JPH04217913A - 被覆製剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は被覆製剤およびその製
造方法に関する。さらに具体的には、熱に安定な医薬化
合物を含む経口投与用被覆製剤およびその製造方法に関
する。

【０００２】［従来の技術および発明が解決しようとす
る課題］従来、主として使用されている湿式造粒・被覆
などの製剤加工には水や溶媒の使用が不可欠であり、水
や溶媒で容易に分解を受けやすい医薬化合物の製剤化に
は使用できない。従って、そのような医薬化合物につい
ては、その化合物単独か、またはこれに必要な増量剤、
賦形剤その他の添加剤を混合して、散剤としてそのまま
、またはこの混合物を直接圧縮して造粒し、粒剤として
供給するか、さらにこれらをゼラチン硬カプセルに充填
してカプセル剤として、あるいは、乾式圧縮成形して錠
剤として供給されている場合が多い。しかし上記の医薬
化合物が服用に際し、苦味などの著しく不快感を伴う場
合、散剤や粒剤として服用させることは困難である。 またこのような散剤や粒剤では作用部位や作用時間の調
節など困難である。そこで、有効成分の薬効の発現、治
療効果の減弱を伴うことなく、上記の目的を達し得る顆
粒製剤やコーティング製剤の完成がまたれていた。本発
明者らは鋭意研究を行った結果、溶剤を使用することな
く、熱に安定な医薬化合物を含む被覆製剤の製造方法を
完成するに至った。

【０００３】

【発明の構成】本発明は熱に安定な医薬化合物の微小粒
子が、結合剤としての第１熱溶融性物質を介して分散さ
れてなり、溶剤を使用することなく転動熱溶融造粒法に
よって製造された造粒物を、第１熱溶融性物質より低い
融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融性物質で被覆して
なる被覆製剤、および熱に安定な医薬化合物の微小粒子
と結合剤としての第１熱溶融性物質を含む混合物を、第
１熱熔融性物質の加熱溶融下で、溶剤を使用することな
く転動造粒法により造粒し、ついで造粒物を該第１熱熔
融性物質より低い融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融
性物質で被覆することを特徴とする被覆製剤の製造法を
提供するものである。

【０００４】本発明の特徴から、本発明で使用し得る医
薬化合物は実質的に熱（例えば約２００℃以下の温度）
に安定でなければならない。本発明の方法は、水または
／および有機溶媒などの溶剤を使用しないことから、溶
剤に不安定な物質に対しても特に有利に適用し得る。こ
こで用いる溶剤とは本発明を適用し得る医薬化合物を溶
解し得る、例えば水、有機溶媒などをいい、溶剤に不安
定とは、医薬化合物が容易に（例えば約１時間以内）、
溶剤により影響を受けて、物理的、化学的および／また
は生物学的な性質が実質的に変化することをいう。医薬
化合物の具体的なものとしては、テルフェナジン、マレ
イン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、マ
レイン酸カルビノキサミン、塩酸プロメタジン、サリチ
ル酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、アスピ
リン、サリチルアミド、エタンザミド、アセトアミノフ
ェン、ジクロフェナクナトリウムなどの解熱鎮痛剤、Ｓ
−１４５２、シクロホスファミドなどの気管支拡張剤、
臭化水素酸デキストロメトルファン、りん酸ジヒドロコ
デイン、塩酸クロペラスチン、塩酸フェニルプロパノー
ルアミン、メチルエフェドリン、硫酸カリウムクレゾー
ル、硫酸モルヒネ、りん酸コデイン、ベラドンナ総アル
カロイドなどの鎮咳去痰剤、塩酸ベネキサートベタデッ
クス（以下、ＴＡ９０３という）、ピペラジン、セトラ
キサート、ラニチジン、ファモチジンなどの抗潰瘍剤、
ピンドロール、プロプラノロール、アルプレノロール、
オキシプレノロール、ジルチアゼム、ピナシジルなどの
循環器薬剤、５−フルオロウラシル、テガフールなどの
抗腫瘍剤、セファレキシン、セファクロール、Ｓ−１１
０８などの抗生物質、シノキサシン、エノキサシン、ロ
メフロキサシンなどの抗菌剤などである。

【０００５】熱熔融性物質（第１熱熔融性物質および第
２熱熔融性物質のいずれをも含む）は約４０℃以上、好
ましくは約５０〜１５０℃の温度で容易に溶融し、低粘
度（好ましくは自己流動性を示す程度の粘度）の溶融物
を与えるものであればいかなるものでもよく、その典型
的な例はポリエチレングリコール類である。熱溶融性物
質は親水性物質または疎水性物質のみであってもよく、
また少なくとも１種の親水性物質と少なくとも１種の疎
水性物質の混合物であってもよい。混合物を使用すれば
融点降下を利用することもできる。また混合物の使用に
より、被覆製剤、すなわち、消化器官中で最終な形態の
被覆造粒物の崩壊時間および溶出時間の調節も可能であ
る。親水性物質の例としては、平均分子量が約４５０以
上、好ましくは約１０００以上、より好ましくは約２０
００以上約２００００以下のポリエチレングリコール類
（日本薬局方収載；マクロゴール）、Ｄ−グルコース、
麦芽糖、果糖などの糖類、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソル
ビトールなどの糖アルコール類、ソルビタン、プルロニ
ックＦ６８などの界面活性剤などが例示されるが、とり
わけポリエチレングリコール類が好ましい。疎水性物質
としてはワセリン、パラフィンと通称される直鎖状の飽
和炭化水素類、カカオ脂、牛脂、豚脂、硬化大豆油、硬
化ヒマシ油などの油脂類、密ろう、さらし密ろうなどの
動植物ろう、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、セタノ
ール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、
既製の硬化植物油、例えば硬化ヒマシ油（ラブリワック
ス−１０１）、硬化ナタネ油（ラブリワックス１０３）
、カルナウバろうとパラフィンからなるポリッシングワ
ックス−１０１、グリセリン−モノ、ジ、トリ混合パル
ミテートであるプレシロールなどが挙げられる。

【０００６】上述の親水性および疎水性物質の１種また
はそれ以上を適当に選択して、造粒工程における結合剤
（すなわち、第１熱熔融性物質）として、被覆工程にお
ける被覆剤（すなわち、第２熱熔融性物質）として使用
することができる。一般に、被覆形成に供するための第
２熱溶融性物質の融点（融解温度）は先の造粒工程で結
合剤として用いた第１熱溶融性物質の融点より原則とし
て低い物質を採用することが望ましい。何故なら、被覆
時の加熱によって第１熱溶融性物質を結合剤とする造粒
物の熱軟化や変形を防止するためである。この目的のた
めには、例えば、造粒用の結合剤である第１熱溶融性物
質としてポリエチレングリコール６０００を採用したな
らば、被覆時に用いる第２熱溶融性物質としてのポリエ
チレングリコールは４０００を採用することが望ましい
。 また、造粒工程で１種類の熱溶融性物質を結合剤として
使用し、被覆工程で被覆形成のために他の熱溶融性物質
との混合物を使用することもできる。何故なら、２種ま
たはそれ以上の熱熔融性物質の混合物はそれらのいずれ
の融点よりも低い融点を示すからである。

【０００７】造粒工程では、結合剤としてポリエチレン
グリコールまたは硬化ヒマシ油の使用が好ましい。被覆
工程では、被覆剤として、親水性物質および疎水性物質
のそれぞれ、約５〜３０重量％および約１０〜６０重量
％からなる混合物を使用するのが好ましい。結合剤また
は被覆剤としての熱熔融性物質には必要に応じて他の添
加剤を加えることができる。例えば、自動酸化しやすい
ポリエチレングリコールやトリグリセリドを結合剤とし
て用いる場合には、適当な抗酸化剤を少量添加して、そ
の自動酸化を防止するのが好ましい。抗酸化剤としては
種々のものを使用しうるが、とりわけｄｌ−α−トコフ
ェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェ
ロールアセテート等、常温で油状のものが好ましく使用
される。このような抗酸化剤を使用すると、時に主薬と
しての医薬化合物に対する安定化効果が認められる場合
もある。抗酸化剤の添加量は、結合剤に対して通常約１
００ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍさらに好ましくは５００ｐ
ｐｍ〜２０００ｐｐｍである。

【０００８】さらに、被覆剤としての第２熱熔融性物質
は、被覆製剤（すなわち被覆造粒物）の崩壊や溶解をあ
る程度促進したり遅延させるなどの目的のために、例え
ば通常の固形医薬品の製造に用いられる添加剤とともに
使用することができる。例えば、乳糖などの糖類、小麦
澱粉やとうもろこし澱粉などの澱粉類など、タルク、炭
酸カルシウム、酸化チタンなどの無機性添加剤などが代
表としてあげられる。このほか、本発明の造粒物または
被覆造粒物製剤には色素、着香剤、保存剤、安定剤、緩
衝剤等の常用添加剤を加えることができる。

【０００９】通常用いられる結合剤の量は、医薬化合物
の１重量部につき、約０．０５〜０．４重量部である。 通常使用される被覆剤の量は、造粒物１重量部につき、
約０．１〜２重量部である。造粒物を覆う被覆層は必ず
しも１層である必要はなく、２層またはそれ以上であっ
てもよい。例えば、親水性熱溶融性物質および疎水性熱
溶融性物質からなる被覆剤を使用して１層のみの被覆層
を形成させてもよいし、最初親水性熱溶融性物質、つい
で疎水性熱溶融性物質を用いて２層の被覆層を形成させ
てもよい。１層の被覆層または２層の被覆層形成のため
に、典型的には、造粒物１重量部に対して親水性熱溶融
性物質約０．０５〜０．３重量部、好ましくは約０．０
８〜０．２重量部、および疎水性熱溶融性物質を約０．
１〜０．６重量部、好ましくは約０．２〜０．４重量部
を用いる。

【００１０】既述のように、本発明の被覆製剤の製造方
法は造粒工程と被覆工程からなる。造粒操作は通常転動
造粒法によって実施され、特に転動熱溶融造粒法による
。一方、被覆操作はパンによる方法または流動層を用い
る方法など種々の方法で行うことができる。造粒工程は
通常、医薬化合物と結合剤としての第１熱溶融性物質か
らなる混合物を、第１熱溶融性物質の溶融状態で転動さ
せて行う。これにより医薬化合物の微小粒子が結合剤と
しての第１熱溶融性物質を介してほぼ均一に分散された
造粒物が得られる。ついで被覆工程は得られた造粒物に
被覆剤としての第２熱溶融性物質を添加しつつ、第２熱
溶融性物質の溶融状態で転動させつつ行う。

【００１１】以下に造粒操作および被覆操作をさらに詳
細に述べる。加熱温度調節機構、例えば加熱、冷却用熱
媒体を循環させるジャケットを備えているか、加熱、冷
却用の送風装置を備えている撹拌または転動型のミキサ
ー（すなわち造粒機）（ユニバーサルミキサー、ハイス
ピードミキサー、スーパーミキサー、遠心転動造粒機な
どが例示される）の容器部分の温度をあらかじめ採用す
る第１熱溶融性物質の溶融温度以上、好ましくはその温
度の約２０〜４０℃程度高くしておく。この容器にあら
かじめ混合した第１熱溶融性物質の粉末と医薬化合物を
含む混合粉体を入れ撹拌する。この時第１熱溶融性物質
が溶融し粘質液体状となって結合剤の役割を果たし、医
薬化合物粒子間を結合させて、造粒が始まる。容器の予
熱操作は必ずしも行う必要はなく、容器に混合粉体を入
れた後撹拌しながら加熱を行ってもよい。造粒が始まる
と、その後は粒子が転動するようになるので、粒子が目
的とする大きさになるまで混合粉体を加えながら撹拌、
転動を続ける。

【００１２】この際、造粒を効率よく開始させるために
、粒子の核となる物質を採用する方法がある。核物質と
しては、微結晶セルロース粒（アビセルＳＰ−旭化成（
株）製）、グラニュー糖、ノンパレル（フロイント産業
（株）製）などが例示される。造粒機の容器に核物質を
入れ、容器の温度を溶融性物質の溶融温度以上、好まし
くはその温度の約２０〜４０℃程度高くして、撹拌する
。これに、あらかじめ混合した第１熱溶融性物質の粉末
と医薬化合物とを含む混合粉体を入れ撹拌をおこなうと
、造粒が開始され転動するようになるので、目的の大き
さになるまで混合粉体を加えながら撹拌・転動を継続し
粒子を成長させる。目的とする大きさまで粒子を成長さ
せた後、容器の温度を約４０℃以下にまで下げ、造粒物
を冷却させると緻密な硬い造粒物が得られる。

【００１３】得られた造粒物、すなわち、未被覆造粒物
を被覆して被覆製剤を得る。被覆は種々の操作により行
うことができるが、一般には次の様にして行われる。被
覆操作に供する撹拌、転動装置は先の造粒に供したミキ
サーをそのまま使用することができる。ミキサーの容器
部分の温度を被覆剤としての第２熱溶融性物質の融点〜
融解温度より約２０℃程度高くしておく。この容器に造
粒工程で得られた未被覆造粒物をいれ撹拌、転動させて
余熱し、ついであらかじめ混合した被覆形成用の第２熱
溶融性物質の粉末と必要あれば被覆形成用添加剤とをあ
らかじめ混合した粉末をふり掛けるように加え、被覆を
溶着形成させる。ふり掛ける混合粉末の量によって、被
覆の厚さを任意に調節することができ、その結果、最終
製剤の被覆造粒物の崩壊や溶解をある程度促進したり遅
延させたりすることが可能になる。上記の工程において
、容器の予熱操作は必ずしも行う必要はなく、容器に造
粒物を入れて所望により他の添加剤を含む第２熱熔融性
物質を添加して撹拌、転動しながら加熱してもよい。 被覆層の形成は同一の被覆剤または異なる被覆剤を使用
して２工程またはそれ以上の工程でおこなってもよい。 目的とする厚さまで被覆層を成長させた後、容器の温度
を約４０℃以下にまで下げ、被覆された造粒物を撹拌、
転動しながら冷却すれば緻密で、強固な被覆層を有する
粒剤が高収率で得られる。

【００１４】所望ならば、他の適当な操作を上記の造粒
工程後と被覆工程後に挿入してもよい。例えば、造粒操
作後被覆操作前の未被覆造粒物の表面にタルクからなる
被覆層を形成させることができる。タルクを添加すれば
造粒物の表面にタルクの皮膜（インナータルク層）を形
成し、生成する造粒物の物理的強度を高めることができ
る。この様にして製造されたインナータルク層を有する
造粒物は、引き続き行われる被覆操作時の破損やひび割
れを防ぎ、一部粉末化した医薬化合物がコーティング後
に再付着するという欠点を補うことができる。またこの
インナータルク層中に適当な崩壊剤を配合すれば、服用
時には主薬としての医薬化合物を溶出せず、服用後、速
やかに溶出させる製剤を調製できる。このインナータル
ク層は造粒物重量に対して１〜３０％重量増、さらに好
ましくは５〜２０％重量増になるようにタルクを添加す
れば良い。

【００１５】

【実施例】具体的な実施態様を下記の実施例により詳細
に記載するが、％および部は特に断らなければ重量％お
よび重量部で示す。 実施例１：造粒−１ 塩酸ベネキサート−β−シクロデキストリン包接化合物
（以下、ＴＡ９０３という）を４０部、あらかじめ粉砕
して約３００μｍ（４８メッシュ）以下としたポリエチ
レングリコール６０００の１８部および砂糖粉末４部を
混合して造粒用混合物とする。撹拌型の造粒機であるス
ーパーミキサー（川田製作所製、ＳＭ−５型）に造粒用
混合物１５０ｇを入れ、ミキサーのジャケット部に熱湯
を流して造粒容器部の温度を９５〜１００℃に加熱する
。この時、ミキサーの撹拌羽を緩やかに回転させる。造
粒用混合物の第１熱溶融性物質であるポリエチレングリ
コール６０００が溶融して混合物全体が湿潤した状態に
なったら、撹拌速度を早くし（約９００ｒｐｍ）造粒を
開始させる。造粒が始まると造粒用混合物は微小な球状
となってミキサー内部を転動するようになるので、先に
用意した造粒用混合物３５０ｇを徐々にふり掛けて粒子
をさらに成長させる。ジャケットに水を流してミキサー
の容器部の温度を４０℃以下に下げ、造粒物を冷却する
。ここまでに得られた造粒物の粒度分布は次のようであ
った。 　　２４メッシュ　　（７１０μｍ以上）　　　　　　
　　　　　　２２．２ｇ（　　４．５％）　　２４〜３
５　　　　（７１０〜４２０μｍ）　　　　　　１４９
．７ｇ（３０．４％）　　３５〜１００　　（４２０〜
１５０μｍ）　　　　　　３０２．０ｇ（６１．４％）
　　１００メッシュ（１５０μｍ以下）　　　　　　　
　　　　　１８．１ｇ（　　３．７％）　　　　　　　
　　　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４９２．０ｇ

【００１６】実施例２：造粒−２ 実施例１での粒度分布はふり掛ける造粒用混合物の量に
よって支配され、多くするとその分布は大きい粒子側に
なることは言うまでもない。実施例１で得られた粒子サ
イズ３５−１００メッシュ部分の１５０ｇをミキサーに
入れ、撹拌羽を緩やかに回転させ、造粒物を緩やかに転
動させながら、容器部分の温度を９５〜１００℃に加熱
する。内容物粒子が加熱され、表面が溶融し始めると撹
拌速度を高め、先に用意した造粒用混合物３５０ｇを振
り掛けながら撹拌を継続し、粒子を転動成長させる。ジ
ャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃
以下に下げ造粒物を冷却する。得られた造粒物の粒度分
布は次のようであった。 　　２４メッシュ　　（７１０μｍ以上）　　　　　　
　　　　　　１４．６ｇ（　　３．０％）　　２４〜３
５　　　　（７１０〜４２０μｍ）　　　　　　３２３
．３ｇ（６５．５％）　　３５〜１００　　（４２０〜
１５０μｍ）　　　　　　１０３．９ｇ（２１．１％）
　　１００メッシュ（１５０μｍ以下）　　　　　　　
　　　　　５１．５ｇ（１０．４％）　　　　　　　　
　　　　合　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４９３．３ｇ

【００１７】実施例３：被覆−１ ステアリルアルコール６部にポリエチレングリコール４
０００　　４部を加え、８０℃で加熱溶融し、撹拌混合
した後冷却して得た固形物を粉砕して約３００μｍ以下
とし被覆用混合末としてあらかじめ調製し、用意してお
く。さらに、この被覆用混合末を用いて次のような第１
層（下掛け層）および第２層（上掛け層）用被覆用混合
物を調製しておく。 　　第１層被覆用混合物　　　　　　　　　　　　　　
第２層被覆用混合物　　タルク　　　　　　　　　　２
部　　　　　　　　　　　　タルク　　　　　　　　　
　２部　　コーンスターチ　　２部　　　　　　　　　
　　　ラブリワックス　　２部　　被覆用混合末　　　
　１部　　　　　　　　　　　　被覆用混合末　　　　
１部　　　　　　計　　　　　　　　　　５部　　　　
　　　　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　５部
実施例１または実施例２で製造した造粒物の２４〜３５
メッシュ（７１０〜４２０μｍ）部分の２５０ｇをスー
パーミキサー（ＳＭ−５型）の造粒用容器に入れ、緩や
かに撹拌し、造粒物を転動させながら、温度調製用のジ
ャケットに温水を流して６０℃に加温する。造粒物の温
度が上昇したら撹拌速度を高め、第１層被覆用混合物を
すこしづつ、均一にふり掛けながら撹拌を継続し、最終
的に１５０ｇの混合末を被覆物として粒子に溶着させる
。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を４
０℃以下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この操作
で得られた被覆された造粒物（粒子サイズ１６〜３５メ
ッシュ；１０００〜４２０μｍ）の得量は４０２．５ｇ
であり、被覆率＊は６１％であった。＊％＝被覆された
造粒物重量−被覆前造粒物重量／被覆前造粒物重量×１
００ジャケット通水湯温を再び５７℃に上げ、上記の被
覆された造粒物４０２ｇを容器にいれ、内容造粒物を転
動撹拌しながら、これに第２層被覆用混合物を第１層被
覆操作と同様に操作して、第２層目の被覆を達成せしめ
る。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を
４０℃以下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この第
２層被覆操作で得られた被覆された造粒物（粒子サイズ
１６〜３５メッシュ；１０００〜４２０μｍ）の得量は
４８２ｇであり、被覆率＊＊は２０％であった。 ＊＊％＝（第２層被覆造粒物の重量−第１層被覆造粒物
の重量／第１層被覆造粒物の重量）×１００

【００１８
】実施例４：被覆−２ 実施例３で調製した被覆用混合末１部にタルク２部、コ
ーンスターチ１．２部、ラブリワックス−１０１の０．
８部を均一に混合した遅延被覆用混合物とし、これを以
下に記載する方法で造粒物に熱溶融法で被覆する。すな
わち、実施例１および／または実施例２で製造した造粒
物の２４〜３５メッシュ（７１０〜４２０μｍ）部分の
２５０ｇをスーパーミキサー（ＳＭ−５型）の造粒用容
器に入れ、緩やかに撹拌し、造粒物を転動させながら、
温度調節用のジャケットに温水を流して５８℃に加温す
る。造粒物の温度が上昇したら撹拌速度を高め、遅延被
覆用混合末をすこしづつ、均一にふり掛けながら撹拌を
継続し、遅延被覆用混合末を被覆物として粒子に溶着さ
せた。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温度
を４０℃以下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この
操作で得られた被覆された造粒物（粒子サイズ１６〜３
５メッシュ；１０００〜４２０μｍ）の得量は５１０ｇ
であり、被覆率は１０４％であった。

【００１９】実施例５：有核造粒−１ それぞれ、あらかじめ１５０μｍ（１００メッシュ）以
下の粒子サイズに粉砕篩過したＴＡ９０３　　２０部、
ポリエチレングリコール６０００　　９部、粉糖２部を
均一に混合して造粒用混合末とする。造粒用の核物質と
して４８〜６５メッシュ（３００〜２１０μｍ）の粒子
サイズのグラニュー糖１５０ｇのスーパーミキサー（Ｓ
Ｍ−５型）に入れ、緩やかに撹拌をしながら、温度調節
用のジャケットに熱湯を流して９５℃以上に加温する。 核物質の温度が上昇したら撹拌速度を高め約９００ｒｐ
ｍとし、先に用意した造粒用混合末の４００ｇを少量ず
つ均一に核物質の上にふり掛けるようにしながら加え、
溶融付着させた。ジャケットに水を通してミキサーの容
器部の温度を４０℃以下に下げ、造粒物を冷却する。こ
の操作で得られた造粒物の粒度分布は次の如くであり、
適当な粒子サイズの部分を集めて被覆用の造粒物として
、被覆操作に供することができる。 　　２０メッシュ（８４０μｍ以上）　　　　　　　　
　　　　５６．１ｇ（１０．３％）　　２０〜３２　　
（８４０〜５００μｍ）　　　　　　　　７６．０ｇ（
１４．０％）　　３２〜４８　　（５００〜３００μｍ
）　　　　　　３３３．０ｇ（６１．２％）　　４８〜
６５　　（３００〜２１０μｍ）　　　　　　　　７０
．０ｇ（１２．９％）　　６５メッシュ（２１０μｍ以
下）　　　　　　　　　　　　　　　９．１ｇ（　　１
．６％）　　　　　　　　　　合　計　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５４４．２ｇ

【００２０】実施例６：有核造粒−２ １８０μｍ（８０メッシュ）以下のポリエチレングリコ
ール６０００（以下ＰＥＧ６０００と略す）に対してα
−ｄ−トコフェロール（以下ＶＥと略す）を９００ｐｐ
ｍ量均一に添加混合してＶＥ添加ＰＥＧ６０００を調製
し、このＶＥ添加ＰＥＧ６０００　　１５．０ｋｇと医
薬化合物であるＴＡ９０３原末４０．０ｋｇとを倍散篩
過（８０メッシュ）、混合して造粒用混合末を調製する
。また、タルク９．５ｋｇにＶＥ添加ＰＥＧ６０００を
２５０ｇ、崩壊剤である結晶セルロース１．２５ｋｇを
均一に添加・混合してインナータルク層用混合末を調製
する。予め、遠心転動造粒機（ＣＦ−１０００、フロイ
ント産業（株）に、室温から１２０℃までの壁面加熱制
御を可能とする改造を施した装置）の槽内壁温を１０６
℃に加熱しておき、造粒用の核物質である、５０％平均
粒子径３５０μｍの結晶セルロース粒（アビセルＳＰ、
旭化成（株））を２７．５７ｋｇ投入し、１００ｒｐｍ
の回転数で転動させる。核物質の温度が、内壁からの伝
熱及び加熱スリットエアーにより９５℃まで上昇したら
、先に用意した造粒用混合末を０．５ｋｇ／分の供給速
度で少量づつ散布し、融解した造粒用混合末中のＰＥＧ
６０００によって核物質が湿潤して、ＴＡ９０３原末の
付着能が増大するに従って徐々に該造粒用混合末の供給
速度を高め、付着能が定常状態となった時点で３ｋｇ／
分の供給速度で造粒用混合末を全量（核物質の重量に対
して１９９．５％増）散布して、緻密に粉末被覆された
球形造粒物を得る。次いでこの球形造粒物に、インター
タルク層混合末を３ｋｇ／分の供給速度で全量（核球形
造粒物の重量に対して１３．３％増）散布してインナー
タルク層を形成させ、品温を７０℃まで冷却した後、取
り出して、９３８ｍｇ中ＴＡ９０３を４００ｍｇ含有す
る、平均粒子径約６００μｍの造粒物を得る。この操作
で得られる造粒物の粒度分布及び収量（収率）は、以下
の如くである。２０〜４２メッシュの粒子サイズの部分
を集めて被覆用の造粒物として、被覆操作に供すること
ができる。 　　２０メッシュ（８４０μｍ以上）　　　　　　　　
　４．１０ｋｇ（　　４．３％）　　２０〜４２メッシ
ュ　　　　　　　　　　　　　　　　　　８７．３８ｋ
ｇ（９３．２％）　　４２メッシュ（３５５μｍ以下）
　　　　　　　　　０．１６ｋｇ（　　０．２％）

【０
０２１】実施例７：被覆−３ １８０μｍ（８０メッシュ）以下のポリエチレングリコ
ール４０００（以下ＰＥＧ４０００と略す）に対してＶ
Ｅを９００ｐｐｍ量均一に添加混合してＶＥ添加ＰＥＧ
４０００を調製し、このＶＥ添加ＰＥＧ４０００　　３
．９４ｋｇ、１８０μｍ（８０メッシュ）以下のステア
リルアルコール２．６４ｋｇ、コーンスターチ２．６４
ｋｇ、硬化ヒマシ油７．８８ｋｇ及びタルク１３．９３
ｋｇを均一に混合して被覆用混合末を調製する。予め、
実施例６で使用した改造遠心転動造粒機の槽内壁温を６
５℃に加温しておき、実施例６で調製した造粒物（２０
〜４２メッシュ（８４０〜３５５μｍ））５０．０ｋｇ
を投入し、１００ｒｐｍの回転数で転動させる。造粒物
の温度が、内壁からの伝熱及び加熱スリットエアーによ
り、６２℃に到達したら、先に用意した被覆用混合末を
０．２ｋｇ／分の供給速度で少量づつ散布し、融解した
被覆用混合末中のＰＥＧ４０００によって造粒物の表面
が湿潤して粉末の付着能が増大するに従って、徐々に被
覆用混合末の供給速度を高め、付着能が定常状態となっ
た時点で、３ｋｇ／分の供給速度で被覆用混合末を全量
（核造粒物の重量に対して５６．８％増）散布した後、
品温が５０℃以下となるまで冷却した後、取り出して、
１５４１ｍｇ中ＴＡ９０３を４００ｍｇ含有し、緻密に
粉末被覆された、平均粒子径約７００μｍの造粒物を得
る。この操作で得られた被覆造粒物の粒度分布及び収量
（収率）は、以下の如くである。 　　１６メッシュ（１０００μｍ以上）　　　　　　　
０．３７ｋｇ（　　０．４％）　　１６〜４２メッシュ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８３．０３ｋｇ
（９８．７％）　　４２メッシュ（３５５μｍ以下）　
　　　　　　　　０．５１ｋｇ（　　０．６％）

【００
２２】

【試験例】試験例１ 実施例３の操作で得られた２層の被覆が施された造粒物
（粒子サイズ１６〜３５メッシュ；１０００〜４２０μ
ｍ）の第１１改正日本薬局方に規定された溶出試験法（
試験液；第１液または精製水９００ｍｌ、パドル法；１
００ｒｐｍ）による医薬化合物ＴＡ９０３の溶出試験の
結果を図１に示した。ＴＡ９０３の溶出のパターンは、
約５分間の短時間遅延を示し、この結果を反映して、数
分間口腔内でのＴＡ９０３の溶出が抑えられ苦味の発現
は認められなかった。 第１液；第１１改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第
１液、以下同じ。 試験例２ 実施例４の被覆操作で得られた造粒物の第１１改正日本
薬局方に規定された溶出試験法（試験液；第１液または
精製水９００ｍｌ、パドル法；１００ｒｐｍ）による医
薬化合物ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図２に示した。 ＴＡ９０３の溶出のパターンは、約５分間の溶出遅延を
示したのち、緩やかな溶出を示し、溶出速度制御型造粒
物の特性を示した。 試験例３ 実施例７の操作で得られた被覆が施された造粒物（粒子
サイズ１６〜４２メッシュ；１０００〜３５５μｍ）の
第１１改正日本薬局方に規定された溶出試験法（試験液
；第１液、第２液または精製水９００ｍｌ、パドル法；
１００ｒｐｍ）による医薬品成分ＴＡ９０３の溶出試験
の結果を図３に示した。医薬化合物ＴＡ９０３の溶出の
パターンは、約５分間の短時間遅延を示し、この結果を
反映して、数分間口腔内でのＴＡ９０３の溶出が抑えら
れ苦味の発現は認められなかった。 第２液；第１１改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第
２液。

【図面の簡単な説明】

【図１】は実施例３の製品の溶出曲線である。

【図２】は実施例４の製品の溶出曲線である。

【図３】は実施例７の製品の溶出曲線である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　熱に安定な医薬化合物の微小粒子が、
   結合剤としての第１熱溶融性物質を介して分散されてな
   り、溶剤を使用することなく転動熱溶融造粒法によって
   製造された造粒物を、第１熱溶融性物質より低い融点を
   持つ被覆剤としての第２熱溶融性物質で被覆してなる被
   覆製剤。
2. 【請求項２】　　造粒物表面上および／または被覆製剤
   表面上にタルク層を配置してなる請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】　　結合剤としての第１熱溶融性物質がポ
   リエチレングリコールである、請求項１または２記載の
   製剤。
4. 【請求項４】　　ポリエチレングリコールが少量のトコ
   フェロールを含有するものである、請求項３記載の製剤
   。
5. 【請求項５】　　医薬化合物が２−［トランス−４−（
   グアニジノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］
   −安息香酸ベンジルのβ−シクロデキストリン包接化合
   物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の製剤。
6. 【請求項６】　　熱に安定な医薬化合物の微小粒子と結
   合剤としての第１熱溶融性物質を含む混合物を、第１熱
   熔融性物質の加熱溶融下で、溶剤を使用することなく転
   動造粒法により造粒し、ついで造粒物を該第１熱熔融性
   物質より低い融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融性物
   質で被覆することを特徴とする被覆製剤の製造法。
7. 【請求項７】　　転動造粒操作が核物質の存在下で行わ
   れるものである、請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】　　結合剤としての第１熱溶融性物質がポ
   リエチレングリコールである、請求項６または７記載の
   方法。
9. 【請求項９】　　造粒操作の直後および／または被覆操
   作の直後に、少量のタルクを添加するものである、請求
   項６〜８のいずれか１項記載の方法。