JP2000095682A - 難溶性ＮＳＡＩＤｓ含有固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓの溶解
性のみならず消化管での吸収性を向上した、とりわけ即
効性のある固形組成物の提供 【解決手段】 難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓと
水溶性高分子基剤及び非イオン製界面活性剤を含有して
なる易吸収性固形組成物

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、難溶性のプロピオン酸
系ＮＳＡＩＤｓと水溶性高分子基剤及び非イオン性界面
活性剤を含有することを特徴とする、易吸収性固形製剤
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ
ｓ）の中でプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓは、消炎、鎮
痛、解熱作用を平均して有し、副作用が比較的少ないこ
とから鎮痛・解熱剤及び感冒薬の成分として広く使用さ
れている。しかし、プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓには難
溶性の薬物も多く、そのままでは消化管での吸収性、と
りわけ即効性に難があった。従来から難溶性薬物につい
ては溶解性の改善を目的とする種々の製剤技術が検討さ
れている。例えば、特開平７−２９１８５４には、難溶
性薬物を親水性高分子及び溶解性改善剤と共に水性溶媒
の存在下に粉砕した後で水を除去することにより得た固
体分散体が開示され、通常の固体分散体とは異なる溶解
挙動を示すこと、即ち、水中で難溶性薬物を含む微細な
液滴を生じて分散して急速に溶解する旨が記載されてい
る。また、特開昭５６−１１０６１２には、難溶性薬物
をポリビニルピロリドン等と（或いは更に界面活性剤
と）配合し流動層造粒法により造粒した圧縮成型物が開
示され、スプレードライ法や湿式造粒法を用いた圧縮成
型物に比べて溶出試験において優れた結果を得た旨が記
載されている。一方、特開平６−１２８１４７には、水
難溶性薬品の結晶粒子を気中に分散させ水溶性高分子溶
液を噴霧・付着された後乾燥した組成物が崩壊試験にお
いて優れた溶出を示すことが記載されている。

【０００３】更に、特開昭６３−２７７６１７には、Ｎ
ＳＡＩＤｓを界面活性剤のミセルに包含したカプセル剤
が開示され、溶解速度実験により溶解性を向上した結果
が記載されている。しかし、このような溶解性の改善に
よって、必ずしも消化管での吸収性向上が得られるわけ
ではなく、むしろそうでない場合が多い。

【０００４】難溶性薬物の消化管での吸収性向上を図る
技術として、ＷＯ９６／１９２３９には難溶性薬物を非
晶質化し、高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有
する固体組成物が開示され、イヌに経口投与した場合の
２つの薬動力学的パラメーター、即ち、最高血漿中濃度
（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の増
大を示して、吸収性の向上が記載されている。しかし、
即効性の指標となる最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）
の短縮は得られていない。一方、難溶性のプロピオン酸
系ＮＳＡＩＤｓであるイブプロフェンについては、チョ
ウ等がβ-シクロデキストリンにイブプロフェンを2対3
のモル比で包接させてＴｍａｘを短縮させる試みを報告
しているが製剤的に嵩高くなる欠点があった(Int. J. P
harm.,28,95-,1986)。また、特開昭６２−２９２７１８
にはイブプロフェンに対し５〜１００重量％のステアリ
ン酸マグネシウムを配合した製剤が開示され、Ｔｍａｘ
の短縮が記載されている。しかし、この方法もステアリ
ン酸マグネシウム等の多量の混合により錠剤の成形性が
低下する欠点がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新た
な製造設備を必要とせず簡単な製剤工程によって、難溶
性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓの溶解性のみならず消
化管での吸収性を向上した、とりわけ即効性のある固形
組成物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは難溶性ＮＳ
ＡＩＤｓの吸収性向上製剤について鋭意検討を重ねた結
果、非晶質化が必要な一般の難溶性薬物とは異なり、意
外にも難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓに限っては
水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤と共に単純
に造粒することにより、溶解性及び吸収性が向上し、特
にＴｍａｘを短縮できることを発見して、本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は難溶性のプロピオン酸系
ＮＳＡＩＤｓと水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活
性剤を含有してなる易吸収性固形組成物である。本発明
の固形組成物は、従来技術と比較して、薬物の非晶質
化が必要でないこと、水系溶媒を加えての混合粉砕等
の複雑な工程を必要としないこと、流動層造粒法や噴
霧乾燥法等の特殊な造粒工程に限定されないので新たな
製造設備を必要としないこと、嵩高や成形性の低下の
問題もないこと、及びＴｍａｘを短縮することから即
効性が期待できる点で優れている。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓとし
てはイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェ
ン、プラノプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフ
ェンなどが挙げられる。本発明により最も顕著に溶解
性、吸収性の改善が得られるのは、イブプロフェンであ
る。

【０００８】本発明で使用する水溶性高分子基剤として
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰ
ＭＣと省略する。例えば信越化学、商品名 ＴＣ−５，
メトローズ９０，メトローズ６５ＳＨ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（以下、ＨＰＣと省略する。例えば日
本曹達、商品名 日曹ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン
（以下、ＰＶＰと省略する。例えばビーエーエスエフジ
ャパン、商品名 コリドン）、メチルセルロース（以
下、ＭＣと省略する。例えば信越化学、商品名メトロー
ズＳＭ）、エチルセルロース（以下、ＥＣと省略する。
例えば、ダウケミカル、商品名 エトセル）、マクロゴ
ール（例えば日本曹達、商品名 日曹ポリエチレングリ
コール＃６０００）、ヒドロキシエチルセルロース（例
えばハーキュリーズ・ジャパン、商品名 ＮＡＴＲＯＳ
ＯＬ）等が挙げられる。これらの中では、ＨＰＭＣ、Ｈ
ＰＣ、ＰＶＰ及びＭＣが特に好ましい。

【０００９】水溶性高分子基剤の配合量は、イブプロフ
ェン１重量部に対して０．０１〜１０重量部であり、好
ましくは０．０５〜５重量部、さらに好ましくは０．０
５〜１重量部である。この理由としては、配合量が０．
０１重量部未満では、薬物の吸収を向上させるのに至ら
ない場合が多いからである。一方、１０重量部を越える
場合では、製剤の容量が大きいため服用しづらく実用
上、好ましくないからである。水溶性高分子基剤は１種
または必要に応じて２種以上を混合して使用することが
できる。

【００１０】本発明で使用する非イオン性界面活性剤と
しては、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステル）、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ブロックポリマー型エーテ
ル等が挙げられる。これらの中では、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油が特に好ましい。

【００１１】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油として
は、例えば、水素添加ヒマシ油ポリオキシエチレンエー
テル、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ）、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油（５Ｅ．Ｏ）、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）が挙げられる。ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、
例えば、ポリソルベート４０（ツイーン４０）、ポリソ
ルベート６０（ツイーン６０）、ポリソルベート６５、
ポリソルベート８０（ツイーン８０）、モノラウリン酸
ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ）が挙げら
れる。ブロックポリマー型エーテルとしては、例えば、
ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン
［３０］グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキ
シエチレンオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．
Ｏ４Ｐ．Ｏ）が挙げられる。

【００１２】非イオン性界面活性剤の配合量は、イブプ
ロフェン１重量部に対して０．０１〜５重量部であり、
好ましくは０．０５〜２重量部、さらに好ましくは０．
０５〜１重量部である。この理由としては、配合量が
０．０１重量部未満では、薬物の吸収を向上させるのに
至らない場合が多いからである。一方、５重量部を越え
る場合では、非イオン性界面活性剤の種類によっては製
剤の製造が困難なこともあり実用上、好ましくないから
である。非イオン性界面活性剤は１種または必要に応じ
て２種以上混合して使用することができる。本発明で使
用するイブプロフェンと水溶性高分子基剤及び非イオン
性界面活性剤の構成比は重量比として、イブプロフェ
ン：水溶性高分子基剤：非イオン性界面活性剤＝１：
（０．０１〜１０）：（０．０１〜５）である。好まし
くは、１：（０．０５〜５）：（０．０５〜２）であ
り、更に好ましくは１：（０．０５〜１）：（０．０５
〜１）である。

【００１３】本発明の固体組成物は、難溶性のプロピオ
ン酸系ＮＳＡＩＤｓと水溶性高分子基剤及び非イオン性
界面活性剤に結合剤を加えて造粒するか、難溶性のプロ
ピオン酸系ＮＳＡＩＤｓ及び水溶性高分子基剤に非イオ
ン性界面活性剤を結合剤に溶解したものを加えて造粒し
て得られるか、これらの混合物に製剤的に許容される賦
形剤を添加して造粒したものから、必要であれば減圧乾
燥、通風乾燥、流動層乾燥等により溶媒を除去して得ら
れる。又は、成分を溶解させたり、分散させた液を噴霧
乾燥や凍結乾燥しても得られる。また、造粒法はこれら
に特に限定されない。得られた造粒物はそのままでも使
用できるが、製剤的に許容される賦形剤を添加し、経口
用固形製剤として通常知られている散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、チュワブル錠、発泡錠、丸剤、
用時溶解型錠剤、用時溶解型顆粒剤、用時溶解型細粒剤
等に製剤化しても良い。

【００１４】本発明において単に「造粒」とは、粉体、
塊状物、溶液又は熔融液など種々の形状となっている製
剤原料を用いて、ほぼ均一な形の大きさの粒（すなわち
粒子）を作る操作の全てを意味し、特定の方法で「造
粒」するとは、その特定の方法でほぼ均一な形と大きさ
の粒を作ることを意味する。具体的に例えば、円筒造
粒機等を使用し、原料粉末に結合剤溶液を加えて練合し
結合物をダイスやスクリーン面におしつけ、押し出して
成形造粒する押出造粒法、スピードミル（昭和エンジ
ニアリング社製）、パワーミル（ダルトン社製）等を使
用して湿潤混和物を破砕により一定の大きさの粒にする
破砕造粒法、原料粉末に結合剤溶液を加えてヘンシェ
ルミキサー（Rheinstahl Henshel AG社製）、プラネタ
リーミキサー等を使用して混合撹拌しながら造粒する撹
拌造粒法、遠心流動造粒装置（例えばフロイント産業
社製）、ロートプロセッサー（エロマティック−富士産
業社製）、マルメライザー（不二パウダル社製）等を使
用して転動させた原料に結合剤を噴霧するかまたは被覆
することによって球形の粒子を作る転動造粒法、液体
或いは懸濁液を噴霧し噴霧された液滴を乾燥する噴霧乾
燥機（例えば大川原化工機社製）を使用する噴霧乾燥
法、空気流により原料粉末の流動層を形成させ、乾燥
しながら層中に結合剤溶液を噴霧し液体架橋により粒子
同士を付着凝集させて造粒する流動層造粒機（例えばス
パイラルフロー、フロイント産業社製。ニューマルメラ
イザー、不二パウダル社製）を使用する流動層造粒法で
ある。

【００１５】本発明の固体組成物の使用目的、使用量は
難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓのそれらの通常考
えられる範囲であれば、特に制限されるものではない
が、例えばそのまま解熱鎮痛剤として用いることが出来
る。また、薬学的に許される成分を配合することも出来
る。配合可能な成分は例えば他の解熱鎮痛成分、催眠鎮
静成分、カフェイン類、ビタミン類、制酸剤、生薬等で
ある。他の解熱鎮痛成分としては例えばアスピリン、エ
テンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸
ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフ
ェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシ
カム等である。催眠鎮静成分としては例えばブロムワレ
リル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等である。
カフェイン類としては例えばカフェイン、無水カフェイ
ン、安息香酸ナトリウムカフェイン等である。ビタミン
類しては例えばビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２及びビタミ
ンＣ、更にそれらの誘導体ならびにそれらの塩類等であ
る。制酸剤としては例えばケイ酸マグネシウム、合成ケ
イ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アル
ミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、アミノ酢酸等である。生薬としては例えばカンゾ
ウ、ケイヒ、シャクヤク、地竜、サンショウ、ショウキ
ョウ、チンピ等である。

【００１６】更に本発明の固体組成物は、種々の薬学的
に許される成分を配合して感冒薬として用いることも出
来る。配合可能な成分は例えば他の解熱鎮痛剤成分、抗
ヒスタミン成分・抗アレルギー成分、鎮咳成分、去痰成
分、気管支拡張成分、漢方処方成分、カフェイン類、ビ
タミン類、制酸剤、生薬等である。抗ヒスタミン成分・
抗アレルギー成分としては例えばマレイン酸クロルフェ
ニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピ
ラリン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、
マレイン酸カルビノキサミン、塩酸シプロヘプタジン、
メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼスラチ
ン、アステミゾール、エバスチン、トラニラスト、フマ
ル酸エメダスチン、オキサトミド等である。鎮咳成分と
しては例えば臭化水素酸デキストロメトルファン、リン
酸ジメモルフェン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコ
デイン、クエン酸チペピジン、ヒベンズ酸チペピジン、
塩酸アクラミド、ノスカピン、塩酸ノスカピン等であ
る。

【００１７】去痰成分としては例えばグアヤコールスル
ホン酸カリウム、グアイフェネシン、塩化リゾチーム、
塩酸エチルシステイン、塩酸メチルシステイン、L-カル
ボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキ
シン、アセチルシステイン等である。気管支拡張成分と
しては例えば塩酸メチルエフェドリン、メチルエフェド
リンサッカリン塩、フェニルプロパノールアミン、フマ
ル酸ホルモテロール、塩酸プロカテロール、塩酸イソプ
レナリン、臭化フルトロピウム、プロピオン酸ベクロメ
タゾン、硫酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩
酸トリメトキノール等である。漢方処方成分としては例
えば葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、
小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等である。他
の解熱鎮痛剤成分、カフェイン類、ビタミン類、制酸
剤、生薬等については、例えば前項に挙げた成分を配合
できる。

【００１８】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下に実施例及び試験例をもって、本発明を
具体的に説明する。 実施例１ イブプロフェン１０重量部、ＨＰＭＣ２重量部、マクロ
ゴール２重量部及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ＨＣＯ−６０）２重量部をとり、エタノール２重量部
を加え乳鉢で練合する。エタノールを留去し、造粒物を
得た。これを試料１とする。 実施例２ イブプロフェン１０重量部、ＨＰＭＣ２重量部及びポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）２重量部
をとり、エタノール２重量部を加え乳鉢で練合する。エ
タノールを留去し、造粒物を得た。この造粒物を７５重
量部、微結晶セルロース２０重量部、部分α化デンプン
５重量部からなり、イブプロフェン１００ｍｇを含む錠
剤を常法により製造し、試料２とする。

【００１９】実施例３ イブプロフェン２０重量部、ＨＰＣ１２重量部及びポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）１重量部
をとり、エタノール８重量部を加え乳鉢で混練する。エ
タノールを留去し、造粒物を得た。 実施例４ イブプロフェン２０重量部、ＰＶＰ１重量部をニーダー
にとり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（ツイーン８０）４重量部をエタノール・水混液(２：
１)５重量部に溶解した液を加え練合する。溶媒を留去
し、造粒物を得た。更にこれをカプセルに充てんしてカ
プセル剤とした。 実施例５ イブプロフェン１０重量部、ヒドロキシエチルセルロー
ス６重量部及、ポリオキシエチレン[160]ポリオキシプ
ロピレン[30]グリコール（プルロニックＦ６８）２重量
部をとり、メタノール４重量部を加えプラネタリーミキ
サーで練合する。メタノールを留去し、造粒物を得た。
これをパワーミルにより粒度を揃え、細粒剤とした。

【００２０】実施例６ イブプロフェン１０重量部、ＨＰＭＣ２重量部を高速攪
拌造粒機にとり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＯ−６０）２重量部をエタノール・水混液(１：１)３
重量部に溶解した液を加え練合する。これに微結晶セル
ロースを１０重量部加え更に練合する。この練合物の溶
媒を留去し、顆粒を得た。この顆粒を８５重量部、微結
晶セルロース１０重量部、部分α化デンプン５重量部か
らなり、イブプロフェン７５ｍｇを含む錠剤を常法によ
り製造し、試料３とする。 実施例７ イブプロフェン１０重量部、ＨＰＭＣ２重量部を流動層
造粒装置にとり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＯ−６０）２重量部を水・エタノール混液(１：１)３
重量部に溶解した溶液を用いて造粒する。この造粒物を
７５重量部、微結晶セルロース２０重量部、部分α化デ
ンプン５重量部からなり、イブプロフェン７５ｍｇを含
む錠剤を常法により製造し、試料４とする。

【００２１】実施例８ イブプロフェン１０重量部に対し、表１に示す量のＨＰ
ＭＣ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６
０）をとり、ジクロロメタンに溶解する。この溶液を噴
霧乾燥装置を用いて噴霧乾燥し、試料５−１〜試料５−
７を得た。

【表１】 比較例 市販のイブプロフェン５０ｍｇを含有する製剤。これを
試料６とする。

【００２２】試験例１ 日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行い、試験開
始5分後のイブプロフェン溶出量(μg/mL)を求めた。試
験液には水を使用し、溶出液量は500mL、パドルの回転
数は100rpmとした。試験は、イブプロフェン原体、試料
５-1〜５-7及び試料６について行った。各試料中のイブ
プロフェン含有量は１５０ｍｇである。その結果を表２
に示す。

【表２】 原体及び試料６（比較例）の溶出量に比較し、本発明に
より製した造粒物は良好な溶出を示すことが証明され
た。また、試料１のような乳鉢での単純な練合でも、試
料５−１〜試料５−７のような噴霧乾燥法でも同様に溶
解性は改善されることが示された。

【００２３】試験例２ 日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行い、試験開
始5分後のイブプロフェン溶出量(μg/mL)を求めた。試
験液には水を使用し、溶出液量は500mL、パドルの回転
数は100rpmとした。試験は、試料３、４及び６について
行った。各試料中のイブプロフェン含有量は１５０ｍｇ
である。その結果を表３に示す。

【表３】 試料６（比較例）の溶出量に比較し、本発明により製し
た錠剤は良好な溶出を示すことが証明された。又、攪拌
造粒法(試料３)、流動層造粒法(試料４)のいずれで製造
しても溶出量は同等であった。試験例１の結果も併せ
て、本発明は造粒法を問わないことが示された。

【００２４】試験例３ 体重約１０ｋｇの雄性ビーグル犬５頭を投与前日から１
８時間絶食させ、試料２又は試料６を水約20mLとともに
経口投与した。経時的に前肢静脈よりヘパリン処理を行
った注射筒により採血した。採血した血液は3000rpmで1
5分間遠心分離し血漿を得た。この血漿中のイブプロフ
ェン量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。そ
の結果を図１に示した。尚、投与した試料中のイブプロ
フェン量は、試料２、試料６(比較例１)共に１００ｍｇ
である。図１に示すとおり、試料２は試料６と比べてＡ
ＵＣ及びＣｍａｘを優位に向上させ、Ｔｍａｘを顕著に
短縮した。この結果により、本発明の固形組成物はイブ
プロフェンの吸収性を向上し、即効性が期待できること
が確認された。

【００２５】実施例９ イブプロフェン５重量部に対し、表４の水溶性高分子基
剤１重量部及び非イオン性界面活性剤１重量部をとり、
エタノールを加え乳鉢中で混練した後、通風乾燥機を用
いて溶媒を留去して造粒物を得た。これを試料７−１〜
試料７−９とする。但し、試料７−４は乾燥物がペース
ト状であったため，粉末化剤として結晶セルロースを６
重量部加え上記の方法で混練、乾燥を行い顆粒状の試料
を得た。 試験例４ 試料７−１〜試料７−９及び対照としてイブプロフェン
原末について日本薬局方溶出試験パドル法による試験を
行い、試験開始5分後のイブプロフェン溶出量(μg/mL)
求めた。試験液には日本薬局方崩壊試験法第一液（ｐＨ
１．２）を使用し、溶出液量は500mL、パドルの回転数
は50rpmとした。各試料中のイブプロフェン含有量は１
５０ｍｇである。その結果を表４に示す。

【表４】 イブプロフェンの原体は日本薬局方崩壊試験法第一液
（ｐＨ１．２）には全く溶解しなかったが、本発明によ
り製した造粒物は、水溶性高分子基剤及び非イオン性界
面活性剤の種類に因らず溶解性が改善されることが証明
された。

【００２６】実施例１０ 表５の薬物５重量部に対し、ＨＰＭＣ１重量部及びポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）１重量部
をとり、エタノールを加え乳鉢中で混練した後、通風乾
燥機を用いて溶媒を留去して造粒物を得た。これを試料
８−１〜試料８−９とする。 試験例５ 試料８−１〜試料８−９及び対照として各々の薬物の原
体について日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行
い、試験開始5分後の各薬物の溶出量(μg/mL)求めた。
試験液には日本薬局方崩壊試験法第一液（ｐＨ１．２）
を使用し、溶出液量は500mL、パドルの回転数は50rpmと
した。各試料中には各々の薬物を一回投与量相当を含有
する。その結果を表５に示す。

【表５】

【００２７】薬物が難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤ
ｓである試料８−１〜試料８−６はいずれも原体に比べ
て顕著に溶解性が改善された。難溶性のアリール酢酸系
ＮＳＡＩＤｓである試料８−７も溶解性も改善はされた
ものの未だ溶解性は低く、難溶性プロピオン酸系ＮＳＡ
ＩＤｓに比べると幾分実用性に劣る。一方、薬物が難溶
性ではないプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓである試料８−
８では特に溶解性の更なる改善は見られず、また、薬物
が難溶性降圧剤のニフェジピンである試料８−９では全
く溶解性の改善はされなかった。以上の結果から、本発
明の製剤技術は、難溶性薬物の内で特に難溶性プロピオ
ン酸系ＮＳＡＩＤｓに限って顕著に有効であること、及
び、プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓの内でも難溶性のもの
に限って有効であることが明らかになった。

【００２８】実施例１１ イブプロフェン１０重量部、ＨＰＣ３重量部をプラネタ
リーミキサーにとり、ポリオキシエチレン[160]ポリオ
キシプロピレン[30]グリコール（プルロニックＦ６８）
２重量部をエタノール・水混液(１：１) ３重量部に溶
解した液を加え練合する。これに微結晶セルロースを１
０重量部加え更に練合する。この練合物の溶媒を留去
し、顆粒を得た。同様にリン酸ジメモルファン６０重量
部、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン７重量部、dl-
塩酸メチルエフェドリン１２０重量部、無水カフェイン
１５０重量部、乳糖１００重量部及びトウモロコシデン
プン５３重量部をとり１００重量部の10%ＰＶＰ水溶液
を結合剤として顆粒を得た。イブプロフェン顆粒を７５
重量部、ジメモルファン顆粒を５０重量部、微結晶セル
ロース１３重量部、部分α化デンプン７重量部からな
り、イブプロフェン７５ｍｇを含む錠剤を常法により得
た。

【００２９】実施例１２ イブプロフェン１０重量部、ＨＰＭＣ２重量部を高速攪
拌造粒機にとり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＯ−６０）２重量部をエタノール・水混液(１：１)
３重量部に溶解した液を加え練合する。これに微結晶セ
ルロースを１０重量部加え更に練合する。この練合物の
溶媒を留去し、顆粒を得た。同様にリン酸ジヒドロコデ
イン６重量部、マレイン酸クロルフェニラミン２重量
部、dl-塩酸メチルエフェドリン１６重量部、無水カフ
ェイン２０重量部、乳糖６０重量部及びトウモロコシデ
ンプン２０重量部をとり３０重量部の10%HPC水溶液を結
合剤として顆粒を得た。イブプロフェン顆粒を３６重量
部、ジヒドロコデイン顆粒を５１重量部、微結晶セルロ
ース１１重量部、部分α化デンプン５重量部からなり、
イブプロフェン５０ｍｇを含む錠剤を常法により得た。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、新たな製造設備を必要
とせず、簡単な製剤工程によって、難溶性のプロピオン
酸系ＮＳＡＩＤｓの溶解性のみならず消化管での吸収性
を向上し、とりわけ即効性が期待できる固形組成物を提
供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】試料２及び試料６をイヌに経口投与したときの
血漿中イブプロフェン濃度と薬動力学的パラメーターを
示す

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 29/00 29/00 (72)発明者 江川 靖 東京都板橋区蓮根３−17−１ 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 橋本 佳己 東京都板橋区蓮根３−17−１ 山之内製薬 株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓと水
   溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有してな
   る易吸収性固形組成物。
2. 【請求項２】難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓがイ
   ブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、プ
   ラノプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェンか
   ら選択される１種又は２種以上である請求項１記載の固
   形組成物。
3. 【請求項３】１重量部の難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡ
   ＩＤｓと、０．０１〜１０重量部の水溶性高分子基剤及
   び０．０１〜５重量部の非イオン性界面活性剤を含有し
   てなる請求項１記載の固形組成物。
4. 【請求項４】難溶性のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓがイ
   ブプロフェンである請求項１記載の固形組成物。
5. 【請求項５】水溶性高分子基剤が、ヒドロキシプロピル
   メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
   リビニルピロリドン及びメチルセルロース、エチルセル
   ロース、マクロゴールから選択される１種又は２種以上
   である請求項１記載の固形組成物。
6. 【請求項６】非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチ
   レン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
   酸エステル、ブロックポリマー型エーテル、ショ糖脂肪
   酸エステルから選択される１種又は２種以上である請求
   項１記載の固形組成物。
7. 【請求項７】イブプロフェンとヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有
   してなる請求項１記載の固形組成物。