JP4809581B2 - 塞栓組成物及び塞栓粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
別の態様においては、本発明は治療剤を患者に送達する方法を特徴とする。その方法は、塞栓術を必要とする患者に、実質的に球状の塞栓ポリマー粒子の治療的有効量を投与することを含む。粒子はポリビニルアルコールを含み、比較的大きな細孔を有する内部領域と、比較的大きな細孔がより少ない表面領域とを含む。
図1A及び1Bに示すように、塞栓粒子111及び担体液を含む塞栓組成物100が、カテーテル150などの器具を介して脈管に注入されている。カテーテルは、プランジャー160を備えたシリンジバレル110に接続されている。カテーテル150を、例えば患者の脚の大腿動脈120に挿入し、塞栓組成物100を送達して、例えば類線維腫140につながる子宮動脈130を閉塞させる。類線維腫140は女性患者の子宮に存在する。最初、塞栓組成物100をシリンジ110に入れる。シリンジ110のプランジャー160を加圧し、カテーテルを介して塞栓組成物110を子宮動脈130の管腔に送達する。
図3Aに示すように、塞栓粒子を生成するシステムは、流量制御装置300、小滴生成装置310、ゲル化容器320、反応器330、ゲル溶解チャンバ340及びフィルター350を有する。流量制御装置300はポリマー溶液を粘度制御装置305に送達する。粘度制御装置305は小滴生成装置310に送達する前に、溶液を加熱して粘度を低下させる。小滴生成装置310は小滴を形成させてゲル化容器320に送給し、そこで小滴はゲル形成によって安定化される。ゲルにより安定化した小滴をゲル化容器320から反応器330に移して、ゲルにより安定化した小滴中のポリマーを反応させて前駆体粒子を形成させる。前駆体粒子をゲル溶解チャンバ340に移して、ゲルを溶解する。その後、粒子をフィルター350で濾過して屑を除去し、滅菌して、塞栓粒子を含む塞栓組成物としてパッケージ化する。
実施例1
脱イオン水中に、99+%加水分解された平均分子量Mw89000〜120000のポリビニルアルコール(アルドリッチ)8重量%と、ゲル化前駆体であるアルギン酸ナトリウム、プロノバUPLVG(ニュージャージー州プリンストンのFMCバイオポリマー)2重量%とを含む水溶液から塞栓粒子を製造し、その混合物を約121℃に加熱する。溶液は室温で約310センチポアズ、65℃で約160cpsの粘度を有している。シリンジポンプ(ハーバードアパレイタス社)を用いて、混合物を小滴生成装置(ニスコ・エンジニアリング社)に供給する。脱イオン水中に塩化カルシウム2重量%を含むゲル化容器に小滴を供給し、撹拌棒で撹拌する。塩化カルシウム溶液を約3分以内でデカントして、ポリビニルアルコールが小滴から溶液に実質的に滲出するのを防ぐ。ホルムアルデヒド(メタノール中37重量%)4重量%及び硫酸(95〜98%濃硫酸)20重量%の溶液を含む反応器に小滴を添加する。反応溶液を65℃で20分間撹拌する。前駆体粒子を脱イオン水で洗浄し(300mLで3回)、残留する酸性溶液を除去する。脱イオン水中のヘキサメタリン酸ナトリウム5重量%の溶液で前駆体粒子を0.5時間浸漬することによって、アルギン酸ナトリウムを実質的に除去する。溶液を脱イオン水で洗浄して、残渣のリン酸塩及びアルギン酸塩を除去する。先に説明したとおりにふるいにかけることによって粒子を濾過し、生理食塩水(USP0.9%NaCl)中に入れ、ついで照射滅菌する。
図6に示すように、カテーテル圧縮検査で、粒子の注入性、そして間接的に粒子の圧縮性を検討した。検査装置はT型弁630に連結した貯蔵シリンジ610及び注入シリンジ620を含む。シリンジ610は20mLシリンジであり、注入シリンジ620は3mLシリンジである。T型弁630は第2のT型弁640に直列に連結されている。T型弁640は、カテーテル650及び圧力変換器660に連結されている。注入シリンジ620は、シリンジポンプ621(ハーバードアパレイタス)に連結されている。
溶媒の溶液に粒子を、室温で約0.5時間混合し、混合物の溶解の可視的指標を観察することによって溶解度を検査した。粒子はDMSO(ジメチルスルホキシド)、HFIP(ヘキサフルオロイソプロパノール)及びTHF(テトラヒドロフラン)に不溶であった。
示差走査熱量計(DSC)のデータによって計測された塞栓粒子のガラス転移温度を以下に示す。
塞栓組成物を、例えば類線維腫、腫瘍、内出血、AVM、血管過多な腫瘍の治療、動脈瘤嚢の充填材、エンドリーク密封材、動脈、穿孔密封材、ファロピーオ管などの他の管腔の閉塞物に、医薬的に許容される組成物として用いることができる。類線維腫は、子宮壁内(壁内タイプ)、子宮の外側(漿膜下タイプ)、子宮腔の内側(粘膜下タイプ)、子宮を支持する広間膜の層の間(膜間タイプ(interligamentous type))、別の器官に付着して(寄生タイプ)、またはきのこ状の茎に(有茎タイプ)増殖する子宮筋腫を含んでもよい。内出血としては、胃腸出血、血尿、腎臓出血及び静脈瘤出血が挙げられる。AVMは、例えば脳の血管の異常な集合であり、血管が高圧の動脈から低圧の静脈に迂回しているため、血液がそれる領域が低酸素及び栄養失調になる。
Claims (52)
- 多糖及びイオン架橋可能ポリマーから選択されたゲル化前駆体とポリビニルアルコールとを含む小滴を生成し、前記小滴とゲル化剤として機能する多価カチオンとの接触により当該小滴にイオン架橋ゲルを形成し、イオン架橋ゲルを備える小滴と架橋剤との接触により前記ポリビニルアルコールを架橋し、前記イオン架橋ゲルを除去して、1500ミクロン以下の直径を有するとともに架橋ポリビニルアルコールを備える粒子を形成すること、を含む方法により調製された球状の塞栓粒子を備え、前記塞栓粒子が、細孔を有する第1領域と、前記第1領域を取り囲み、細孔を有する第2領域とを有し、前記第1領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである第1の優占的な細孔サイズが、前記第2領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである第2の優占的な細孔サイズよりも大きい、塞栓組成物。
- 前記第1の優占的な細孔サイズが20ミクロン以上である請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の優占的な細孔サイズが30ミクロン以上である請求項1に記載の組成物。
- 塞栓粒子の半径をrとしたとき、前記第2領域がr〜0.8rである請求項1に記載の組成物。
- 塞栓粒子の半径をrとしたとき、前記第2領域がr〜2/3rである請求項1に記載の組成物。
- ・ 前記塞栓粒子は、細孔を有する2/3r〜r/3の第3領域を有し、当該第3領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである第3の優占的な細孔サイズは、前記第2の優占的な細孔サイズよりも大きく、前記第1の優占的な細孔サイズよりも小さい、請求項5に記載の組成物。
- 塞栓粒子の中心をCとしたとき、前記第1領域はr/3〜Cまでの領域である請求項6に記載の組成物。
- 前記第1の優占的な細孔サイズは20ミクロン以上である請求項7に記載の組成物。
- 前記第3の優占的な細孔サイズは2〜18ミクロンである請求項8に記載の組成物。
- 前記第2領域は5ミクロンより大きな細孔を含まない請求項1に記載の組成物。
- 優占的な細孔サイズは一般に、粒子の表面から中心になるに連れ次第に大きい請求項1に記載の組成物。
- 塞栓粒子表面の、当該塞栓粒子表面における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである優占的な細孔のサイズは1ミクロン以下である請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の優占的な細孔サイズは1ミクロン以下の範囲にある請求項5に記載の組成物。
- 前記第2の優占的な細孔サイズは0.1ミクロン以下である請求項13に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は前記第2領域より内部では2〜35ミクロンの範囲内にある優占的な細孔サイズを有している請求項13に記載の組成物。
- 前記第1領域はrからr/3までの領域であり、前記第1の優占的な細孔のサイズは20〜35ミクロンである請求項14に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は、細孔を有するr/3から(2r)/3までの第3領域を有し、当該第3領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである第3の優占的な細孔サイズは2〜18ミクロンである請求項15に記載の組成物。
- 前記第2領域は(2r)/3から表面までの領域であり、前記第2の優占的な細孔サイズは、前記第1の優占的な細孔サイズの10%以下である請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は1.1〜1.4g/cm3の密度を有している請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は1.2〜1.3g/cm3の密度を有している請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は90%以上の球形度を有している請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は97%以上の初期球形度を有している請求項21に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は、50%に圧縮された後、0.90の球形度を有する請求項22に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は±15%以上のサイズ均一性を有している請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は1%以下の多糖を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記多糖はアルギネートである請求項25に記載の組成物。
- 前記アルギネートは60%以上のグルロン酸含量を有する請求項26に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子はDMSOに不溶である請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子はコラーゲンを含まない請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリビニルアルコールは変性されていないポリビニルアルコールプレポリマーから構成される請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリビニルアルコールは優占的には鎖内1,3−アセタール化ジオールである請求項1に記載の組成物。
- 前記塞栓粒子は医薬的に許容される媒体中に存在する請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬的に許容される媒体は生理食塩水を含む請求項32に記載の組成物。
- 塞栓粒子を製造する方法であって、
多糖及びイオン架橋可能ポリマーから選択されたゲル化前駆体とポリビニルアルコールとを含む小滴を生成する工程と、
前記小滴とゲル化剤として機能する多価カチオンとの接触により、当該小滴にイオン架橋ゲルを形成する工程と、
イオン架橋ゲルを備える小滴と架橋剤との接触により、前記ポリビニルアルコールを架橋させる工程と、
前記イオン架橋ゲルを除去して粒子を形成する工程と、
その形成した粒子を医薬的に許容される媒体と一体化させる工程とを備え、前記塞栓粒子は、1500ミクロン以下の直径を有するとともに架橋ポリビニルアルコールを備え、前記塞栓粒子が、細孔を有する第1領域と、前記第1領域を取り囲み、細孔を有する第2領域とを有し、前記第1領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである第1の優占的な細孔サイズが前記第2領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである第2の優占的な細孔サイズよりも大きいものである、塞栓粒子を製造する方法。 - 前記ゲル化前駆体が多糖である請求項34に記載の方法。
- 前記ゲル化前駆体がアルギネートである請求項35に記載の方法。
- 前記アルギネートが60%以上のグルロン酸含量を有する請求項36に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が2価のカチオンである請求項34に記載の方法。
- 前記カチオンがCa+2である請求項38に記載の方法。
- 前記ポリビニルアルコールをアセタール化によって反応させる工程を備える請求項34に記載の方法。
- 前記ポリビニルアルコールが75000g/mole以上の分子量を有する請求項34または40に記載の方法。
- 前記小滴を形成する際に、前記ポリビニルアルコール及びゲル化前駆体の粘度を調整する工程を備える請求項34に記載の方法。
- 前記粘度を加熱によって調整する工程を備える請求項42に記載の方法。
- 前記小滴を振動噴霧化によって形成する工程を備える請求項34に記載の方法。
- 前記第2の優占的な細孔サイズが2ミクロン以下で、前記第1の優占的な細孔サイズが10ミクロン以上である請求項1に記載の塞栓組成物。
- 塞栓粒子の半径をrとしたとき、前記第2領域は0.8rからrまでの表面領域であり、前記第2の優占的な細孔サイズが1ミクロン以下である請求項45に記載の組成物。
- 塞栓粒子の中心をCとしたとき、前記第1領域は10ミクロン以上の径の細孔を含むCから0.8rまでの領域に含まれる請求項46に記載の組成物。
- 前記Cから0.8rまでの領域が2〜35ミクロンの第1の優占的な細孔サイズを有する請求項47に記載の組成物。
- 塞栓粒子の半径と中心をそれぞれr、Cとしたとき、前記第2領域は0.8〜rまでの表面領域であり、前記表面領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである優占的な細孔サイズがCから0.3rまでの領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである優占的な細孔サイズよりも小さい、請求項1に記載の塞栓組成物。
- 前記第2領域は主に表面領域細孔によって定義される表面領域であり、前記第1領域は主に内部領域細孔によって定義される内部領域であり、前記表面領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである前記表面領域細孔の優占的な細孔サイズが、前記内部領域における細孔分布において最大数存在する細孔のサイズである前記内部領域細孔の優占的な細孔サイズよりも小さい、請求項1に記載の塞栓組成物。
- 前記塞栓粒子が球状である請求項49または50に記載の組成物。
- 前記第3の優占的な細孔サイズは、前記第1の優占的な細孔サイズの50〜70%である請求項6に記載の組成物。
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