ES2319188T3 - Implantes inyectables basados en ceramica para rellenar tejidos blandos. - Google Patents
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Abstract
Implante inyectable por vía subcutánea o intradérmica en el tejido fibroso, que comprende micropartículas de al menos un compuesto de cerámica biocompatible en suspensión en al menos un fluido vector, estando dicho implante caracterizado porque dichas micropartículas son biodegradables y tienen un tamaño de 10 a 80 µm, preferiblemente de 15 a 50 µm, comprendiendo dicho compuesto de cerámica al menos un elemento elegido del grupo formado por el fosfato tricálcico (aTCP) y los productos bifásicos (BCP), que comprenden HAP y aTCP en proporción variable, siendo dicho elemento preferiblemente el aTCP, y porque dicho fluido vector comprende al menos un compuesto basado en ácido hialurónico y al menos un compuesto tixotrópico biodegradable que tiene propiedades pseudoplásticas.
Description
Implantes inyectables basados en cerámica para
rellenar tejidos blandos.
La invención se refiere a implantes inyectables
por vía subcutánea o intradérmica en el tejido fibroso, dirigidos
al uso en el hombre o animales en la cirugía de reparación o
plástica o en estética dermatológica, para el relleno de arrugas,
pequeñas arrugas, depresiones cutáneas y cicatrices, incluido el
relleno de defectos cutáneos secundarios de la toma de un
tratamiento que puede conllevar una lipodistrofia que se
caracteriza la mayor parte de las veces por una lipoatrofia
facial.
Hasta la fecha se ha usado una serie de
productos. Cada producto presenta ventajas e inconvenientes.
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El objetivo de la presente invención es remediar
los inconvenientes de los productos conocidos que existen en el
mercado, y en particular el uso de productos de origen animal y más
en particular bovino, la obligación de inyecciones regulares (cada
determinados meses), la manifestación de reacciones alérgicas, y la
dificultad de realizar una inyección sencilla.
Por esto, la invención se refiere a un compuesto
tixotrópico biodegradable que tiene propiedades pseudoplásticas que
se puede usar en un implante inyectable según la invención, que
permite estabilizar la suspensión y facilitar notablemente la
inyección de cualquier material, biodegradable o no, al facilitar
la fabricación de dicho implante y la administración con jeringuilla
de dicho implante a través de agujas finas, normalmente de calibre
25 a 30, preferiblemente para un uso dermatológico y/o
estético.
Ya se han usado agentes tixotrópicos y
pseudoplásticos tales como la hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa o la goma de xantano, en la fabricación de
implantes mamarios (documento US-5.997.574). Además,
se ha sugerido su uso como matriz pseudoplástica para fabricar
productos de relleno de arrugas (documento WO 94/21299). Estos
productos de relleno comprenden partículas de un material de
implante como el dextranómero, que favorece el desarrollo de tejido
conjuntivo como el colágeno, en la superficie de las partículas sin
provocar inflamación.
La invención se refiere también a un compuesto
de cerámica reabsorbible elegido por su inocuidad y que ya se ha
usado mucho en el campo de la medicina, más en particular en el
campo de los implantes de tejidos óseos (véase en particular la
solicitud EP-0196143).
Es conocida la familia de patentes y/o
solicitudes de patente, entre las cuales la patente
EP-B1-0627899, que describen una
composición de implante inyectable que comprende una matriz
cerámica biocompatible presente en un soporte fluido
farmacéuticamente aceptable elegido del grupo que consiste en un
medio acuoso tamponado, polímeros orgánicos biocompatibles que se
disiparán en el tejido a partir de un sitio de inyección, y sus
mezclas, en la que la matriz cerámica comprende partículas que
tienen una distribución de dimensiones comprendida en el intervalo
de 50 \mum a 250 \mum. El implante de dicha patente apunta al
relleno de cavidades fibrosas, principalmente cerca de tejido óseo
o de tejido duro. Aunque se menciona que el implante descrito se
puede inyectar en tejidos blandos con agujas de calibre superior a
20, preferiblemente superior a 22, en cambio (y de forma
contradictoria) también se indica que preferiblemente esta
inyección, que debe ayudar al crecimiento de tejidos, debe hacerse
con una aguja de calibre 20 o menor, y cerca del hueso o el
cartílago con el fin de hacer una reparación nasal o una reparación
de esfínter. Por otra parte, se especifica bien que el tamaño de
las partículas cerámicas, de 50 \mum a 250 \mum,
preferiblemente de 100 \mum a 200 \mum, debe permitir la
inyección mediante agujas finas. Por debajo de un tamaño de 50
\mum, se indica que las partículas de cerámica tendrán el
inconveniente de estar sometidas a una fagocitosis demasiado
importante. Por encima de 200 \mum, se indica que la inyección de
las partículas será demasiado difícil. En el ejemplo de
realización, los implantes inyectados y analizados, comprenden
hidroxiapatito (HA) mezclado con colágeno. Todos presentan un inicio
de calcificación. Ningún ejemplo comprende sólo cerámica.
Efectivamente, en el preámbulo de la patente se precisa que el
colágeno para el relleno actúa debajo de la superficie de la piel,
mientras que las partículas de cerámica están dirigidas a las
reparaciones cerca de los huesos y cartílagos. Ahora bien, no se
desea la presencia de colágeno, como se ha expuesto más arriba.
Se conocen también los documentos de HUBBARD
WILLIAM G tal como WO-A-93/15.721 y
de BIOFORM INC tales como
WO-A-01/12.247 y
EP-A-1.080.698. Describen materiales
biocompatibles y permanentes, es decir no reabsorbibles, que
comprenden una matriz de partículas cerámicas, para el aumento de
volumen de zona blanda (o "soft tissue" en inglés). Dichas
partículas son sustancialmente esféricas y tienen un tamaño
controlado, en general de 35 a 150 \mum, pero también es posible
que este tamaño sea menor de 35 \mum, preferiblemente de 10 a 30
\mum. En los documentos
WO-A-93/15.721 y
WO-A-01/12.247, un material cerámico
preferido es el hidroxiapatito o HAP, pero también se puede usar
fosfato tricálcico. El vehículo de estas partículas es un material
lubricante, biocompatible y reabsorbible que comprende un
polisacárido. En el documento
WO-A-93/15.721, entre los
polisacáridos posibles se citan la carboximetilcelulosa (CMC)
sódica y la glicerina, siendo particularmente preferida su
combinación. En el documento
WO-A-01/12.247, entre los posibles
polisacáridos se citan el ácido hialurónico, pero sobre todo la
carboximetitcelulosa (CMC) sódica y la glicerina, siendo
particularmente preferida su combinación. La diferencia esencial de
estos implantes con los de la presente invención reside en el
carácter permanente de los implantes según esta técnica
anterior.
Los implantes inyectables según la invención
palian los inconvenientes de la técnica anterior. Permiten, en
particular, rellenar arrugas, pequeñas arrugas, cicatrices y/o
depresiones cutáneas, mediante un producto sencillo y eficaz, que
tiene una biorreabsorción prácticamente total.
La invención se refiere en primer lugar a un
implante inyectable por vía subcutánea o intradérmica en el tejido
fibroso, que comprende micropartículas de al menos un compuesto de
cerámica biocompatible, en suspensión en al menos un fluido vector,
caracterizándose dicho implante porque dichas micropartículas son
biodegradables y tienen un tamaño de 10 a 80 \mum,
preferiblemente de 15 a 50 \mum, y dicho compuesto de cerámica
comprende al menos un elemento elegido del grupo formado por
fosfato tricálcico (\betaTCP) y los productos bifásicos (BPC) que
comprenden HAP y \betaTCP en proporción variable, siendo
preferiblemente dicho elemento \betaTCP, y porque dicho fluido
vector comprende al menos un compuesto a base de ácido hialurónico y
al menos un compuesto tixotrópico biodegradable que tiene
propiedades pseudoplásticas.
El compuesto tixotrópico biodegradable que tiene
propiedades pseudoplásticas usado en el implante inyectable según
la invención, permite estabilizar la suspensión y facilitar
notablemente la inyección de cualquier material, biodegradable o
no, al facilitar la fabricación de dicho implante y la
administración con jeringa de dicho implante a través de agujas
finas, típicamente de calibre 25 a 30, preferiblemente para un uso
dermatológico y/o estético.
Por implante se entiende, según la invención
tanto una composición dirigida a ser implantada como una
composición que se ha implantado en el cuerpo humano o animal. Por
fluido vector se entiende, según la invención, un compuesto que
transporta el compuesto de cerámica, y que está en forma fluida. El
término fluido aquí comprende también un gel, por ejemplo,
viscoelástico. Por gel se entiende, según la invención, una
estructura física tridimensional que tiene propiedades
viscosificantes, reológicas y tixotrópicas. Por lo tanto, dicho gel
comprende la presencia de al menos un compuesto tixotrópico 'que
tiene propiedades pseudoelásticas. Por tejido fibroso se entiende,
según la invención, un espacio subcutáneo de naturaleza
esencialmente fibrosa y apto para ser rellenado con fibras. Por
subcutáneo se entiende, según la invención, hipodérmico, por lo
tanto bajo la dermis. Por intradérmico se entiende, según la
invención, en el espesor de la dermis. Por suspensión se entiende,
según la invención, el estado en polvo dispersado en un fluido y no
soluble en dicho fluido.
Por biodegradación o degradación se entiende,
según la invención, la alteración en un entorno biológico de un
material, que resulta de una actividad celular, enzimática,
bacteriana, vírica. La biodegradación corresponde a la pérdida de
propiedades físicas. Por biorreabsorción o reabsorción se entiende,
según la invención, una biodegradación que da como resultado la
desaparición completa del material, siendo eliminados en general
los productos de degradación por vía renal o metabolizados.
El implante según la invención comprende al
menos un compuesto tixotrópico biodegradable que tiene propiedades
pseudoplásticas, preferiblemente al menos un compuesto tixotrópico
biorreabsorbible que tiene propiedades pseudoplásticas, de forma
todavía más preferible al menos un compuesto tixotrópico que tiene
propiedades pseudoplásticas, basado en goma de xantano. Por
ejemplo, dicho compuesto es el xanthural 180® de la sociedad
CPKELCO Inc.
En el modo de realización preferido del implante
según la invención, las micropartículas de compuesto de cerámica en
general son reabsorbibles (o prácticamente reabsorbibles), una vez
efectuada la implantación en el tejido fibroso, en un periodo de
tiempo de 2 a 36 meses, preferiblemente de 3 a 24 meses, y de forma
todavía más preferida de 4 a 18 meses. Se habla entonces de
material de cerámica reabsorbible. Debe entenderse que el fluido
vector se elige de modo que él mismo sea biodegradable y
preferiblemente biorreabsorbible, y también compatible con las
propiedades de reabsorción del compuesto de cerámica. En todos los
casos se vigilará en general, según la invención, el evitar los
vectores de origen animal tal como el colágeno bovino.
El tamaño de las micropartículas es un tamaño
medio, medido por tamizado (normalmente por un procedimiento de
aspiración y vibración con ayuda de un tamiz normalizado según la
AFNOR) o por granulometría láser. Los porcentajes de error son
aproximada y generalmente del orden de aproximadamente 10% por
tamizado y aproximadamente 2% por granulometría láser.
Preferiblemente, las micropartículas en general tienen un tamaño
comprendido entre 10 y 80 \mum, de forma preferida de 10 a 50
\mum. De forma todavía más preferida, las micropartículas tienen
un tamaño de 10 a 45 \mum, preferiblemente de 15 a 40 \mum.
Todas las formas de micropartículas entran en el
marco de la presente invención. Según una variante, las
micropartículas pueden ser prácticamente microesferas.
Según la invención, se entiende por
micropartículas, las micropartículas recubiertas o no por un
excipiente biocompatible y conocido para el experto en la
materia.
Por lo tanto, según la invención, las
micropartículas de cerámica reabsorbibles son una materia que no es
orgánica ni metálica, que en general ha sufrido un tratamiento de
cocción con temperatura y presión (sinterización). La estructura
general de las cerámicas es bifásica: fase de vidrio (matriz) y fase
cristalina (agujas cristalizadas). Las cerámicas tradicionales en
general son productos de barro cocido, porcelanas, lozas, vidrios
etc. Las cerámicas nuevas, más interesantes en el marco de la
invención, tienen en común propiedades interesantes tales como una
alta resistencia a la corrosión, cualidades mecánicas para las
cerámicas densas, y propiedades eléctricas, iónicas para su uso
industrial. Existen diferentes familias de cerámicas en función de
su composición, de las cuales los fosfatos de calcio son cerámicas
bioactivas.
La implantación del implante inyectable en el
organismo tiene como objetivo esencialmente hacer aparecer un
tejido de nuevas fibras de colágeno, aparición llamada generalmente
neocolagénesis, responsable del relleno de las pequeñas arrugas o
de la depresión cutánea. El enfoque seguido es poner en marcha el
mecanismo, es decir, la síntesis de nuevas fibras de colágeno, pero
que, no obstante, el implante no subsista demasiado tiempo en el
organismo. En efecto, cualquier cuerpo extraño implantado induce
una reacción inflamatoria por cuerpo extraño no específica, que en
esta indicación se busca a medio plazo. La elección de un compuesto
de cerámica que presente una duración de reabsorción como se ha
definido antes, permite unir la máxima eficacia con el mínimo
riesgo.
En efecto; en general no parece deseable ningún
implante no reabsorbible. Por lo tanto, ventajosamente, según la
invención, el compuesto de cerámica que constituye una fase mineral
se degrada o se solubiliza prácticamente totalmente después de
inyección subcutánea o intradérmica y después es eliminado
prácticamente totalmente del organismo por procesos naturales.
Además, el implante según la invención une de
forma ventajosa la comodidad de uso, la administración con
jeringuilla del producto, la reabsorción en un tiempo controlado
del vector y del compuesto de cerámica, la ausencia de
alergenicidad del producto (por ausencia de compuesto de origen
animal), que hace cualquier prueba previa inútil.
Según la invención, el compuesto de cerámica
consta en general de una superficie específica de 0,5 m^{2}/g a
100 m^{2}/g, preferiblemente de 2 m^{2}/g a 27 m^{2}/g. La
superficie específica en general se mide por el procedimiento
BET.
La invención también se refiere a un implante
inyectable tal que las micropartículas están presentes en el fluido
vector en una proporción de peso/volumen estrictamente superior a
0% e inferior a 15%, preferiblemente de 2 a 12%.
Según la invención, el compuesto de cerámica
comprende en general al menos un elemento elegido del grupo formado
por fosfato tricálcico (\betaTCP) y los productos bifásicos (BPC)
que comprenden hidroxiapatito (HAP) y \betaTCP en proporción
variable, siendo preferiblemente dicho elemento \betaTCP, con la
condición de que dichas micropartículas sean biodegradables,
preferiblemente biorreabsorbibles. Por lo tanto, según la invención
se excluyen las micropartículas de HAP.
El hidroxiapatito (HAP), de fórmula general
Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2} es
el más parecido a los cristales de apatito biológico. La relación
atómica Ca/P (1,67) en general es inferior a la del hueso. El
fosfato tricálcico (\betaPTC) tiene la fórmula
Ca_{3}(PO_{4})_{2}. La relación Ca/P en general
es de 1,5. Los productos bifásicos (BPC) asocian HAP y \betaPTC
en una relación variable. Hay que indicar que en la preparación de
estos productos en general intervienen numerosas variables que
condicionan su comportamiento biológico: composición elemental,
naturaleza de las fases minerales, micro y macroporosidad, presencia
de impurezas.
En este modo de realización particularmente
preferido según la invención, el compuesto de cerámica según la
invención es bioactivo, y por lo tanto tiene intercambios químicos
con los tejidos vivos. Por bioactividad se entiende, según la
invención, una propiedad que permite reacciones químicas
específicas en la interfase de implante-tejido
receptor. Depende directamente de propiedades químicas y
fisicoquímicas del material, y se opone a la bioinercia (propiedad
de los materiales biocompatibles pero inertes). Después de la
implantación por inyección, el compuesto en general es el foco de
una disolución extracelular y de una degradación de origen celular,
dependiendo de la estructura química (\betaTCP, BCP), física
(poros del material) y del entorno del material. Los fluidos
biológicos, y el fluido vector, ocupan los microporos del compuesto
de cerámica y se enriquecen en calcio. La degradación, que
preferiblemente es una reabsorción del implante según la invención,
en general no debe ser demasiado rápida para permitir una reacción
inflamatoria por cuerpo extraño no especifica responsable de la
síntesis de nuevas fibras de colágeno. El HAP es muy poco soluble y
su tasa de degradación en general es muy baja in vivo, pero
varía en función del pH. El \betaTCP es mucho más soluble y en
general presenta una degradación in vivo importante. Los
productos bifásicos tienen propiedades que varían en función de la
relación entre HAP y \betaTCP. Por lo tanto, el resultado de la
implantación depende la mayoría de las veces de la cinética de
colonización y de reabsorción, que en general está condicionada por
las características químicas y fisicoquímicas del implante
inyectable según la invención; de forma ventajosa, estos criterios
son controlados gracias a la naturaleza del implante según la
invención.
Por ejemplo, las micropartículas de cerámica son
partículas de BIOSORB®, vendidas como partículas de \betaTCP por
la sociedad SBM.
El fluido vector en general presenta una
reabsorción limitada, normalmente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 4 meses.
Preferiblemente, el fluido vector del implante
es un gel biocompatible, preferiblemente biorreabsorbible.
En un modo de realización preferido de la
invención, el fluido vector es tal que el compuesto basado en ácido
hialurónico comprende en su mayor parte ácido hialurónico. Por
basado en, se entiende según la invención, que al menos la mayor
parte de dicho compuesto es ácido hialurónico, reticulado o no, o
una de sus sales o uno de sus derivados de polisacáridos.
En un modo de realización preferido de la
invención, dicho compuesto basado en ácido hialurónico comprende
ácido hialurónico de masa molecular superior a 1 millón de daltons,
preferiblemente de 1 millón a 5 millones de daltons.
El fluido vector también puede comprender además
al menos un elemento elegido del grupo formado por los derivados de
celulosa tales como CMC (carboximetilcelulosa), HPMC
(hidroxipropilmetilcelulosa), HPC (hidroxipropilcelulosa) y otros
glicosaminoglicanos distintos del ácido hialurónico.
El implante según la invención se presenta en
forma de micropartículas, opcionalmente en forma de microesferas, en
suspensión en un fluido vector que transporta dichas
micropartículas. Estas micropartículas deben tener un diámetro
superior a 10 \mum, con el fin de evitar una fagocitosis rápida o
inmediata por los macrófagos. Deben tener un diámetro inferior a 45
\mum, de forma que se puedan inyectar con una aguja muy fina
(normalmente de calibre 25 a calibre 30). De forma ventajosa y según
la invención, el fluido vector se elige para que presente una
viscosidad intrínseca suficiente para ser inyectado a través de una
aguja de calibre 25 a 30, por ejemplo de 1500 a 4000 m^{3}/kg a
25ºC, y para mantener de forma homogénea la fase mineral que es el
compuesto de cerámica, en suspensión en la fase fluida que es el
fluido vector.
El compuesto de cerámica según la invención se
puede preparar según cualquier procedimiento conocido para el
experto en la materia. Se pueden distinguir dos tipos de
procedimientos según que el compuesto de cerámica sea de origen
sintético o natural (biológico). La preparación del primer tipo de
procedimiento, para el compuesto de cerámica de origen sintético, es
como se describe a continuación. Los productos base se preparan por
síntesis química y se presentan en forma de polvo. Para darles forma
para el uso en inyección subcutánea o intradérmica (porosidad y
forma) son necesarias diferentes operaciones después de calcinación,
a una temperatura en general inferior a 900ºC. Así pues, el polvo se
puede compactar por presión y después calentar, a una temperatura en
general de 1100 a 1500ºC, lo que produce al menos parcialmente una
sinterización de los constituyentes del polvo. Por lo tanto se
produce fusión de dichos constituyentes, y después aglomeración de
los microcristales que se forman en el enfriamiento y quedan
soldados. Los intersticios entre estos microcristales determinan
una microporosidad, es decir un tamaño de micropartículas al menos
parcialmente, de tamaño en general inferior a 5 \mum. La
microporosidad depende a su vez de la presión y la temperatura. La
adición al polvo, por ejemplo, de bolas de naftaleno puede crear
ventajosamente una macroporosidad, es decir un tamaño de partículas
al menos parcialmente superior en general a 100 \mum. El diámetro
de los macroporos se determina por el diámetro de dichas bolas, que
se hacen sublimar a alta temperatura.
En lo que se refiere a la preparación del
segundo tipo de procedimiento, para el compuesto de cerámica de
origen natural, en general es como se ha explicado anteriormente
para el primer tipo de preparación, es decir según un tratamiento
térmico idéntico, pero a partir de estructuras biológicas, la
mayoría de las veces fosfocálcicas porosas preexistentes (coral,
hueso). Dicho tratamiento térmico destruye los elementos orgánicos
y provoca una ceramización de la trama fosfocálcica.
La caracterización fisicoquímica del compuesto
de cerámica según la invención, en general es conocida para el
experto en la materia. Se puede realizar por análisis elemental,
por ejemplo por dosificación (del calcio (Ca), fósforo (P) y del o
de los oligoelementos), por investigación del o los elementos
pesados eventualmente presentes (polución) y/o por determinación de
la relación Ca/P. También se puede realizar, como complemento o no
del análisis elemental, por difracción de rayos X, por ejemplo para
la determinación de las fases minerales (HAP, \betaTCP).
Por determinación de la cristalinidad (tamaño,
forma de los cristales) y/o por investigación de defectos
cristalinos. También se puede realizar, como complemento o no del
análisis elemental y/o la difracción de rayos X, por espectrometría
de infrarrojo, por ejemplo por determinación de grupos funcionales
(carbonatos, presencia de agua, compuestos orgánicos, sustituciones
fónicas...), por determinación de la estructura (determinación de
los estados de superficies, de la micro o macroporosidad).
La invención se refiere también a un
procedimiento de preparación de un implante inyectable según la
invención, que comprende las siguientes etapas:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Por solución de un fluido vector se entiende,
según la invención, una mezcla de un fluido vector opcionalmente en
un disolvente, preferiblemente acuoso.
El implante inyectable según la invención se
puede presentar en forma de una jeringuilla precargada lista para
usar, un envase precargado listo para usar, o un liofilizado para
reconstituir de forma extemporánea.
La invención también se refiere a un kit para
uso extemporáneo de un implante según la invención, que comprende
al menos un compuesto de cerámica biocompatible y al menos un
fluido vector.
El kit según la invención comprende en general,
en una primera parte el compuesto de cerámica y en una segunda
parte el vector, y permite así, cuando se vaya a usar, la
reconstitución del implante inyectable según la invención.
La invención se refiere al uso de un implante
inyectable según la invención para rellenar arrugas y/o pequeñas
arrugas y/o depresiones cutáneas y/o cicatrices, que comprende la
inyección subcutánea de dicho implante. Esto se aplica tanto al
cuerpo humano como a un cuerpo animal. Por lo tanto, dicho uso se
sitúa principalmente en el campo de la cirugía reparadora o
plástica, o en el campo de la dermatología estética.
\vskip1.000000\baselineskip
Los diferentes compuestos ilustrados que entran
en la formulación de los productos de los autores de la invención
son lo siguientes:
\betaTCP
Hialuronato de sodio
Xantano.
Se han escogido por sus características de
reabsorción, sus propiedades viscosificantes y estabilizantes en
las suspensiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Las micropartículas de cerámica que se han usado
en estos ejemplos son partículas de BIOSORB®, vendidas como
partículas de \betaTCP por la sociedad SBM.
Son perfectamente toleradas y por lo tanto
biocompatibles.
Los estudios de citotoxicidad, sensibilización,
irritación y de implantación en animales según la norma ISO 10993
demuestran una excelente tolerancia de las formulaciones ilustradas
según la invención. Un estudio de toxicidad aguda en inyección
intraperitoneal ha demostrado que la dosis letal en el ratón es
superior a 10 ml/kg, y el producto ensayado (\betaTCP en
suspensión en un gel de ácido hialurónico y xantano) no presenta
toxicidad y cumple con el ensayo conforme a la norma ISO 10993.
En contraste con las cerámicas bioinertes
(alúmina, circonia), el \betaTCP es una cerámica bioactiva y por
lo tanto tiene intercambios químicos con los tejidos vivos.
En contraste con el hidroxiapatito, el
\betaTCP es mucho más soluble y presenta una degradación in
vivo importante.
La reabsorción del implante según la invención
no debe ser demasiado rápida para permitir una colonización de las
micropartículas por los macrófagos. Se pone en marcha entonces, una
reacción inflamatoria por cuerpo extraño no específica que da como
resultado una encapsulación por tejido fibroso.
Por lo tanto, el resultado clínico depende de la
cinética de colonización y de reabsorción, que está condicionada
por las características químicas y fisicoquímicas del implante; y
estos criterios en general deben estar perfectamente
controlados.
El \betaTCP todavía no se ha evaluado en el
relleno de arrugas (inyección intradérmica). Sin embargo, numerosas
aplicaciones en tejidos blandos (periodontitis, regeneración
tisular guiada) y en tejidos óseos han puesto de manifiesto la
buena tolerancia del \betaTCP tanto en animales como en el hombre.
Se han ensayado formulaciones de aplicación tópica en la rata.
Estas no han puesto de manifiesto fenómenos de irritación y
sensibilización.
Después de la implantación, el material es el
foco de una disolución extracelular y de una degradación de origen
celular.
Se ha llevado a cabo un estudio de implantación
en la rata durante 3 meses para evaluar los efectos de las
formulaciones según la invención, en la inyección intradérmica.
Este ha mostrado la total inocuidad del producto en el curso y en
el transcurso de la inyección (ningún dolor, ninguna irritación). Un
estudio histológico ha demostrado que tras la implantación
subcutánea, con una perspectiva de 3 meses, no hay ninguna lesión
macroscópica cualquiera que sea la concentración de \betaTCP
usada.
De acuerdo con los datos de la bibliografía, se
observan reacciones inflamatorias por cuerpo extraño no
específicas. Además, localizadas sólo en contacto con el material,
demuestran la perfecta tolerancia del producto ensayado. No se ha
observado ninguna abscesificación ni necrosis tisular alrededor de
estos implantes.
- Al mes se observa una cápsula tisular
conjuntiva, vascularizada, que rodea el implante. Esta cápsula está
constituida principalmente por células conjuntivas, macrófagos,
linfocitos, células gigantes de cuerpo extraño y mastocitos.
- A los 3 meses, se observa una disminución neta
de la densidad celular de la cápsula conjuntiva, así como de su
espesor, debido a una disminución de la intensidad de la reacción
inflamatoria a medida que el implante se degrada (aproximadamente
50% a los 3 meses, lo que prueba que el producto habrá desaparecido
completamente entre los 8 y 16 meses según los modelos de
degradación conocidos). Sólo el número de mastocitos permanece
inalterado. Al contrario, se observa un aumento del depósito de
fibras de colágeno.
Se han evaluado las diferentes fórmulas con y
sin xantano y después se han sometido a Ciclos de tratamiento en
autoclave (12ºC, 20') con el fin de evaluar la influencia del
xantano en la estabilización de la suspensión. Una parte de estas
preparaciones se ha formulado en agua para preparaciones
inyectables, otras en solución de cloruro sódico al 0,9% con el fin
de medir la incidencia de una solución salina en la viscosidad de
los geles preparados después de un ciclo de esterilización por
vapor. Estos estudios han permitido poner de manifiesto un poder de
suspensión muy bueno del xantano, así como una mejor resistencia al
calor en presencia de una solución salina de concentración al 0,9%.
Los documentos de datos de estabilidad actuales o de estabilidad
previa, confirman una estabilidad de las suspensiones tratadas en
autoclave con 0,5% y 0,6% de xantano en un gel de ácido hialurónico
al 2%.
El xantano se opone a la sedimentación de las
dispersiones debido a su umbral de fluidez (o cizallamiento) muy
elevado. Esta característica y la viscosidad inducida son muy
superiores a las de las gomas vegetales (guar, algarroba),
celulosas injertadas o alginatos.
La propiedad fundamental del xantano es su
acción de control de la reología de los sistemas acuosos y su
efecto de estabilización de sistemas multifásicos acuosos, que
consiste en estabilizar un líquido (emulsiones), un sólido
(suspensiones) o un gas (espumas).
El comportamiento reológico del xantano tiene,
por otro lado, como característica una pseudoplasticidad elevada,
es decir un comportamiento viscoso reversible por cizalladura,
superior al de los polisacáridos como el ácido hialurónico citado
antes.
Presenta una resistencia a la hidrólisis
enzimática, incluidas las galactomanasas, amilasas, celulasas,
pectinasas, proteasas...
Todas estas características hacen que el xantano
sea el adyuvante elegido para las formulaciones inyectables
dirigidas a la estética y dermatología.
Claims (15)
1. Implante inyectable por vía subcutánea o
intradérmica en el tejido fibroso, que comprende micropartículas de
al menos un compuesto de cerámica biocompatible en suspensión en al
menos un fluido vector, estando dicho implante caracterizado
porque dichas micropartículas son biodegradables y tienen un tamaño
de 10 a 80 \mum, preferiblemente de 15 a 50 \mum, comprendiendo
dicho compuesto de cerámica al menos un elemento elegido del grupo
formado por el fosfato tricálcico (\betaTCP) y los productos
bifásicos (BCP), que comprenden HAP y \betaTCP en proporción
variable, siendo dicho elemento preferiblemente el \betaTCP, y
porque dicho fluido vector comprende al menos un compuesto basado
en ácido hialurónico y al menos un compuesto tixotrópico
biodegradable que tiene propiedades pseudoplásticas.
2. Implante según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho compuesto de cerámica consta de
una superficie específica de 0,5 m^{2}/g a 100 m^{2}/g,
preferiblemente de 2 m^{2}/g a 27 m^{2}/g.
3. Implante inyectable según la reivindicación 1
ó 2, caracterizado porque las micropartículas son
biorreabsorbibles, una vez que se ha realizado la implantación en
el tejido fibroso, en un periodo de tiempo de 2 a 36 meses,
preferiblemente de 3 a 24 meses.
4. Implante inyectable según la reivindicación
3, caracterizado porque las micropartículas son
bioreabsorbibles, una vez realizado la implantación en el tejido
fibroso, en un periodo de tiempo de 4 a 18 meses.
5. Implante inyectable según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las
micropartículas están presentes en el fluido vector en una
proporción en peso/volumen estrictamente superior a 0% e inferior a
15%, preferiblemente de 2 a 12%.
6. Implante inyectable según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el fluido
vector del implante es un gel biocompatible preferiblemente
biorreabsorbible.
7. Implante inyectable según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto a
base de ácido hialurónico comprende en su mayor parte ácido
hialurónico.
8. Implante inyectable según la reivindicación
precedente, caracterizado porque dicho compuesto basado en
ácido hialurónico comprende ácido hialurónico de masa molecular
superior a 1 millón de daltons, preferiblemente de 1 a 5 millones
de daltons.
9. Implante inyectable según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho fluido
vector comprende como compuesto tixotrópico biodegradable que tiene
propiedades pseudoplásticas, al menos un elemento elegido del grupo
formado por los derivados de celulosa.
10. Implante inyectable según la reivindicación
9, caracterizado porque los derivados de celulosa se eligen
entre: CMC (carboximetilcelulosa), HPMC
(hidroxipropilmetilcelulosa) y HPC (hidroxipropilcelulosa).
11. Implante inyectable según la reivindicación
10, caracterizado porque el derivado de celulosa es una
carboximetilcelulosa.
12. Implante inyectable según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se presenta en
forma de una jeringa precargada lista para usar, un envase
precargado listo para usar o un liofilizado para reconstituir.
13. Procedimiento de preparación de un implante
inyectable según una de las reivindicaciones 1 a 11,
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
14. Kit de uso extemporáneo de un implante
inyectable según una de las reivindicaciones 1 a 12,
caracterizado porque comprende en una primera parte el
compuesto de cerámica y en una segunda parte el fluido vector.
15. Implante inyectable según una de las
reivindicaciones 1 a 12, para rellenar arrugas y/o pequeñas arrugas
y/o depresiones cutáneas y/o cicatrices, caracterizado
porque comprende la inyección subcutánea de dicho implante.
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