TWI614005B - 水膠組合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提出一種水膠組合物用於製備擴大軟組織之填充物的用途，而水膠組合物含有：一多孔性生物可吸收陶瓷載體及一透明質酸膠體。

Description

水膠組合物的用途
本發明關於一種水膠組合物的用途，特別關於其用於製備擴大軟組織之填充物的用途。
二十一世紀為「生物科技」的時代，人類的醫學發展除了持續關注疾病的治療與預防外，更逐漸重視外觀的改變。整形外科與皮膚外科遂成為人類醫學新興的科別。
軟組織的擴大常見於整形外科或皮膚外科，依選用的材料可分為「自體（autologous）移植」和「外來（foreign）移植」。於自體移植，將個體一處的天然軟組織取出，再植入至同一個體的另一處。天然軟組織易被個體吸收，且其堅持度不夠。於外來移植，直接將合成軟組織（或稱「填充物」）植入至個體一處。對個體而言，合成軟組織畢竟為外來的（non-self），可能引發免疫反應而被清除。目前，已發現數種適合作為合成軟組織的材料，如透明質酸（hyaluronic acid，HA）膠體。透明質酸膠體具有高流動性，植入至體內時，會於體內流動，無法輕易地在體內塑造出理想的形狀。透明質酸尚有高生物吸收性，一般而言，每隔三至六個月須重新植入透明質酸膠體至體內始能維持軟組織擴大的效果。
近年，亦發展出將自體脂肪幹細胞與透明質酸膠體的組合植入至體內，此項技術可謂為自體移植和外來移植的綜合。自體脂肪幹細胞可於體內生長成個體的脂肪細胞；然而，此處的透明質酸膠體仍無法解決不易塑形與高生物吸收性等問題。透明質酸膠體可能會包覆住自體脂肪幹細胞，造成細胞缺氧死亡，或無法與體液接觸來獲致生長因子。這些種種問題造成此項技術的效果不彰。
本發明之一方面在於揭示一種水膠組合物用於製備擴大軟組織之填充物的用途，此水膠組合物包含：一多孔性生物可吸收陶瓷（porous bio-absorbable ceramic）載體以及一透明質酸膠體。
於本發明，透明質酸膠體能部份流入及/或穿出多孔性生物可吸收陶瓷載體的孔洞，故其用為擴大軟組織的填充物並植入至個體內時，可降低透明質酸膠體與個體的接觸，藉此減緩個體的透明質酸吸收速度。再者，於本發明，因添加有透明質酸膠體與多孔性生物可吸收陶瓷載體至水膠組合物，造成其整體的黏度高於單獨透明質酸膠體的黏度。如此一來，水膠組合物植入至體內時，可方便於個體內塑造出理想的形狀。
透明質酸，又稱「玻尿酸」、「醣醛酸」、或「琉璃醣碳基酸」，其係D-葡萄糖醛酸（D-glucuronic acid）與N-乙醯葡糖胺（N-acetylglucosamine）為雙醣單元構成的多醣。已報導透明質酸膠體可用於眼科手術，如角膜移植、白內障手術、青光眼手術、修補視網膜剝離。亦已報導透明質酸膠體可作為關節注射液、外科手術防黏劑。美國食品藥物管制局（Food and Drug Administration，FDA）另於2003年核准透明質酸膠體可植入至體內，以補足個體凹陷或不平的軟組織。然而，透明質酸膠體本身具備高流動性與高生物吸收性，導致於體內無法輕易塑造出理想的形狀，且於每三至六個月須再次植入透明質酸膠體至體內。
本發明係基於一項不可預料的發現所完成的，其中多孔性生物可吸收陶瓷載體與透明質酸膠體的混合可顯現出較單獨透明質酸膠體高的黏性與低的生物吸收性。這種混合遂可為擴大軟組織的填充物，以植入至有此需求的個體內，且一併解決單獨透明質酸膠體存在的高流動性與高生物吸收性等問題。須特別說明的是，本文使用的「軟組織」乙詞，意指但不限於，唇軟組織、頸軟組織、眼窩軟組織、乳房軟組織、頰軟組織、或鼻軟組織。
於是，本發明提出一種水膠組合物的用途，其係用於製備擴大軟組織之填充物的用途。此組合物含有：一多孔性生物可吸收陶瓷載體、及一透明質酸膠體。載體之材質的實例可以為但不限於，氫氧基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）、β-磷酸三鈣（β-tricalcium phosphate，β-TCP）、或聚磷酸鈣（calcium polyphosphate，CPP）。載體之孔洞的孔徑較佳地為5至200μm。一旦水膠組合物作為擴大軟組織的填充物並植入至需擴大軟組織的個體內時，個體會吸收多孔性生物可吸收陶瓷載體且不會發生不適反應（如：免疫反應）。
透明質酸膠體為與多孔性生物可吸收陶瓷載體混合。透明質酸膠體較佳地含有一透明質酸與一生理上可接受的溶劑，而溶劑的實例可以為但不限於，磷酸鹽緩衝液（phosphate buffered saline，PBS）、或水。因透明質酸膠體部份地流進及/或流出多孔性生物可吸收陶瓷載體的孔洞，於水膠組合物植入體內時，可降低透明質酸膠體與個體的接觸，從而降低個體吸收透明質酸的速度。此外，還不可思議地發現到：水膠組合物因透明質酸膠體與多孔性生物可吸收陶瓷載體的混合，具備有較單獨透明質酸膠體高的黏性，故其可方便於體內塑造出所需的形狀。為提供水膠組合物較適當的黏性，生物可吸收陶瓷載體、透明質酸、及生理上可接受之溶劑間的重量比較佳地為1：0.02至0.2：3至19，更佳地為1：0.04至0.19：3.96至18.81。申言之，三者間的重量比不在此範圍內時，水膠組合物可能會過於黏稠或過於稀薄。
綜上，本發明的水膠組合物因具有較單獨透明質酸膠體低的流動性與生物可吸收性，故其適合作為擴大軟組織的填充物。因本發明的水膠組合物有流動性，製作填充物成注射型劑型為適宜的。如此，填充物可注射至有此需求的個體內，不須對個體動刀。
此外，本發明的水膠組合物可選擇地含有：一位於載體孔洞的細胞，其實例可以為但不限於，纖維母細胞、脂肪細胞、或脂肪幹細胞。根據透明質酸膠體部份流動穿進及/或穿出載體之孔洞的特性，透明質酸膠體不會長時間地包覆住細胞，故細胞不會因缺氧或無法獲得體液而死亡。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明：
＜製備例1：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
首先，混合聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）微球與β-磷酸三鈣粉末，使得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為30％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為70％。得到的混合體與適量鋯球和95％酒精溶液均勻混合後，濕式研磨混合體至少8小時。移除混合體中的鋯球，以得到一混合漿料。其次，將混合漿料放在60℃烘箱內，直至混合漿料中的溶劑完全移除成一乾燥粉體。接著，混合乾燥粉體與聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA），使得到之混合物中的乾燥粉體重量濃度為97％，聚乙烯醇重量濃度為3％。研磨所得的混合物，並經60網孔（mesh）篩網過篩，讓混合物的粒徑平均且不團聚。緊接著，將混合物放入一高8公分、直徑0.8公分的高碳鋼模具內，並以單軸成型方式加壓混合物成一圓柱塊體。然後，以2℃/分鐘升溫速度加熱塊體至550℃，並於此溫度下加熱2小時；再以2℃/分鐘升溫速度加熱塊體至1000℃，並於此溫度下加熱2小時。之後，研磨得到的燒結體，並經60網孔篩網過篩，以得到一β-磷酸三鈣載體。最後，各別取5克、10克、20克β-磷酸三鈣載體與適量的透明質酸膠體（溶於水中之透明質酸的重量濃度為1％）混合，使得所得到之水膠組合物的總重量達100克。加熱得到的水膠組合物的至60℃，並於此溫度下攪拌至少2小時，來取得最終的水膠組合物。
＜製備例2：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了塊體的第二次加熱溫度為1050℃。
＜製備例3：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了塊體的第二次加熱溫度為1100℃。
＜製備例4：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了塊體的第二次加熱溫度為1150℃。
＜製備例5：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為50％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為50％。
＜製備例6：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為50％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為50％，且塊體的第二次加熱溫度為1050℃。
＜製備例7：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為50％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為50％，且塊體的第二次加熱溫度為1100℃。
＜製備例8：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為50％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為50％，且塊體的第二次加熱溫度為1150℃。
＜製備例9：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為70％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為30％。
＜製備例10：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為70％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為30％，且塊體的第二次加熱溫度為1050℃。
＜製備例11：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為70％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為30％，且塊體的第二次加熱溫度為1100℃。
＜製備例12：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為70％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為30％，且塊體的第二次加熱溫度為1150℃。
＜製備例13：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為90％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為10％。
＜製備例14：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為90％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為10％，且塊體的第二次加熱溫度為1050℃。
＜製備例15：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為90％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為10％，且塊體的第二次加熱溫度為1100℃。
＜製備例16：β-磷酸三鈣載體與水膠組合物的製備＞
此處得到的β-磷酸三鈣載體與水膠組合物為依製備例1所述之方法製得的，除了得到之混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度為90％，β-磷酸三鈣粉末重量濃度為10％，且塊體的第二次加熱溫度為1150℃。
＜分析例1：X射線繞射儀分析＞
利用X射線繞射儀分析製備例13至16得到之載體的組成。分析結果參照圖1，與粉末繞射標準聯合委員會（Joint Committee on Powder Diffraction Standards，JCPDS）編號09-0169卡比較，製備例13至16得到之載體的組成均為β-磷酸三鈣。此結果證實第一次加熱溫度與第二次加熱溫度不會造成β-磷酸三鈣粉末相變化成α-磷酸三鈣。
＜分析例2：掃描式電子顯微鏡分析＞
用掃描式電子顯微鏡拍攝製備例1至15得到之載體的外觀。如圖2（A）至2（D）、與圖3（A）至3（D）所示，製備例1至8得到之載體的孔洞孔徑無明顯差異，這表示第二次加熱溫度對此些製備例之載體的孔洞孔徑不會有過多影響，但第二次加熱溫度的升高能促進此些製備例之載體的緻密性。又如圖4（A）至4（D）、與圖5（A）至5（C）所示，製備例9至15得到之載體的孔洞孔徑均大於製備例1至8得到之載體的孔洞孔徑，此意謂著混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度以及β-磷酸三鈣粉末重量濃度可能會影響載體的孔洞孔徑。特別如圖5（A）至5（C）所示，製備例13至15得到之載體的孔洞孔徑相當不平均。無論如何，由上至少可知製備例1至15得到之β-磷酸三鈣載體的孔洞孔徑約介於5至200μm。
＜分析例3：阿基米德法分析＞
利用阿基米德法測量製備例1至16得到之燒結體的孔隙率與密度，其中孔隙率結果於圖6，密度結果則於圖7。由此些圖可知，於混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度及β-磷酸三鈣粉末重量濃度為相同的前提下，第二次加熱溫度會降低燒結體的孔隙度並提升其密度。此現象與第二次加熱溫度的升高能增加得到之載體的緻密性相呼應。
＜分析例4：抗壓強度檢測＞
以Shimadzu機台（型號：AGS-500D）測量製備例1至16得到之燒結體的抗壓強度。請參看圖8，於混合體中的聚甲基丙烯酸甲酯微球重量濃度及β-磷酸三鈣粉末重量濃度為相同的前提下，第二次加熱溫度會提升燒結體的抗壓強度，這現象與第二次加熱溫度會提升燒結體密度有關。同樣地，此現象與第二次加熱溫度的升高能讓得到之載體的緻密性增加相呼應。
＜分析例5：黏度分析＞
採用黏度測試推板（廠商：New Castle，型號：AR-1000）分析製備例12得到之水膠組合物的黏度。如圖9所示，製備例12得到之水膠組合物的黏度優於單獨透明質酸膠體的黏度。須特別提出的是，得到之水膠組合物的黏度未隨著β-磷酸三鈣載體與透明質酸膠體的重量比增加而提升，反而是含有佔重量濃度5％之β-磷酸三鈣載體的水膠組合物展現最優異的黏性。
＜分析例6：WST-1細胞活性分析＞
利用ISO10993-5規格檢測製備例4、8、12及16得到之載體對纖維母細胞L929的活性。如圖10所示，這些載體於與細胞接觸後第1、3天並不會對細胞產生活性。由上可知製備例4、8、12及16得到的載體不具有生物活性。
＜分析例7：LDH細胞毒性分析＞
利用LDH分析法測試製備例4、8、12及16得到之載體對纖維母細胞L929的毒性。如圖11所示，這些載體於與細胞接觸後第1、3天並不會對細胞產生毒性。由上可知製備例4、8、12及16得到的載體不具生物毒性。
＜分析例8：細胞附著分析＞
使用掃描式電子顯微鏡觀察與製備例12及16得到之水膠組合物接觸的纖維母細胞L929。如第13（A）至13（C）圖，可清楚地看出：細胞於與製備例12得到之水膠組合物接觸後第1、3、7天，均附著於載體的孔洞內，且隨著接觸時間越長，此種附著現象更為明顯。另如第14（A）至14（C）圖，亦可清楚看到：細胞於與製備例16得到之水膠組合物接觸後第1、3、7天，均附著於載體的孔洞，且隨著接觸時間越長，此種附著現象更為顯著。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例，但不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效改變與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
無
圖1為一X射線繞射儀（X-ray diffractometer，XRD）分析結果，說明著製備例13至16得到之β-磷酸三鈣載體的組成。 圖2（A）為一掃描式電子顯微鏡（scanning electron microscope，SEM）照片，顯示著製備例1得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖2（B）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例2得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖2（C）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例3得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖2（D）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例4得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖3（A）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例5得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖3（B）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例6得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖3（C）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例7得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖3（D）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例8得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖4（A）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例9得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖4（B）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例10得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖4（C）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例11得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖4（D）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例12得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖5（A）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例13得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖5（B）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例14得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖5（C）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著製備例15得到之β-磷酸三鈣載體的外觀。 圖6為一阿基米德法（Archimedes method）分析結果，說明著製備例1至16得到之燒結體的孔隙率。 圖7為一阿基米德法分析結果，說明著製備例1至16得到之燒結體的密度。 圖8為一抗壓強度檢測結果，說明著製備例1至16得到之燒結體的抗壓強度。 圖9為一黏度分析結果，說明著製備例12得到之水膠組合物的黏度。 圖10為一WST-1細胞活性分析結果，說明著製備例4、8、12及16得到之β-磷酸三鈣載體對纖維母細胞L929的活性；其中，符號C為未接觸任何物質的細胞；符號1為與製備例4得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號2為與製備例8得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號3為與製備例12得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號4為與製備例16得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞。 圖11為一LDH細胞毒性分析結果，說明著製備例4、8、12及16得到之β-磷酸三鈣載體對纖維母細胞L929的毒性；其中，符號C為未接觸任何物質的細胞；符號1為與製備例4得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號2為與製備例8得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號3為與製備例12得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號4為與製備例16得到之β-磷酸三鈣載體接觸的細胞；符號LB為與細胞裂解液（lysis buffer）接觸的細胞。 圖12（A）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示出纖維母細胞L929於與製備例12得到之水膠組合物接觸後第1天的外觀。 圖12（B）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示出纖維母細胞L929於與製備例12得到之水膠組合物接觸後第3天的外觀。 圖12（C）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示出纖維母細胞L929於與製備例12得到之水膠組合物接觸後第7天的外觀。 圖13（A）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示出纖維母細胞L929於與製備例16得到之水膠組合物接觸後第1天的外觀。 圖13（B）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示出纖維母細胞L929於與製備例16得到之水膠組合物接觸後第3天的外觀。 圖13（C）為一掃描式電子顯微鏡照片，顯示著纖維母細胞L929於與製備例16得到之水膠組合物接觸後第7天的外觀。

Claims (7)

  1. 一種水膠組合物用於製備擴大軟組織之填充物的用途，其中該水膠組合物，係包括：一多孔性生物可吸收陶瓷(porous bio-absorbable ceramic)載體；一透明質酸；一生理上可接受的溶劑；以及一細胞，係位於該多孔性生物可吸收陶瓷載體的孔洞；其中，該生物可吸收陶瓷載體的重量份為100，該透明質酸的重量份為4至19，該生理上可接受之溶劑的重量份為396至1881；又其中，該水膠組合物未包括：一具有假塑性、可生物降解的觸變性化合物。
  2. 如請求項第1項所述之用途，其中該多孔性生物可吸收陶瓷載體的材質係選自於由氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HAP)、β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate，β-TCP)、以及聚磷酸鈣(calcium polyphosphate，CPP)所組成的群組。
  3. 如請求項第1項所述之用途，其中該生理上可接受的溶劑係選自於由磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline，PBS)、及水所組成的群組。
  4. 如請求項第1項所述之用途，其中該軟組織係選自於由唇軟組織、頸軟組織、眼窩軟組織、乳房軟組織、頰軟組織、以及鼻軟組織所組成的群組。
  5. 如請求項第1項所述之用途，其中該細胞係選自於由纖維母細胞、脂肪細胞、及脂肪幹細胞所組成的群組。
  6. 如請求項第2項所述之用途，其中該填充物係為注射型劑型。
  7. 如請求項第1項所述之用途，其中該多孔性生物可吸收陶瓷載體之孔洞的孔徑係為5至200μm。
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