CN102091351A - 可注射骨修复材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可注射骨修复材料,该可注射骨修复材料包括α-半水硫酸钙、骨粉颗粒、生物可降解多聚物和成核剂,以及固化液。该可注射骨修复材料在固化之后的抗压强度可以达到约30MPa,孔隙率可达到43.7%,孔隙直径可高达20-100微米。该可注射骨材料的固化时间介于7分钟~125分钟。因此,本发明的可注射骨修复材料适用于临床中的微创骨修复应用。

Description

可注射骨修复材料
技术领域
本发明涉及一种可注射骨修复材料。
背景技术
骨缺损是临床骨科最常见的病症之一,可由感染、外伤、肿瘤和先天性疾病等造成,大部分不能自愈而需进行骨移植。随着人口老龄化和各种创伤的增多,对生物医学材料尤其是骨移植材料的需求也持续增长。很多天然的和合成的材料和组合物已被用于骨缺损的治疗。
自体松质骨长久以来一直被认为是最有效的骨修复材料,因为它同时具有骨诱导性和非免疫原性。然而由于其来源不足、术中失血增多及手术并发症等问不利因素,限制了临床上的应用。
同种异体骨和异种骨是目前最常用的骨植入材料,其临床适应症极为广泛,应用的范围可以包括几乎所有类别的骨植入材料的适应症。大量研究表明,同种异体骨移植的修复程度与移植骨大小有关,颗粒骨移植的临床成功应用效果及成功率均高于大的块状骨移植。这主要是因为颗粒骨比块状骨具有更佳的成骨效果。目前颗粒骨已经广泛用于全髋关节翻修术,颈椎融合术等。然而,单纯颗粒骨移植结构松散,不易成型的缺点,单独使用容易引发颗粒游走、移位、压迫神经等并发症,影响其骨修复能力和效果,在一定程度上也限制了颗粒骨的临床应用。
对于临床上大量存在的不规则骨缺损,传统骨修复材料需在体外预制成型,经过手术切开后植入体内,病人需承受手术创伤,这种方式创伤较大,且不能完全充填骨缺损。近年来,伴随着微创外科的发展,可注射自固化材料的应用克服了这个问题。在精确手术定位下,注射材料只需微小的创伤即可到达骨缺损部位,在一定时间里固化并达到合适的机械强度,刺激新骨生成或为成骨细胞提供良好的支架,自身则在缺损修复过程中逐渐降解。
目前,硫酸钙作为可注射型骨修复材料已经得到了广泛的研究与临床应用。现代外科级硫酸钙提供了较高的初始强度和良好的注射操作性质。然而,单纯采用硫酸钙材料的孔径和孔隙率较小而不利于成骨细胞的迁入和血管生成。因此需要一种综合了适宜孔隙率、孔径、强度等性质的可注射骨修复材料。
发明内容
为了解决现有技术中硫酸钙材料孔径和孔隙率小、不利于成骨细胞长入和血管生长的问题,本发明提供了一种可注射骨修复材料。该可注射骨修复材料包括α-半水硫酸钙、骨粉颗粒、生物可降解多聚物和成核剂。由于含有骨粉颗粒,不但提高了该骨修复材料的生物相容性,还使得该可注射骨修复材料在固化之后的孔隙率和孔径得到了显著提高。例如,其孔隙率可达到23-38%,甚至25.4-43.7%;其孔径可达到2-18微米,甚至20-100微米;其抗压强度可达4-30MPa。
本发明的可注射骨修复材料在使用时需要加入固化液。本领域常用的固化液包括但不限于:生理盐水、注射用水、葡萄糖注射液等。本领域技术人员也可以根据需要选择其他的固化液。其中所述固化液与所述可注射骨修复材料的比例为0.4~0.8ml固化液:1g可注射骨修复材料。将固化液与可注射骨修复材料的所述固体材料混合成为具有适当粘稠度的糊状材料之后,即可使用注射器等工具以注射方式使用。通过调整成分的比例,本发明的材料可具有更加灵活的可注射时间和固化时间。例如,本发明的可注射骨修复材料的可注射时间一般在5分钟-94分钟内,固化时间一般在7分钟至125分钟内。宽范围的可调节固化时间增加了使用的灵活性。
在一个实施方式中,α-半水硫酸钙的含量以重量计占所述可注射骨修复材料的固体总量的50-90%,优选60-85%。
在另一个实施方式中,骨粉颗粒的含量以重量计可占所述可注射骨修复材料的固体总量的5-45%,优选10-35%。骨粉颗粒的粒径可在0.05mm-1mm的范围内,优选0.3mm-0.5mm之间。骨粉可以选用同种异体骨或异种骨。材料固化后具有适宜的孔隙率和孔径,并形成三维网络结构,有利于成骨细胞的生长和新生血管的长入,而且骨粉的加入增强了其生物相容性和骨诱导活性。
在另一个实施方式中,生物可降解多聚物的含量不超过所述可注射骨修复材料的固体总量的5%,优选不超过2%。生物可降解多聚物包括但不限于透明质酸、壳聚糖、海藻酸盐、羧甲基纤维素、十八烷酸、多糖等。生物可降解多聚物可部分构成本发明材料的支架,以提供合适的网络结构。同时由于其可降解性,可随着成骨细胞的长入,逐步降解,为新骨形成留出足够的空间。
在另一个实施方式中,成核剂的含量不超过所述可注射骨修复材料的固体总量的8%,优选不超过2%。成核剂可选自二水硫酸钙、硫酸钾和硫酸钠中的至少一种,但不限于此,本领域技术人员可根据本领域知识选择适宜的成核剂。
在另一个实施方式中,本发明的可注射骨修复材料可进一步包括塑化剂。所述塑化剂选自透明质酸及其盐、二水合硫酸钙、纤维素及其衍生物、十八烷酸、甘油中的至少一种,优选羧甲基纤维素。可用于本发明的塑化剂不限于此,本领域技术人员可根据本领域知识选择适宜的塑化剂。在不添加塑化剂的条件下,所述可注射骨修复材料固化后的孔隙率介于23-38%之间,孔径介于2-18微米之间。在添加塑化剂之后,固化后的孔隙率可达25.4-43.7%之间,孔径可达20-100微米之间。
具体实施方式
本发明提供了一种主要由硫酸钙和颗粒骨粉所组成的多元复合材料,所述颗粒组合物适用于与溶液混合形成可注射、快速固化的骨修复材料。本发明所述的可注射骨修复材料中的所有组分均已证实是生物相容性良好的可降解材料。与目前使用或所报道的可注射性骨修复材料相比,本发明的显著特点是:①材料固化后具有合适孔隙直径和孔隙率,形成三维网络结构,有利于成骨细胞的迁入和新生血管的长入,②材料具有更合适降解速率,③具有合适的可注射时间、固化时间、以及抗压强度。
本发明可注射并自固化成型的骨修复材料,主要是由α-半水硫酸钙、骨粉颗粒的粉末所组成,同时含有少量的生物可降解多聚物和成核剂。可注射骨修复材料中α-半水硫酸钙质量占总质量的50%~90%,更为理想的比例为可注射骨修复材料总质量的60%~85%,骨粉颗粒占总质量的5%~45%,更为理想的比例为可注射骨修复材料总质量的10%~35%。其余为生物可降解多聚物和成核剂,其中生物可降解多聚物质量占可注射骨修复材料总质量的比例不超过5%,最为理想的比例不超过2%;成核剂质量占可注射骨修复材料总质量的比例不超过8%,最为理想的比例不超过5%。
上述可注射骨修复材料中所说的骨粉颗粒,可以选自包括同种异体、猪或牛来源的松质骨颗粒、皮质骨颗粒或者松质骨与皮质骨混合颗粒。骨粉颗粒的直径一般控制在0.05mm~1mm之间,最为理想的颗粒直径控制在0.3mm~0.5mm之间。
本发明所述的可注射自固化的可注射骨修复材料的使用,是将所述粉末状的可注射骨修复材料与固化溶液以0.4~0.8ml/g(液固比)的比例充分调和,成为达到符合注射要求的具有适当粘稠度的糊状可注射骨修复材料体后,即可用相应的注射器等工具以注射方式使用。其中所说的固化液,可以选自临床中已广泛使用的氯化钠注射液、注射用水或葡萄糖注射液中的任何一种。
实验的结果显示,本发明所述的可注射骨修复材料的初凝时间(可注射时间)一般介于5min~94min,终凝时间(固化时间)一般介于7min~125min。上述两个时间指标是可注射性骨材料的最重要的物理性能之一,太短或太长都不利于手术的进行。可注射骨修复材料的可注射时间和固化时间可以通过改变可注射骨修复材料中α-半水硫酸钙与骨粉颗粒的比例、增加或减少塑化剂的用量、添加或不添加成核剂组分等方式进行相应的调整。例如,增加可注射骨修复材料中的硫酸钙的含量,可减少可注射与固化时间,而在可注射骨修复材料中增加塑化剂则使可注射与固化时间延长5~10倍,为了调整这两项时间指标,使之满足临床应用的需要,可以通过增加成核剂的方式进行调整。实验结果显示在增加塑化剂的同时添加成核剂,可以使两项时间指标均复合临床应用的一般要求。
实验检测的结果表明,所述可注射骨修复材料固化后的抗压强度可达到4~30MPa,超过或等同于人体松质骨的抗压强度。骨粉的粒度对于材料固化后的抗压强度具有明显的影响,一般骨粉颗粒的直径在0.3~0.5mm之间时,材料固化后的抗压强度最佳,可以达到约30MPa。添加塑化剂可减小材料固化后的抗压强度至16MPa。
实验检测的结果表明,在不添加塑化剂的条件下,所述可注射骨修复材料固化后的孔隙率介于23~38%之间,孔隙直径介于2~18微米之间。在添加塑化剂的条件下,所述可注射骨修复材料固化后的孔隙率介于25.4~43.7%之间,孔隙直径介于20~100微米之间。
下文结合实施例具体说明本发明的优选实施方式。
实施例1
1)同种异体骨粉颗粒的研磨与过筛
将骨粉低温研磨,依次过75目和150目筛网,筛分获得平均直径在0.1~0.2mm的骨粉颗粒,真空封装入透明复合袋,再用25kGy的γ-射线灭菌备用。
2)α-半水硫酸钙/同种异体骨粉颗粒二元复合可注射材料的制备
将α-半水硫酸钙与同种异体骨粉颗粒按照质量比4∶1混合,并用磁力搅拌器室温搅拌30分钟。搅拌均匀后,按照0.5ml/g液固比,用蒸馏水与固体粉末充分调和1分钟。即可获得微创可注射的骨修复材料,其可注射时间为17分钟,固化时间为25分钟。抗压强度达到30MPa。但其孔隙率仅为36%,孔径大小在2~20微米。
实施例2
1)同种异体骨粉颗粒的研磨与过筛
将骨粉低温研磨,依次过75目和150目筛网,筛分获得平均直径在0.1~0.2mm的骨粉颗粒,真空封装入透明复合袋,再用25kGy的γ-射线灭菌备用。
2)固化液的制备
用蒸馏水配置2.5%透明质酸溶液,搅拌均一后置于37℃水浴2小时,另透明质酸溶液充分溶胀。
3)α-半水硫酸钙/同种异体骨粉颗粒/透明质酸三元复合可注射材料的制备
将α-半水硫酸钙与同种异体骨粉颗粒按照质量比4∶1混合,并用磁力搅拌器室温搅拌30分钟。搅拌均匀后,按照0.4ml/g液固比,用透明质酸溶液与固体粉末充分调和1分钟。即可获得微创可注射的骨修复材料,其孔隙率为47%、孔径大小介于70~150微米之间。但可注射时间为87分钟,固化时间为110分钟。抗压强度达到14MPa。
实施例3
1)同种异体骨粉颗粒的研磨与过筛
将骨粉低温研磨,依次过75目和150目筛网,筛分获得平均直径在0.1~0.2mm的骨粉颗粒,真空封装入透明复合袋,再用25kGy的γ-射线灭菌备用。
2)固化液的制备
用生理盐水配置2.5%透明质酸溶液,搅拌均一后置于37℃水浴2小时,另透明质酸溶液充分溶胀。
3)α-半水硫酸钙/同种异体骨粉颗粒/透明质酸三元复合可注射材料的制备
将α-半水硫酸钙与同种异体骨粉颗粒按照质量比4∶1混合,再加入2%的二水合硫酸钙,并用磁力搅拌器室温搅拌30分钟。搅拌均匀后,按照0.4ml/g液固比,用透明质酸溶液与固体粉末充分调和1分钟。即可获得微创可注射的骨修复材料,其孔隙率为45%、孔径大小介于70~150微米之间。但可注射时间为19.2分钟,固化时间为27.4分钟。抗压强度达到18MPa。
对比例1
用与实施例1相同的方法制备骨修复材料,只是其中不加入骨粉。
用该方法制备的材料的孔隙率为17%,孔径为1~15微米,可注射时间为3分钟,固化时间为15分钟。抗压强度为35MPa。
对比例2
用与实施例2相同的方法制备骨修复材料,只是固化液中不加入透明质酸。用该方法制备的材料的孔隙率为31%,孔径为2~20微米,可注射时间为19分钟,固化时间为24分钟。抗压强度为30MPa。
对比例3
用与实施例3相同的方法制备骨修复材料,只是其中不加入二水硫酸钙。
用该方法制备的材料的孔隙率为49%,孔径为70~160微米,可注射时间为85分钟,固化时间为107分钟。抗压强度为16MPa。
由上述结果可见,骨粉的加入显著增加了孔隙率,透明质酸的加入显著延长了可注射时间和固化时间,而二水硫酸钙的加入则缩短了可注射时间和固化时间,加快了固化过程。本发明同时利用了透明质酸和二水硫酸钙,并通过调节透明质酸和二水硫酸钙的用量,使得本发明的可注射骨修复材料不但具有更加适宜的孔隙率、孔径和抗压强度,还具有范围更宽、可根据需要调节的可注射时间和固化时间。
虽然已经结合具体实施例说明了本发明,但是本领域技术人员应了解的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种可注射骨修复材料,包括α-半水硫酸钙、骨粉颗粒、生物可降解多聚物和成核剂。
2.如权利要求1所述的可注射骨修复材料,其中α-半水硫酸钙的含量以重量计占所述可注射骨修复材料的固体总量的50-90%,优选60-85%。
3.如前述任一项权利要求所述的可注射骨修复材料,其中骨粉颗粒的含量以重量计占所述可注射骨修复材料的固体总量的5-45%,优选10-35%。
4.如前述任一项权利要求所述的可注射骨修复材料,其中骨粉颗粒的粒径在0.05mm-1mm的范围内,优选0.3mm-0.5mm之间。
5.如前述任一项权利要求所述的可注射骨修复材料,其中生物可降解多聚物的含量不超过所述可注射骨修复材料的固体总量的5%,优选不超过2%。
6.如前述任一项权利要求所述的可注射骨修复材料,其中成核剂的含量不超过所述可注射骨修复材料的固体总量的8%,优选不超过2%。
7.如前述任一项权利要求所述的可注射骨修复材料,其中所述成核剂选自二水硫酸钙、硫酸钾和硫酸钠中的至少一种。
8.如前述任一项权利要求所述的可注射骨修复材料,进一步包括塑化剂。
9.如权利要求8所述的可注射骨修复材料,所述塑化剂选自透明质酸及其盐、二水合硫酸钙、纤维素及其衍生物、十八烷酸、甘油中的至少一种。
10.如权利要求9所述的可注射骨修复材料,所述纤维素的衍生物为羧甲基纤维素。
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