CN101401969B - 胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法 - Google Patents

胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有均一分布颗粒直径的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置。本发明制备的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料：在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料具有均一的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒径的颗粒材料；因为根据表面张力公式：因为根据本方法制备的胶原-壳聚糖球形颗粒材料的粒径均一性好，而相同粒径的球形颗粒材料，充填后颗粒间空隙率最大，所以本发明的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料充填后有利于组织液的流动和细胞的迁移生长。

Description

胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法
一、技术领域
本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料，具体涉及一种天然聚合物胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置。 
二、背景技术
现有技术：胶原蛋白或称胶原是由动物细胞合成的一种生物性高分子，广泛存在于动物骨、腱、软骨和皮肤及其它结缔组织中，约占哺乳动物总蛋白的约30％，是人体重要的细胞外基质成份。胶原具有良好的生物学特性，可作为组织的支持物，对细胞、组织乃至器官行使正常功能并对外伤修复有重大影响。大量的研究结果表明，胶原的性能可以满足用于作为表皮细胞、成纤维细胞、角膜细胞、软骨细胞及骨细胞的培养基质。在组织修复中，胶原可参与组织愈合过程并能引导、促进细胞生长；具有显著引导/诱导组织再生的作用，使创面实现功能性、再生性的愈合，可广泛应用于软、硬组织损伤的修复，如口腔科、骨科、整形外科、五官科、神经外科及肌腱断裂和脏器穿孔等的治疗。胶原较多用来制备膜状材料，也可用来制备颗粒形填充材料。单一的胶原，从强度和降解速度上都难以满足组织工程细胞培养的需要，将胶原和其它生物材料复合，是改善其性能的途径之一。 
甲壳素广泛存在于虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等低等植物的细胞壁中，是自然界中最为丰富的生物高分子之一，是一种极为丰富的天然再生资源。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物，无毒、生物相容性好、可生物降解，近年来，作为天然医用高分子材料在可吸收手术缝合线、止血材料、伤口包扎材料以及人造皮肤等方面的研究十分引人注目。同时，壳聚糖也是一种优良的硬组织修复材料，在骨折可吸收固定材料和骨缺损填充材料方面也得到应用。 
羟基磷灰石(Hydroxyapatite，简称HA)是脊椎动物骨骼及牙齿中的主要无机成分，在骨质中，羟基磷灰石大约占60％。人工合成的羟基磷灰石具有与人体骨组织相似的无机成分，含有人体组织所必需的钙和磷元素，植入体内后，在体液的作用下，钙和磷会游离出材料表面，被机体组织所吸收，并能与人体骨骼组 织形成化学键结合，生长出新的组织。因此，羟基磷灰石陶瓷是目前公认的具有良好的生物相容性，并具有骨诱引导性，即生物活性。但人工合成的羟基磷灰石通常以粉末状存在，在应用中由于其缺乏粘连性，操作不便，成型不佳，材料植入后常发生移位和漏出，使其应用受到一定限制。 
单纯的胶原或壳聚糖载体从强度和降解速度上都难以满足组织工程细胞培养的需要，而将胶原和壳聚糖复合后，增加了载体机械强度。另外，胶原中加入壳聚糖可延迟开始降解的时间，将有利于细胞和新生组织的长入。若将胶原、壳聚糖与羟基磷灰石复合制备复合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好的力学性能，材料的性能将得到很大的改善。 
三、发明内容
技术问题：本发明针对上述技术缺陷，提供了一种具有均一分布颗粒直径的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置。 
技术方案：一种胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料，所述的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔球形颗粒材料的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，胶原:壳聚糖的质量比为(1～9):(9～1)，羟基磷灰石:胶原和壳聚糖总量的质量比为(6～1):(1～5)。 
一种制备胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法，制备步骤为：按质量比胶原:壳聚糖＝(1～9):(9～1)的比例称取胶原和壳聚糖，按羟基磷灰石:胶原和壳聚糖总量的质量比为(6～1):(1～5)称取纳米羟基磷灰石；将第一步称取的胶原和壳聚糖加入质量浓度为1～5％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的胶原-壳聚糖醋酸溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液；将第二步制备好的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂交联处理，然后用无水乙醇清洗，得到胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒。 
所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。 
所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。 
一种制备胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒的装置，所述的装置由储料罐和保温容器组成，在储料罐顶部设有加料口，在储料罐还设有压力表，压力表与压力控制阀连接，在储料罐的底部设有导液管，在导液管上设有流量控制阀，保温容器设在导液管下方。
有益效果：本发明制备的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒材料： 
(1)在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动； 
(2)胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒具有均一的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒径的颗粒材料；因为根据表面张力公式： 
mg＝2πrσ 
式中：m为液滴质量；r为毛细管外半径；σ为表面张力；g为重力加速度。当胶原-壳聚糖溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、粒径均一的球形颗粒。 
(3)因为根据本方法制备的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒的粒径均一性好，而相同粒径的球形颗粒材料，充填后颗粒间空隙率最大，所以本发明的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒材料充填后有利于组织液的流动和细胞的迁移生长。 
四、附图说明
图1为装置的原理示意图。图中装置主要由(1)加料口、(2)压力表、(3)压力控制阀、(4)储料罐、(5)流量控制阀、(6)导液管、(7)冷凝液和(8)保温容器组成。 
图2为胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒； 
图3为胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒内部孔隙照片。 
五、具体实施方式
实施例1： 
(1)按质量比胶原：壳聚糖为1:9称取胶原和壳聚糖，按羟基磷灰石：胶原和壳聚糖总量的质量比为1:2称取纳米羟基磷灰石 
(2)将第一步称取的胶原和壳聚糖加入质量浓度为2％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的胶原-壳聚糖醋酸溶液，再加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液； 
(3)将制备好的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为为0.08～0.5MPa，以保证胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管 流出的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液在管口处长大到约φ0.8～4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10～20)℃的二甲基硅油中冷凝，形成球形度好、粒径均一的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
(4)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h；冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的戊二醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
实施例2： 
(1)按质量比胶原：壳聚糖为9:1称取胶原和壳聚糖，按羟基磷灰石:胶原和壳聚糖总量的质量比为1:5称取纳米羟基磷灰石； 
(2)将第一步称取的胶原和壳聚糖加入质量浓度为4％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的胶原-壳聚糖醋酸溶液，再加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液； 
(3)将制备好的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为为0.08～0.5MPa，以保证胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液在管口处长大到约φ0.8～4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10～20)℃的植物油中冷凝，形成球形度好、粒径均一的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
(4)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h；冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的甲醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
实施例3： 
(1)按质量比胶原:壳聚糖为5:4称取胶原和壳聚糖，按羟基磷灰石与胶原和壳聚糖总量的质量比为4:1称取纳米羟基磷灰石； 
(2)将第一步称取的胶原和壳聚糖加入质量浓度为1％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的胶原-壳聚糖溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液； 
(3)将制备好的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为为0.08～0.5MPa，以保证胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬 浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液在管口处长大到约φ0.8～4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10～20)℃的二甲基硅油中冷凝，形成球形度好、粒径均一的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
(4)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h；冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的乙二醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
实施例4 
一种制备胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的装置，所述的装置由储料罐4和保温容器8组成，在储料罐4顶部设有加料口1，在储料罐4上还设有压力表2，压力表2与压力控制阀3连接，在储料罐4的底部设有导液管6，在导液管6上设有流量控制阀5，保温容器8设在导液管6下方。

Claims (1)

1.一种胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于：所述的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，所用制备装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶部设有加料口(1)，在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力控制阀(3)连接，在储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设有流量控制阀(5)，保温容器(8)设在导液管(6)下方；制备步骤为：
a.按质量比胶原∶壳聚糖＝(1～9)∶(9～1)的比例称取胶原和壳聚糖，按羟基磷灰石∶胶原和壳聚糖总量的质量比为(6～1)∶(1～5)称取纳米羟基磷灰石；
b.将第一步称取的胶原和壳聚糖加入质量浓度为1～5％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的胶原-壳聚糖醋酸溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液；
c.将第二步制备好的胶原-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油；
d.将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂交联处理，然后用无水乙醇清洗，得到胶原-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形颗粒；所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。 
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