CN101401970B - 胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法 - Google Patents

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本发明提供了一种制备具有均一分布颗粒直径的胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒材料及其制备方法和装置。本发明制备的得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒：在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；胶原颗粒具有均一的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒径的颗粒材料；相同粒径的球形颗粒材料，充填后能得到最大的颗粒间孔隙率。颗粒材料由胶原和纳米羟基磷灰石组成，既具备了良好的降解能力，又具备了生物活性。

Description

胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法
一、技术领域
本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料的制备技术，具体涉及一种胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒及其制备方法和装置。 
二、背景技术
胶原蛋白或称胶原是由动物细胞合成的一种生物性高分子，广泛存在于动物骨、腱、软骨和皮肤及其它结缔组织中，约占哺乳动物总蛋白的约30％，是人体重要的细胞外基质成份。胶原具有良好的生物学特性，可作为组织的支持物，对细胞、组织乃至器官行使正常功能并对外伤修复有重大影响。大量的研究结果表明，胶原的性能可以满足用于作为表皮细胞、成纤维细胞、角膜细胞、软骨细胞及骨细胞的培养基质。在组织修复中，胶原可参与组织愈合过程并能引导、促进细胞生长；具有显著引导/诱导组织再生的作用，使创面实现功能性、再生性的愈合，可广泛应用于软、硬组织损伤的修复，如口腔科、骨科、整形外科、五官科、神经外科及肌腱断裂和脏器穿孔等的治疗。胶原较多用来制备膜状材料，也可用来制备颗粒形填充材料。单一的胶原，从强度和降解速度上都难以满足组织工程细胞培养的需要，将胶原和陶瓷材料复合，是改善其性能的途径之一。 
羟基磷灰石(Hydroxyapatite，简称HA)是脊椎动物骨骼及牙齿中的主要无机成分，在骨质中，羟基磷灰石大约占60％。人工合成的羟基磷灰石具有与人体骨组织相似的无机成分，含有人体组织所必需的钙和磷元素，植入体内后，在体液的作用下，钙和磷会游离出材料表面，被机体组织所吸收，并能与人体骨骼组织形成化学键结合，生长出新的组织。因此，羟基磷灰石陶瓷是目前公认的具有良好的生物相容性，并具有骨诱引导性，即生物活性。但人工合成的羟基磷灰石通常以粉末状存在，在应用中由于其缺乏粘连性，操作不便，成型不佳，材料植入后常发生移位和漏出，使其应用受到一定限制。若将胶原与羟基磷灰石复合制备复合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好的力学性能，材料的性能将得到很大的改善。胶原-羟基磷灰石复合材料除用来制备块体多孔支架外，也可用于制备颗粒形态的填充材料。
微球材料具有很多不规则颗粒所没有的优异性能，如高的流动性、高的堆积密度、不易团聚、填充后不易引起应力集中等。目前，在牙根管和拔牙窝的充填、牙周病所致牙槽骨吸收的修复、牙槽嵴增高、颌骨骨囊腔填塞、萎缩性鼻炎充填、乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人体骨骼其它部位的骨缺损充填中，微球颗粒填充材料得到广泛应用。聚合物基微球颗粒有多种制备方法，常用的有乳化-化学交联法、乳化-溶剂蒸发法及喷雾干燥法。应用这些方法制备的微球直径分布范围较大，填充密度大，应用于组织填充时，颗粒间的孔隙过少，不利于新生组织的长入。 
三、发明内容
技术问题：本发明针对上述技术缺陷，提供了一种制备具有均一分布颗粒直径的胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒材料及其制备方法和装置。 
技术方案：一种胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒，由含有羟基磷灰石的胶原醋酸溶液经液滴-冷凝工艺制备，球形颗粒的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，胶原-羟基灰石复合球形颗粒的孔隙率为75～92％，所述胶原醋酸溶液的组成中，溶质胶原的质量浓度为5～25％，溶剂醋酸溶液的醋酸质量浓度为1～5％；在胶原醋酸溶液中加入的纳米羟基磷灰石粉末与胶原的质量比为(6～1):(1～5)。 
一种制备胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，制备步骤为：向醋酸质量浓度为1～5％的醋酸溶液中加入胶原，得胶原质量浓度为5～25％的胶原醋酸溶液，再向胶原醋酸溶液中加入纳米羟基磷灰石，所述纳米羟基磷灰石与胶原的质量比为(6～1):(1～5)，搅拌得胶原-羟基磷灰石悬浮液；将上步制备好的胶原-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；将上步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂溶液交联处理3～24h，然后用无水乙醇清洗，得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒。 
所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。 
所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。 
一种制备胶原-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒材料的装置，所述的装置由储料罐和保温容器组成，在储料罐顶部设有加料口，在储料罐上还设有压力表，压力 表与压力控制阀连接，在储料罐的底部设有导液管，在导液管上设有流量控制阀，保温容器设在导液管下方。 
根据表面张力公式： 
mg＝2πrσ 
式中：m为液滴质量；r为毛细管外半径；σ为表面张力；g为重力加速度。当胶原溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、粒径均一的球形颗粒。 
有益效果：本发明制备的得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒： 
(1)在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动； 
(2)胶原颗粒具有均一的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒径的颗粒材料； 
(3)相同粒径的球形颗粒材料，充填后能得到最大的颗粒间孔隙率。 
(4)颗粒材料由胶原和纳米羟基磷灰石组成，既具备了良好的降解能力，又具备了生物活性。 
四、附图说明
图1为装置的原理示意图。图中装置主要由(1)加料口、(2)压力表、(3)压力控制阀、(4)储料罐、(5)流量控制阀、(6)导液管、(7)冷凝液和(8)保温容器组成。 
图2为胶原-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒； 
图3为胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒内部孔隙照片。 
五、具体实施方式
实施例1： 
(1)向醋酸质量浓度为1％的醋酸溶液中加入胶原，得胶原质量浓度为5％的胶原醋酸溶液，再向胶原醋酸溶液中加入纳米羟基磷灰石，所述纳米羟基磷灰石与胶原的质量比为2:1，搅拌得胶原-羟基磷灰石悬浮液； 
(2)制备好的悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为0.08～0.5MPa，以保证胶原-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管6中以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液二甲基硅油的温度为-(10～20)℃，形成球形颗粒；
(3)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h，冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的戊二醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒，粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为75～92％。 
实施例2： 
(1)向醋酸质量浓度为3％的醋酸溶液中加入胶原，得胶原质量浓度为15％的胶原醋酸溶液，再向胶原醋酸溶液中加入纳米羟基磷灰石，所述纳米羟基磷灰石与胶原的质量比为6:1，搅拌得胶原-羟基磷灰石悬浮液； 
(2)制备好的悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为0.08～0.5MPa，以保证胶原-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管6中以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液植物油的温度为-(10～20)℃，形成球形颗粒； 
(3)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h，冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的甲醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒，粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为75～92％。 
实施例3： 
(1)向醋酸质量浓度为5％的醋酸溶液中加入胶原，得胶原质量浓度为25％的胶原醋酸溶液，再向胶原醋酸溶液中加入纳米羟基磷灰石，所述纳米羟基磷灰石与胶原的质量比为2:5，搅拌得胶原-羟基磷灰石悬浮液； 
(2)制备好的悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为0.08～0.5MPa，以保证胶原-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管6中以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液二甲基硅油的温度为-(10～20)℃，形成球形颗粒；； 
(3)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h，冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的乙二醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒，粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为75～92％。
实施例4： 
一种制备胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒的装置，装置由储料罐4和保温容器8组成，在储料罐4顶部设有加料口1，在储料罐4上还设有压力表2，压力表2与压力控制阀3连接，在储料罐4的底部设有导液管6，在导液管6上设有流量控制阀5，保温容器8设在导液管6下方。

Claims (1)

1.一种胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒的制备方法，其特征在于：所述颗粒由含有羟基磷灰石的胶原醋酸溶液经液滴-冷凝工艺制备，球形颗粒的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒的孔隙率为75～92％，所用装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶部设有加料口(1)，在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力控制阀(3)连接，在储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设有流量控制阀(5)，保温容器(8)设在导液管(6)下方，制备步骤为：
a.向醋酸质量浓度为1～5％的醋酸溶液中加入胶原，得胶原质量浓度为5～25％的胶原醋酸溶液，再向胶原醋酸溶液中加入纳米羟基磷灰石，所述纳米羟基磷灰石与胶原的质量比为(6～1)∶(1～5)，搅拌得胶原-羟基磷灰石悬浮液；
b.将上步制备好的胶原-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油；
c.将上步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂溶液交联处理3～24h，然后用无水乙醇清洗，得到胶原-羟基磷灰石复合球形颗粒；所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。
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