CN101401961B - 明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法 - Google Patents

明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备具有均一分布颗粒直径的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置。本发明制备的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料：在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒具有均一的粒径分布，不需要筛分处理即可得到具有相同粒径的颗粒材料因为根据本方法制备的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的粒径均一性好，而相同粒径的球形颗粒材料，充填后颗粒间空隙率最大，所以本发明的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料充填后有利于组织液的流动和细胞的迁移生长。

Description

明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的制备方法
一、技术领域
本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料的制备技术，具体涉及一种天然聚合物明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置。 
二、背景技术
明胶是一种将胶原三螺旋结构转化为无规则链而获得的蛋白质，是一种热水可溶的多肽混合物，因而具有生物可降解性及良好的生物相容性。由于具有良好的成膜性，明胶在口服药品的胶囊中得到广泛应用；同时，明胶还具有活化巨噬细胞和止血作用，可用于制造伤口包扎、止血材料和人造皮肤，以及硬组织修复用填充材料。 
甲壳素广泛存在于虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等低等植物的细胞壁中，是自然界中最为丰富的生物高分子之一，是一种极为丰富的天然再生资源。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物，无毒、生物相容性好、可生物降解，近年来，作为天然医用高分子材料在可吸收手术缝合线、止血材料、伤口包扎材料以及人造皮肤等方面的研究十分引人注目。同时，壳聚糖也是一种优良的硬组织修复材料，在骨折可吸收固定材料和骨缺损填充材料方面也得到应用。 
羟基磷灰石(Hydroxyapatite，简称HA)是脊椎动物骨骼及牙齿中的主要无机成分，在骨质中，羟基磷灰石大约占60％。人工合成的羟基磷灰石具有与人体骨组织相似的无机成分，含有人体组织所必需的钙和磷元素，植入体内后，在体液的作用下，钙和磷会游离出材料表面，被机体组织所吸收，并能与人体骨骼组织形成化学键结合，生长出新的组织。因此，羟基磷灰石陶瓷是目前公认的具有良好的生物相容性，并具有骨诱引导性，即生物活性。但人工合成的羟基磷灰石通常以粉末状存在，在应用中由于其缺乏粘连性，操作不便，成型不佳，材料植入后常发生移位和漏出，使其应用受到一定限制。 
单纯的壳聚糖降解速度过于缓慢，加入明胶后能加快材料的降解速度。另一方面，明胶-壳聚糖复合材料中，壳聚糖带正电荷，通过静电作用与明胶蛋白分子结合，而明胶中含有大量的氨基和羧基这样的亲水基团，因而随着明胶的引入， 增加了壳聚糖的亲水性能，从而也提高了溶质的透过能力及透氧性能，同时明胶还可促进细胞在复合材料上的黏附、增殖、分化和分泌细胞外基质。若将明胶、壳聚糖与羟基磷灰石复合制备复合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好的力学性能，材料的性能将得到很大的改善。 
三、发明内容
技术问题：本发明提供了一种制备具有均一分布颗粒直径的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置。 
技术方案：一种明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料，所述的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔球形颗粒材料的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，明胶：壳聚糖的质量比为(1～9):(9～1)，羟基磷灰石：明胶和壳聚糖总量的质量比为(6～1):(1～5)。 
一种制备明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的方法，制备步骤为：按质量比明胶：壳聚糖＝(1～9):(9～1)的比例称取明胶和壳聚糖，按纳米羟基磷灰石：明胶和壳聚糖总量的质量比为(6～1):(1～5)称取纳米羟基磷灰石；将第一步称取的明胶和壳聚糖加入温度为55～75℃，质量浓度为1～5％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的明胶-壳聚糖溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液；将第二步制备好的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂交联处理，然后用无水乙醇清洗，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒材料。 
所述的冷凝液为二甲基硅油和植物油。 
所述的交联剂为甲醛、戊二醛或乙二醛中的任意一种。 
一种制备明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的装置，所述的装置由储料罐和保温容器组成，在储料罐顶部设有加料口，在储料罐上还设有压力表，压力表与压力控制阀连接，在储料罐的底部设有导液管，在导液管上设有流量控制阀，保温容器设在导液管下方。 
有益效果：本发明制备的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料： 
(1)在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动； 
(2)明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒具有均一的粒径分布，不需要 筛分处理即可得到具有相同粒径的颗粒材料；因为根据表面张力公式： 
mg＝2πrσ 
式中：m为液滴质量；r为毛细管外半径；σ为表面张力；g为重力加速度。当明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、粒径均一的球形颗粒。 
(3)因为根据本方法制备的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的粒径均一性好，而相同粒径的球形颗粒材料，充填后颗粒间空隙率最大，所以本发明的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料充填后有利于组织液的流动和细胞的迁移生长。 
四、附图说明
图1为装置的原理示意图。图中装置主要由(1)加料口、(2)压力表、(3)压力控制阀、(4)储料罐、(5)流量控制阀、(6)导液管、(7)冷凝液和(8)保温容器组成。 
图2为明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒； 
图3为明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒内部孔隙照片。 
五、具体实施方式
实施例1： 
(1)按质量比明胶：壳聚糖为1:9称取明胶和壳聚糖，按羟基磷灰石：明胶和壳聚糖总量的质量比为1:2称取纳米羟基磷灰石 
(2)将第一步称取的明胶和壳聚糖加入温度为55～75℃，质量浓度为2％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的明胶-壳聚糖溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液； 
(3)将制备好的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为为0.08～0.5MPa，以保证明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液在管口处长大到约φ0.8～4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10～20)℃的二甲基硅油冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒径均一的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
(4)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h；冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的甲醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。
实施例2： 
(1)按质量比明胶:壳聚糖为9:1称取明胶和壳聚糖，按羟基磷灰石：明胶和壳聚糖总量的质量比为1:5称取纳米羟基磷灰石； 
(2)将第一步称取的明胶和壳聚糖加入温度为55～75℃，质量浓度为4％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的明胶-壳聚糖溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液； 
(3)将制备好的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为为0.08～0.5MPa，以保证明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液在管口处长大到约φ0.8～4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10～20)℃的植物油冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒径均一的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
(4)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h；冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的戊二醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
实施例3： 
(1)按质量比明胶：壳聚糖为5:4称取明胶和壳聚糖，按羟基磷灰石：明胶和壳聚糖总量的质量比为4:1称取纳米羟基磷灰石； 
(2)将第一步称取的明胶和壳聚糖加入温度为55～75℃，质量浓度为1％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的明胶-壳聚糖溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液； 
(3)将制备好的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过控制储料罐4中的压力为为0.08～0.5MPa，以保证明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的导液管以10～60滴/min的速度均匀流出。从导液管流出的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液在管口处长大到约φ0.8～4mm的近球形颗粒后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后滴入保温容器内的温度为-(10～20)℃的二甲基硅油冷凝液中冷凝，形成球形度好、粒径均一的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。
(4)冷凝后的微球分离，并在-(5～10)℃的温度冷冻干燥处理8～24h；冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25～2.5％的乙二醛溶液交联处理3～24h，再用无水乙醇清洗，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料。 
实施例4 
一种制备明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的装置，所述的装置由储料罐4和保温容器8组成，在储料罐4顶部设有加料口1，在储料罐4上还设有压力表2，压力表2与压力控制阀3连接，在储料罐4的底部设有导液管6，在导液管6上设有流量控制阀5，保温容器8设在导液管6下方。

Claims (1)

1.一种制备明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的方法，其特征在于：所述的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石球形多孔颗粒材料的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，所用制备装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶部设有加料口(1)，在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力控制阀(3)连接，在储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设有流量控制阀(5)，保温容器(8)设在导液管(6)下方，制备步骤为：
a.按质量比明胶∶壳聚糖＝(1～9)∶(9～1)的比例称取明胶和壳聚糖，按纳米羟基磷灰石∶明胶和壳聚糖总量的质量比为(6～1)∶(1～5)称取纳米羟基磷灰石；
b.将第一步称取的明胶和壳聚糖加入温度为55～75℃，质量浓度为1～5％的醋酸溶液中，配制质量浓度为3～22％的明胶-壳聚糖溶液，加入纳米羟基磷灰石，充分搅拌得到悬浮液；
c.将第二步制备好的明胶-壳聚糖-羟基磷灰石悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；所述的冷凝液为二甲基硅油和植物油；
d.将第三步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂交联处理，然后用无水乙醇清洗，得到明胶-壳聚糖-羟基磷灰石复合球形多孔颗粒材料，所述的交联剂为甲醛、戊二醛或乙二醛中的任意一种。
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