BR112019024211B1 - Estruturas de agaroide e métodos relacionados de uso e fabricação - Google Patents

Abstract

Estruturas de agaroide na forma de uma matriz de agaroide, um agaroide sinterizado ou uma camada de agaroide são revelados, os quais podem incluir, em algumas modalidades, um agaroide quimicamente reticulado, um agaroide derivatizado e/ou um agaroide acoplado a um ou mais ligantes. As estruturas de agaroide podem ser formadas por precipitação a partir de uma solução de glicol, em alguns casos, e podem ser convertidas para serem insolúveis em água abaixo de 40 °C. Em outro aspecto, métodos para tratar uma afecção de um mamífero são revelados, os quais incluem colocar uma área de um corpo do mamífero em contato com uma composição que tem uma estrutura de agaroide com ou sem um ou mais agentes benéficos. Ainda em outro aspecto, a presente revelação fornece métodos para preencher ou dilatar tecido em um corpo do mamífero implantando uma composição de agaroide convertido no corpo do mamífero, a qual pode incluir microesferas de agaroide convertido e/ou partículas de agaroide convertido.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório número de série US 62/507.302, intitulado "Agaroid Structures and Methods of Use Thereof" depositado em 17 de maio de 2017, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES

[0002] A agarose é um polímero polissacarídeo linear composto por unidades de repetição de agarobiose, que é um dissacarídeo formado por D-galactose e 3,6-anidro-L- galactopiranose. A agarose é um dos dois componentes principais de ágar e é purificada a partir de ágar removendo o outro componente de ágar, a agaropectina. A agarose é frequentemente usada em biologia molecular para a separação de moléculas grandes, especialmente DNA, por eletroforese.

SUMÁRIO

[0003] Em certas modalidades, esta revelação se refere a estruturas de agaroide, incluindo matrizes, camadas, fibras, grânulos, esferas, microesferas e micropartículas de agaroide. Em comparação a agaroides convencionais, as estruturas de agaroide reveladas podem ser formadas com o uso de técnicas únicas que produzem estruturas monolíticas que têm poros interconectados em toda a extensão. A natureza porosa de alguns dos agaroides revelado permite que sejam um tanto esponjosos, absorvendo imediatamente a água quando presente e liberando a água absorvida quando espremidos. As estruturas de agaroide reveladas também podem ser, em algumas modalidades, quimicamente reticuladas, sinterizadas e/ou contêm um ou mais agentes formadores de poro. As estruturas de agaroide reveladas podem assumir vários formatos selecionados para a aplicação desejada.

[0004] Em algumas modalidades, os agaroides revelados podem incluir um ou mais agentes benéficos, os quais podem ser selecionados com base no uso pretendido do agaroide. Os agentes benéficos que podem ser usados em conjunto com as estruturas de agaroide incluem, porém sem limitação: agentes de contraste de imageamento, agentes radiopacos, agentes de pigmentação, agentes antipigmentação, agentes umectantes, agentes de tensionamento, agentes antiacne, antioxidantes, agentes antiprurido, agentes anticelulite, agentes anticicatriz, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos, e substâncias farmacêuticas ativas. Se presente, o agente benéfico (ou agentes benéficos) incluído nas estruturas de agaroide pode ser configurado para liberação rápida ou liberação no tempo decorrido.

[0005] Adicionalmente, a presente revelação também se refere a métodos para fabricar os agaroides revelados. Os métodos exemplificativos de fabricação incluem, porém sem limitação, preparar uma solução que compreende água e glicol, adicionar agarose e aquecer a solução para formar uma mistura de agarose, resfriar a mistura para formar um precipitado de agarose (alternativamente denominado no presente documento “estrutura de agaroide”) e remover o precipitado da mistura. Após a formação da estrutura de agaroide, a estrutura pode ser adicionalmente processada convertendo-se a estrutura de agaroide para que tenha as propriedades de dissolução exibidas por um agaroide convencional. Um processamento opcional adicional das estruturas de agaroide reveladas pode incluir reticular quimicamente a estrutura de agaroide e/ou sinterizar a estrutura de agaroide.

[0006] Em outro aspecto, a presente revelação se refere a métodos para usar as estruturas de agaroide reveladas em ou sobre o corpo de um mamífero. As estruturas de agaroide reveladas podem ser usadas, por exemplo, para tratar uma ferida ou lesão na pele em um indivíduo. Em algumas modalidades particulares, uma estrutura de agaroide pode ser usada para tratar um sítio de sangramento ativo em um paciente. Em algumas modalidades, as estruturas de agaroide reveladas podem ser usadas para estabilizar um suplemento ósseo em um sítio de orifício ósseo ou enxerto ósseo, por exemplo, entregando ao sítio de orifício ósseo ou enxerto ósseo uma composição que compreende uma estrutura de agaroide que compreende um suplemento ósseo. Em outras modalidades, uma estrutura de agaroide pode ser usada para preencher e/ou dilatar tecido mole em um indivíduo. Em aspectos adicionais, a revelação fornece métodos para criar massas e, orifícios de tecido ou corpo em um indivíduo, por exemplo, administrando ao orifício de tecido ou corpo uma formulação que compreende uma estrutura de agaroide como revelado no presente documento.

[0007] Em algumas modalidades, métodos para entregar um ou mais agentes benéficos em ou sobre o corpo de um mamífero são revelados, os quais incluem incorporar o agente benéfico (ou agentes benéficos) em uma matriz de agaroide e aplicar a dita matriz de agaroide em ou sobre o corpo do mamífero. Em modalidades selecionadas, os métodos revelados incluem adicionalmente embeber o um ou mais agentes benéficos em uma matriz de agaroide e aplicar a dita matriz de agaroide em ou sobre o corpo do mamífero. Os agentes benéficos que podem ser usados em conjunto com as estruturas de agaroide podem ser de qualquer tipo descrito no presente documento, incluindo substâncias farmacêuticas ativas, ou qualquer outro tipo de agente terapêutico ou cosmético útil para um paciente mamífero.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0008] As FIGS. 1A-1C mostram estruturas de agaroide exemplificativas, de acordo com algumas modalidades da revelação em questão.

[0009] A FIG. 2 mostra um método exemplificativo para formar estruturas de agaroide, de acordo com algumas modalidades da presente revelação.

[0010] A FIG. 3 mostra um método exemplificativo para converter uma estrutura de agaroide, de acordo com algumas modalidades da revelação em questão.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0011] Vári as estruturas de agaroide são reveladas no presente documento, incluindo formulações que compreendem as estruturas de agaroide reveladas. Métodos exemplificativos de produção também são descritos, juntamente a possíveis métodos de uso para aplicação sobre ou no corpo de um mamífero. Como será compreendido, algumas formulações exemplificativas incluem um ou mais agentes benéficos dispersos em uma estrutura de agaroide, a qual pode fornecer benefício terapêutico quando a formulação é aplicada para tratar um mamífero.

Estruturas de Agaroide e Formulações Exemplificativas

[0012] As FIGS. 1A-1C mostram algumas estruturas de agaroide exemplificativas. Embora as estruturas de agaroide particulares mostradas nas FIGS. 1A-1C sejam identificadas com o uso das referências numéricas 100a- l00d, essas e outras estruturas de agaroide são denominadas no presente documento geralmente “estrutura de agaroide (ou estruturas de agaroide) 100”. A FIG. 1A, por exemplo, ilustra uma pluralidade de grânulos de agaroide 100a. Os grânulos de agaroide 100a podem ser aproximadamente esféricos e podem ter, em algumas modalidades, um diâmetro de menos de 10 mm, 5 mm, 2 mm, 1 mm ou 0,5 mm. Em algumas modalidades, grânulos de agaroide 100a podem ser microesferas e podem ter um diâmetro de menos de 100 mícrons, 50 mícrons, 40 mícrons, 30 mícrons, 25 mícrons, 20 mícrons, 10 mícrons ou 1 mícron. Em algumas modalidades, os grânulos de agaroide 100a podem ter uma superfície substancialmente lisa, enquanto, em outras modalidades, os grânulos de agaroide 100a podem ter uma superfície áspera. Os grânulos de agaroide 100a podem ser porosos e, em algumas modalidades, podem ser formados por um material de agaroide monolítico com uma rede interconectada de poros formados no mesmo.

[0013] A FIG. 1B ilustra exemplificativo fibras de agaroide 100b. Como mostrado na FIG. 1B, juntas, as fibras de agaroide 100b formam uma camada de agaroide 100c. As fibras de agaroide 100b podem ser ocas ou não ocas. Em algumas modalidades, as fibras de agaroide 100b podem ser porosas. Como descrito abaixo em detalhes, as fibras de agaroide 100b podem ser sinterizadas (por exemplo, através de exposição controlada à água antes ou durante o processo de conversão) para fundir as fibras 100b de modo que formem uma camada de agaroide 100c.

[0014] A FIG. 1C ilustra uma matriz de agaroide exemplificativa 100d. Embora não ilustrado na FIG. 1C, a matriz de agaroide 100d pode incluir uma pluralidade de poros ao longo de sua estrutura. Em algumas modalidades, os poros da matriz de agaroide 100d podem ter entre 1 e 20 mícrons de diâmetro. Em modalidades selecionadas, a matriz de agaroide 100d pode ser um material de agaroide monolítico com uma pluralidade de poros interconectados formados ao longo da estrutura. A natureza porosa e esponjosa de uma matriz de agaroide pode permitir que a mesma absorva imediatamente os fluidos corporais. Em algumas modalidades, quando a matriz de agaroide estiver seca, a mesma se dobrará até certo ponto e não pode expandir até 100 % do tamanho original quando exposta a um ambiente aquoso. O grau de secura e a adição de umectantes e similares podem ter um impacto na reexpansão percentual de uma matriz de agaroide.

[0015] Qualquer tipo de agaroide (ou agaroides) adequado pode ser usado para formar as estruturas de agaroide reveladas. Por exemplo, as estruturas de agaroide reveladas no presente documento podem incluir, em algumas modalidades, um ou mais ágares ou agaroses cruas, purificadas ou modificadas. Por exemplo, em certas modalidades, o agaroide pode ser selecionado a partir de ágar, agarose, agarose purificada e agarose derivatizada. Os agaroides também podem ser usados como misturas com outros polímeros e aditivos compatíveis, como carragenina, quitosano, alginato, gelatina, ácido hialurônico e/ou colágeno. Em modalidades selecionadas, a agaroide usada para formar a estrutura de agaroide é selecionada a partir do grupo que consiste em: ágar, agarose, ágar derivatizado e agarose derivatizada. Em algumas modalidades, carbóxi metil agarose derivatizada pode ser usada para formar as estruturas de agaroide reveladas. Em certas modalidades, o agaroide é agarose derivada de Gracilaria. A agarose derivada de Gracilaria tem um teor de metóxi mais alto que a agarose derivada de outras fontes (por exemplo, Gelidium). Em certas modalidades, uma combinação de dois ou mais agaroides pode ser usada para formar uma estrutura de agaroide. Agaroides de outras algas, por exemplo, Pterocladia ou Gelidiella, também podem ser usados.

[0016] Se desejado, um ou mais agentes benéficos podem ser incorporados nas estruturas de agaroide. Os agentes benéficos exemplificativos que podem ser incorporados nas estruturas de agaroide reveladas incluem, porém sem limitação: agentes de contraste de imageamento, agentes radiopacos, agentes de pigmentação, agentes antipigmentação, agentes umectantes, agentes de tensionamento, agentes antiacne, antioxidantes, agentes antiprurido, agentes anticelulite, agentes anticicatriz, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos e substâncias farmacêuticas ativas. Em algumas modalidades, um ou mais agentes benéficos podem estar presentes em uma porcentagem em peso de pelo menos 1 %, 5 %, ou 10 % em relação ao peso total de agaroide.

[0017] Em algumas modalidades, um ou mais aditivos também podem estar presentes na estrutura de agaroide 100. Por exemplo, dependendo do método de formação ou processamento adicional usado, as estruturas de agaroide reveladas 100 podem incluir um ou mais dos seguintes aditivos: agentes formadores de poro, agentes de reticulação química e/ou ligantes. Os agentes formadores de poro exemplificativos que podem estar presentes nas estruturas de agaroide 100 incluem, porém sem limitação, cloreto de sódio. Os agentes de reticulação química exemplificativos que podem estar presentes nas estruturas de agaroide 100 incluem epicloridrina, 2,3-dibromopropanol, bis-epóxidos, divinil sulfona e isocianatos bifuncionais. Os ligantes exemplificativos que podem estar presentes nas estruturas de agaroide reveladas incluem ligantes monodentados e polidentados (por exemplo, bidentados e tridentados). Diversas configurações e variações serão evidentes para aqueles que são versados na técnica mediante consideração da revelação em questão.

Métodos de Fabricação

[0018] As estruturas de agaroide reveladas podem ser produzidas com o uso de qualquer técnica adequada. A FIG. 2 ilustra um método exemplificativo 200 para produzir uma estrutura de agaroide 100. Como mostrado na FIG. 2, o método 200 inclui preparar 202 uma solução que compreende glicol e água. Os glicóis exemplificativos que podem ser usados para preparar 202 a solução incluem um ou mais C1-C4 alquileno glicóis, incluindo, porém sem limitação: etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, trimetileno glicol, propileno glicol e butileno glicol (1,2- butanodiol). É bem reconhecido que polietileno glicóis, como trietileno glicol, contêm outros glicóis (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol e similares) e podem ser usados para preparar 202 a solução que compreende água e glicol. Água e glicol podem estar presentes em qualquer razão de peso adequada na solução, como, por exemplo, 1:99 - 30:70 entre água e glicol, 5:95 - 25:75 entre água e glicol, 10:90 - 20:80 entre água e glicol, ou aproximadamente 15:85 entre água e glicol.

[0019] O método 200 continua adicionando-se 204 agarose à solução para formar uma mistura de agarose. A quantidade de agarose adicionada 204 à solução pode estar entre 1 % e 25 %, com base no peso total da solução. Em algumas modalidades, a agarose pode ser adicionada 204 à solução enquanto a solução está à temperatura ambiente ou abaixo disso. Por exemplo, em algumas modalidades, a solução de glicol e água pode ser de menos de 30 °C, 25 °C, 20 °C, 15 °C ou 10 °C, enquanto a agarose é adicionada 204.

[0020] O método 200 continua adicionando-se opcionalmente 206 um ou mais agentes benéficos à mistura de agarose. Os agentes benéficos exemplificativos que podem ser adicionados 206 à mistura de agarose incluem, porém sem limitação: agentes de contraste de imageamento, agentes radiopacos, agentes de pigmentação, agentes antipigmentação, agentes umectantes, agentes de tensionamento, agentes antiacne, antioxidantes, agentes antiprurido, agentes anticelulite, agentes anticicatriz, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, anestésicos e substâncias farmacêuticas ativas.

[0021] O método 200 continua aquecendo-se 208 a mistura de agarose até uma temperatura predeterminada. Em algumas modalidades, a mistura de agarose pode ser aquecida 208 a pelo menos 70 °C, 90 °C, 100 °C, ll0 °C, 120 °C, 130 °C, 140 °C ou 150 °C. Em algumas modalidades, a mistura de agarose é aquecida 208 a uma temperatura entre 100 °C e 120 °C. A mistura de agarose pode ser aquecida até que toda a agarose presente seja dissolvida. Qualquer técnica de aquecimento adequada pode ser usada para aquecer 208 a mistura de agarose, incluindo exposição a uma placa quente ou outro tipo de dispositivo de aquecimento.

[0022] O método 200 continua resfriando-se 210 a mistura de agarose para formar um precipitado de agarose. O resfriamento 210 pode ser conduzido ao longo de um período de tempo predeterminado (por exemplo, entre 5 minutos e 5 horas, 10 minutos e 4 horas, 15 minutos e 3 horas, e 30 minutos e 2 horas). Em algumas modalidades, resfriamento lento da mistura de agarose pode resultar em uma estrutura de agaroide que tem uma superfície relativamente lisa, enquanto o resfriamento mais rápido pode resultar em uma estrutura de agaroide que tem uma superfície relativamente áspera. A mistura de agarose pode ser resfriada a qualquer temperatura adequada para causar a precipitação da agarose. Em algumas modalidades, por exemplo, a agarose pode ser resfriada aproximadamente à temperatura ambiente, o que pode causar precipitação de agarose.

[0023] Durante o resfriamento 210, a mistura de agarose pode ser opcionalmente agitada. Em algumas de tais modalidades, a mistura de agarose pode ser agitada leve, moderada ou rapidamente durante o resfriamento 210. A agitação da mistura de agarose pode ser realizada manual ou automaticamente com um agitador impulsionado por um dispositivo (por exemplo, um ímã). Em alguns casos, o grau de agitação ao qual a mistura de agarose é submetida durante o resfriamento pode afetar a estrutura de agaroide resultante.

[0024] Em algumas modalidades, a maneira com a qual a mistura de agarose é resfriada 210 pode determinar a estrutura de agaroide resultante. Por exemplo, em algumas modalidades, uma matriz de agaroide pode ser formada como uma estrutura similar à rosca, por exemplo, extrusando a mistura de agarose quente para um líquido não aquoso frio, permitindo que seja precipitado com pouca ou nenhuma agitação. Em outro exemplo, a mistura de agarose quente pode ser bombeada através de tubulação que tem uma seção refrigerada, precipitando, desse modo, o agaroide em um formato de haste que se aproxima do diâmetro interno da tubulação. Desse modo, uma matriz de agaroide pode ser formada como um tubo similar ao modo com o qual a tubulação de plástico é formada. Em outras modalidades, a matriz de agaroide pode ser transformada em grânulos, por exemplo, gotejando mistura de agarose quente em um líquido não aquoso frio (por exemplo, álcool isopropílico) e permitindo que os grânulos resfriem sem agitação. Grânulos de matriz de agaroide muito pequenos podem ser formados, por exemplo, aspergindo gotículas finas da mistura de agarose quente em uma torre de resfriamento e permitindo que sejam precipitadas. Para formar uma camada de agaroide, a mistura de agarose quente pode ser passada por uma fieira e sobre uma superfície sob condições que permitem que o agaroide na solução de glicol resfrie e seja precipitado antes de alcançar ou assim que alcança a superfície-alvo, criando, desse modo, uma estrutura de camada não tecida. Em outras modalidades, a matriz de agarose pode ser fundida, por exemplo, vertendo-se a mistura de agarose quente em um molde e permitindo que o agaroide seja precipitado em um estado quiescente, permitindo, desse modo, que a matriz de agaroide tenha a forma do molde. Diversas possibilidades e variações são possíveis e contempladas.

[0025] O método 200 continua removendo-se 212 o precipitado de agarose da mistura de agarose. O precipitado de agarose pode ser removido 212 com o uso de técnicas de filtração, centrifugação ou outro método de separação adequado. O método 200 continua lavando opcionalmente 214 e secando o precipitado de agarose. Se desejado, o precipitado de agarose pode ser lavado 214 com álcool isopropanol e seco (por exemplo, em um forno de ar quente).

[0026] Devido à natureza do processo de precipitação de agarose (descrito no método 200 da FIG. 2), um agaroide que tem propriedades estruturais únicas pode ser produzido. Especificamente, uma estrutura de agaroide feita essencialmente de agaroide sólido com uma rede de poros interconectados pode ser formada com o uso dos métodos revelados. Adicionalmente, as estruturas de agaroide formadas podem assumir a forma de vários formatos úteis, incluindo grânulos, esferas, microesferas, micropartículas, matrizes, camadas, fibras ocas e não ocas, bem como outros formatos e estruturas possíveis com ou sem uma rede de poros interconectados.

[0027] Em modalidades em que um ou mais agentes benéficos são incorporados na estrutura de agaroide, o um ou mais agentes benéficos podem ser introduzidos na mistura de agarose antes do resfriamento 210 da mistura de agarose. Em modalidades em que o um ou mais agentes benéficos são partículas, as partículas podem ser capturadas durante a precipitação da agarose da solução de glicol. Se os agentes benéficos forem líquidos ou dispersos em uma suspensão fina o suficiente, os agentes benéficos podem ser carregados na estrutura de agaroide após precipitação em qualquer momento antes do uso. Os agentes benéficos também podem estar um tanto imobilizados na estrutura de agaroide incorporando-se os agentes benéficos em um agente de gelificação ou ligação ou similares ou, se possível, gelificar ou solidificar o próprio agente benéfico. Os agentes benéficos também podem ser quimicamente ligados (por exemplo, covalente ou ionicamente) à estrutura de agaroide, em algumas modalidades.

[0028] A estrutura de agarose/agaroide resultante produzida de acordo com o método 200 pode ter, em alguns casos, propriedades de dissolução que a torna menos adequada para uso em ou sobre o corpo de um mamífero. Consequentemente, a estrutura de agaroide pode ser adicionalmente processada, se desejado, para conferir mais propriedades de dissolução adequadas (por exemplo, um ponto de dissolução acima de 40 °C). Um método exemplificativo que pode ser usado para “converter” a estrutura de agaroide em uma estrutura com propriedades de dissolução mais desejáveis é detalhada no método 300 da FIG. 3. O termo “agaroide convertido” como usado no presente documento se refere a um material de agaroide precipitado a partir de uma solução de glicol e adicionalmente convertido de acordo, por exemplo, com o método 300 de modo que tenha propriedades de dissolução de agaroide convencionais. Em modalidades selecionadas, um “agaroide convertido” pode ser identificado como tendo um ponto de dissolução acima de 40 °C em água. O método 300 inclui preparar 302 uma solução que compreende água e um solvente miscível em água no qual um agaroide é insolúvel. Os solventes miscíveis em água exemplificativos em que um agaroide é insolúvel incluem, porém sem limitação, álcoois (por exemplo, isopropanol) e acetona. O solvente miscível em água no qual um agaroide é insolúvel é por vezes denominado no presente documento “não solvente”. A água e o não solvente miscível em água podem estar presentes em várias razões na solução. Por exemplo, a solução pode incluir água e um não solvente miscível em água em uma razão de peso de 1:5 a 1:1.

[0029] O método 300 continua adicionando-se 304 uma estrutura de agaroide à solução para formar uma estrutura de agaroide convertido. As estruturas de agaroide exemplificativas que podem ser adicionadas 304 à solução incluem qualquer estrutura de agaroide 100 previamente discutida, incluindo as estruturas de agaroide formadas com o uso do método 200. Em algumas modalidades, a solução pode ser opcionalmente resfriada antes ou durante a adição 304 da estrutura de agaroide. Para uma conversão total, a estrutura de agaroide permanece na solução até que o teor de água tenha sido equilibrado entre a solução e a estrutura de agaroide. O método 300 continua removendo-se 306 a estrutura de agaroide convertido da solução. A estrutura de agaroide convertido pode ser removida 306 da solução com o uso de qualquer técnica de separação adequada, incluindo centrifugação ou filtração.

[0030] Após a formação da estrutura de agaroide (por exemplo, por precipitação em uma solução de glicol de acordo com o método 200 e antes ou após a conversão da estrutura de agaroide de acordo com o método 300, se realizada), a estrutura de agaroide pode ser opcionalmente processada mais uma vez, se desejado. Por exemplo, em algumas modalidades, a estrutura de agaroide pode ser cortada, picada ou triturada para formar partículas menores de formato irregular.

[0031] Em algumas modalidades, o agaroide pode ser reticulado. Os agentes químicos de reticulação exemplificativos que podem ser usados para reticular as estruturas de agaroide reveladas incluem, porém sem limitação: epicloridrina, 2,3-dibromopropanol, bis- epóxidos, divinil sulfona e/ou isocianatos bifuncionais. Em modalidades em que uma estrutura de agaroide é quimicamente reticulada, o agente de reticulação pode ser introduzido na estrutura de agaroide após a formação no método 200 e antes ou após a conversão de acordo com o método 300. Uma matriz de agaroide quimicamente reticulada parece ser um tanto mais robusta que uma matriz de agaroide que não foi reticulada. Ademais, uma matriz de agaroide quimicamente reticulada que foi seca pode reinstumescer a quase 100 % do tamanho original quando exposta a soluções aquosas. Em alguns casos, uma matriz de agaroide que foi quimicamente reticulada pode se dobrar até certo ponto quando seca, porém pode se expandir decisivamente para mais de uma matriz de agaroide que não foi reticulada, porém foi seca de modo similar e exposta a um ambiente aquoso.

[0032] Em certas modalidades, um agaroide convertido (por exemplo, uma estrutura de agaroide formada com o uso de métodos 200 e 300) pode ser derivatizado após ser transformado em um agaroide convertido. De modo similar, um agaroide convertido (por exemplo, uma estrutura de agaroide formada com o uso de métodos 200 e 300) pode ser adicionalmente modificado acoplando-se um ou mais ligantes à estrutura de agaroide.

[0033] Em algumas modalidades, um ou mais agentes formadores de poro (alternativamente denominados “porógenos” no presente documento) podem ser usados para controlar a porosidade da estrutura de agaroide resultante. Se usada, o agente formador de poro (agentes formadores de poro) pode ser adicionado à mistura de agarose (antes, durante ou após a precipitação). Os agentes formadores de poro exemplificativos que podem ser usados incluem, porém sem limitação, cristais de cloreto de sódio. Os poros ou orifícios também podem ser formados em uma estrutura de agaroide fundindo-se a estrutura de agaroide (por exemplo, matriz de agaroide ou outra estrutura) ao redor das fibras ou outros formatos sólidos que são fisicamente removidos (em vez de dissolvidos).

[0034] Em algumas modalidades, uma estrutura de agaroide pode ser sinterizada, por exemplo, expondo-se a estrutura de agaroide a condições em que as estruturas de agaroide se fundem. Em algumas modalidades exemplificativas, as fibras de agaroide e/ou os grânulos de agaroide podem ser sinterizados por exposição a condições que permitem que a superfície das fibras ou grânulos de agaroide ou estrutura de agaroide se dissolva levemente e então se gelifique, desse modo, fundindo as estruturas, resultando em uma camada ou outro tipo de estrutura de agaroide fundida. Isso pode ser realizado, por exemplo, expondo-se as estruturas de agaroide a um solvente miscível em água não solvente e água com um teor de água um tanto maior que aquele usado para o método 300.

[0035] Se desejado, um ou mais agentes benéficos podem ser incluídos nas estruturas de agaroide reveladas no presente documento. Em algumas modalidades, os agentes benéficos podem ser adicionados durante a formação da estrutura de agaroide, enquanto, em outras modalidades, os agentes benéficos podem ser adicionados à estrutura de agaroide após sua formação. Por exemplo, uma matriz de agaroide pode ser formada com agentes benéficos incorporados na estrutura da matriz de agaroide incluindo um ou mais agentes benéficos antes ou durante a precipitação do agaroide, formando, desse modo, a matriz de agaroide com o agente benéfico capturado em sua estrutura. A estrutura de agaroide com agente benéfico pode ser então convertida de acordo com o método 300, como desejado.

[0036] Em outras modalidades, o agente benéfico (ou agentes benéficos) pode ser adicionado a uma matriz de agaroide após a formação. Por exemplo, em algumas modalidades, a natureza porosa e esponjosa de algumas matrizes de agaroide pode permitir carregamento com soluções, suspensões ou particulados benéficos antes do uso do mesmo modo que uma esponja pode ser carregada por exposição a um líquido contendo o agente de carregamento desejado. Pode ser vantajoso imobilizar um agente benéfico em forma de solução, suspensão ou particulado na estrutura de poro de uma matriz de agaroide, em algumas modalidades. Isso pode ser realizado, por exemplo, incluindo um agente de gelificação com o agente benéfico (ou agentes benéficos). Em alguns casos, o próprio agente benéfico pode ser gelificado.

[0037] Em algumas modalidades, uma estrutura de agaroide pode ser formada em outra estrutura ou pode ser incorporada em outra estrutura após a formação para formar uma estrutura de agaroide compósita. Por exemplo, em algumas modalidades, uma matriz de agaroide pode ser acoplada a gaze flexível ou rígida, tecido, espuma de célula aberta, outra matriz ou arcabouço. Em algumas de tais modalidades, a mistura de agarose quente pode ser carregada sobre a estrutura de acoplamento desejada, e pode-se permitir que a mistura de agarose seja resfriada para precipitar a estrutura de agaroide. Em alguns casos, a estrutura de agaroide compósita resultante pode possuir resistência adicional, estrutura e/ou maior facilidade de manuseio.

[0038] Em algumas modalidades, uma estrutura de agaroide pode ser carregada com um hidrogel. Por exemplo, em algumas modalidades, uma matriz de agaroide pode ser carregada com um hidrogel em forma líquida, individualmente ou com aditivos. Em algumas modalidades, uma matriz de agaroide pode ser carregada com um hidrogel embebendo o hidrogel na matriz de agaroide e subsequentemente gelificando o hidrogel quando presente no interior da estrutura de agaroide. O hidrogel pode ser, em algumas modalidades, um agaroide ou qualquer outro tipo de material de hidrogel.

[0039] Se desejado, um ou mais agentes benéficos podem ser incorporados em uma estrutura de agaroide sinterizada. Se os agentes benéficos forem partículas, podem ser capturados durante o processo de sinterização ou, se uma matriz de agaroide for usada, os agentes benéficos podem ser capturados durante a formação da matriz de agaroide. Se os agentes benéficos consistirem em líquido ou um sólido fino o suficiente ou suspensão, podem ser carregados na estrutura de agaroide ou matriz de agaroide sinterizada a qualquer momento antes do uso. Os agentes benéficos também podem ser um tanto imobilizados na estrutura de agaroide sinterizada incorporando-se um agente de gelificação ou ligação ou similares ou, se possível, gelificando-se ou solidificando-se o próprio agente benéfico. Os agentes benéficos também podem ser quimicamente ligados à estrutura de agaroide sinterizada. Nessas e outras modalidades, formadores de poros podem ser incorporados em uma estrutura de agaroide sinterizada durante o processo de sinterização para criar poros ou orifícios de um tamanho e formato desejado, se desejado. Será compreendido que essas estruturas de agaroide exemplificativas discutidas em detalhes têm propósitos ilustrativos e não são destinadas a limitar o escopo da revelação em questão.

Exemplos Experimentais

[0040] Em um primeiro exemplo experimental, uma estrutura de agaroide foi produzida da seguinte maneira. Propileno glicol (100 ml) foi introduzido em um frasco de 250 ml e água destilada (15 ml) foi então adicionada ao glicol. 4 g de um grau comercial de agarose (agarose SeaKem® LE, FMC BioProducts, Rockland, Me.) foram vagarosamente adicionados à mistura com agitação. Essa suspensão agitada foi aquecida a 120 °C por 20 minutos até que toda a agarose fosse dissolvida. O aquecimento foi então descontinuado, e permitiu-se que a mistura fosse resfriada à temperatura ambiente durante um período de duas horas com agitação leve a moderada. 20 minutos após o início do resfriamento ter sido permitido, a agarose começou a se precipitar da solução. Quando a temperatura da mistura alcançou a temperatura ambiente, essa foi centrifugada para coletar o precipitado. O sólido foi lavado duas vezes com 100 ml de álcool isopropílico a 99 % e então foi seco em um forno de ar forçado a 55 °C. Um exame do sólido revelou que era composto de pequenas partículas uniformemente esféricas, sendo que a maioria delas tinha 1 a 5 mícrons de diâmetro. Uma porção dessa agarose purificada sólida foi colocada em água agitada à temperatura ambiente. Imediatamente, as partículas começaram a se dissolver na água, porém, antes que a dissolução fosse concluída, um gel começou a se formar na superfície das partículas. A aglomeração dessas partículas revestidas por gel ocorreu em seguida, impedindo dissolução adicional.

[0041] Em um segundo exemplo experimental, uma estrutura de agaroide foi produzida da seguinte maneira. 120 gramas de agarose SeaKem® LE (um produto da FMC BioProducts, Rockland, Me., EUA) foram suspensos em uma solução que compreende 75 ml de água e 3000 ml de propileno glicol em um béquer de 4 l. O béquer foi então colocado na manta de aquecimento, coberto e um misturador Tline foi inserido na suspensão. A manta de aquecimento foi ajustada a cerca de 65 % de energia e o misturador foi ajustado a cerca de 45 % de energia. A suspensão foi aquecida com mistura até que alcançasse cerca de 110 °C, sendo que em tal ponto a agarose foi inteiramente dissolvida. A mistura foi mantida a cerca de 45 % e a manta de aquecimento foi desligada. A solução de mistura foi deixada em resfriamento na manta de aquecimento de um dia para o outro. Na manhã seguinte (após cerca de 18 horas), a solução tinha resfriado a cerca de 30 °C e a agarose havia se precipitado como micropartículas esferoidais de 1-5 mícrons.

[0042] Em outro exemplo experimental, o material de agaroide estruturado (por exemplo, as estruturas de microesfera de agaroide produzidas nos exemplos experimentais 1 e 2) foi suspenso em uma mistura contendo cerca de 50 % de água e 50 % de um não solvente miscível em água para agarose ou um agaroide. O não solvente pode ser um álcool, por exemplo, isopropanol, ou outro tipo de álcool ou acetona também pode ser usado, assim como misturas de outros não solventes. Após descansar com ou sem agitação por um período de tempo adequado, o qual pode ser de cerca de 30 minutos ou mais, a estrutura de agaroide foi convertida de modo a ter uma maior temperatura de dissolução em água. A estrutura de agaroide convertido pode ser opcionalmente lavada com álcool e seca, ou diluída em água, se desejado.

[0043] Outra opção para converter a estrutura de agaroide é usar uma estrutura de agaroide que foi lavada em álcool ou outro não solvente não aquoso para remover todo o glicol, ressuspender a estrutura de agaroide em álcool e resfriar a cerca de 5 °C. A água resfriada a 10 °C ou menos pode ser então vagarosamente adicionada à suspensão de agaroide-álcool resfriada com misturação ou por difusão. Uma possível taxa de adição é um volume de água ao longo de uma hora. Por exemplo, pode ser adicionado gelo à suspensão resfriada. O progresso da reação de conversão pode ser convenientemente monitorado misturando-se pequenas amostras da estrutura de agaroide (ou estruturas de agaroide) a diversos volumes de água e observar se a estrutura de agaroide (ou estruturas de agaroide) se dissolverá ou não.

[0044] Mediante a recuperação da solução, constatou-se que estruturas de agaroide processadas desse modo têm propriedades de solubilidade de um agaroide convencional (por exemplo, um ponto de dissolução de pelo menos 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C ou 80 °C em água).

Métodos de Uso Exemplificativos

[0045] As estruturas de agaroide reveladas podem ser usadas para qualquer propósito adequado em ou sobre o corpo de um mamífero. Embora alguns exemplos particulares sejam descritos em detalhes, as estruturas de agaroide reveladas (com ou sem agente benéfico (ou agentes benéficos) presente) podem ser usadas para outros propósitos terapêuticos ou cosméticos adicionais. Em algumas modalidades, as estruturas de agaroide reveladas podem ser aplicadas a um sítio-alvo em um indivíduo. Sítios-alvo exemplificativos incluem tecido, órgãos, cavidades do corpo, ossos, meninges e/ou a coluna vertebral. Alguns métodos exemplificativos para usar as estruturas de agaroide reveladas são fornecidos abaixo para propósitos de ilustração. Deve-se compreender que métodos e usos adicionais para as estruturas de agaroide reveladas também podem ser possíveis.

Tratamento de Feridas

[0046] As propriedades das estruturas de agaroide reveladas, por exemplo, sendo essas porosas, esponjosas, biocompatíveis, biodegradáveis e naturais, podem ser úteis no campo de tratamento de feridas. Por exemplo, mediante o contato com a superfície de uma ferida ou outra lesão de tecido, as composições de matriz de agaroide reveladas podem fornecer uma superfície de ajuste e preenchimento de forma que mantém contato próximo com a superfície da ferida enquanto fornece um ambiente adequadamente úmido para regeneração de tecido. Além disso, as composições de matriz de agaroide também podem absorver e conter exsudatos de uma ferida. As composições de matriz de agaroide reveladas também podem beneficiar uma ferida por não permitirem que a ferida seque, impedindo, desse modo, que o curativo ou penso da ferida adira à ferida ou ao tecido ao redor. Devido ao fato de que um ambiente úmido pode ser mantido, a remoção do penso de ferida não pode danificar o leito da ferida ou periferida.

[0047] Em certas modalidades, a ferida ou lesão na pele tratada com as estruturas de agaroide reveladas pode ser uma ferida de pressão, queimadura, ferida de câncer, úlcera, sítio cirúrgico, ferida dermatológica, ferida traumática, ferida diabética, ferida crônica ou ferida aguda. O termo “ferida” como usado no presente documento se refere a todos os tipos de lesões de tecido, incluindo aquelas provocadas por cirurgia e trauma, incluindo queimaduras, bem como lesões de afecções médicas crônicas, como arteriosclerose, doença vascular ou diabetes. As composições de matriz de agaroide descritas no presente documento podem ser úteis para tratamento de todos os tipos de feridas, incluindo feridas nos tecidos internos e externos. Os pensos de ferida revelados são destinados a tratar as várias etiologias de feridas que afetam as três camadas da pele — a epiderme, a derme e as camadas subcutâneas.

[0048] Em algumas modalidades particulares, a ferida ou lesão na pele pode ser um sítio de sangramento ativo. Em tais modalidades, a composição de matriz de agaroide aplicada pode ter um efeito hemostático no sítio de sangramento. Uma composição de matriz de agaroide usada em uma aplicação hemostática pode compreender um ou mais materiais que fornecem uma função hemostática, por exemplo, agentes de indução de coagulação. A composição pode incluir adicionalmente agentes medicinais ou terapêuticos, ou agentes redutores de dor. O agente redutor de dor pode ser selecionado a partir de trombina, um veneno de cobra, um ativador de plaquetas, um peptídeo de ativação de receptor de trombina e um agente de precipitação de fibrinogênio.

[0049] Em alguns casos, a aplicação de uma matriz de agaroide ou outro tipo de estrutura de agaroide a uma ferida pode reduzir a formação ou a ocorrência de uma cicatriz. A aplicação de uma matriz de agaroide a uma ferida pode ter outros efeitos terapêuticos, como eliminação de odores fortes, conservação de células adiposas vivas e/ou cessação e reversão de hipergranulação.

[0050] As qualidades esponjosas porosas das composições de matriz de agaroide também pode torná-las bem adequadas para conter agentes benéficos que podem ser então entregues a e serem mantidas em contato com o sítio da ferida. Esses agentes podem ser adicionados à matriz de agaroide no momento da fabricação ou podem ser adicionados imediatamente antes do uso. Em certas modalidades, a composição usada no tratamento de feridas ou lesões na pele compreende adicionalmente um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em: esteroides tópicos, retinoides, agentes antimicrobianos, agentes de coagulação, analgésicos e anestésicos. Em modalidades selecionadas, o agente terapêutico é selecionado a partir de agentes antimicrobianos, agentes de coagulação, analgésicos e anestésicos.

[0051] Em algumas modalidades, uma composição de matriz de agaroide pode ser incorporada ou depositada em um curativo ou compressa. Nessas e outras modalidades, a composição de matriz de agaroide pode estar, por exemplo, em forma de lâmina, forma de particulado, grânulos ou outra forma. A matriz de agaroide pode ser seca, parcial ou totalmente, antes da aplicação no sítio de ferida, melhorando, desse modo, sua habilidade de absorver líquidos do sítio da ferida. A reticulação química da matriz de agaroide antes da secagem também pode melhorar sua habilidade de absorver líquidos do sítio da ferida.

Aplicações em Enxerto Ósseo

[0052] As propriedades de composições de matriz de agaroide descritas no presente documento também são aplicáveis no campo de enxertia e preenchimento de orifício ósseo, e outras terapias de suplemento ósseo. Os suplementos ósseos são usados para corrigir defeitos que podem ser causados por trauma, doença patológica, intervenção cirúrgica ou outras situações em que defeitos precisam ser administrados, por exemplo, em cirurgia óssea. Os suplementos ósseos também são úteis para preencher defeitos ou orifícios em material ósseo ou para reter um material em uma posição desejada.

[0053] As propriedades porosas, esponjosas, biocompatíveis, biodegradáveis e naturais das composições de matriz de agaroide descritas no presente documento podem tornar a composição útil para estabilizar um suplemento ósseo em seu sítio-alvo, conferindo estabilidade posicional ao suplemento ósseo e ao tecido ao redor. A composição de matriz de agaroide e material de suplemento ósseo combinados podem ser conformáveis ao sítio cirúrgico ou sítio de enxerto ósseo, o qual é frequentemente irregular em termos de formato ou profundidade. Ademais, os componentes da composição de matriz de agaroide podem melhorar a proliferação, migração e adesão celulares.

[0054] Em certos aspectos, a revelação fornece um método para estabilizar um suplemento ósseo em um sítio de orifício ósseo ou enxerto ósseo, o qual compreende: colocar um suplemento ósseo em contato com uma composição que compreende uma matriz de agaroide para formar uma mistura de matriz de agaroide-suplemento ósseo; e colocar o sítio de orifício ósseo ou enxerto ósseo em contato com a mistura de matriz de agaroide-suplemento ósseo. O termo “suplemento ósseo” como usado no presente documento se refere a materiais que estimulam, melhoram, promovem ou iniciam crescimento, recrescimento ou enxerto ósseo. Os materiais de suplemento ósseo são conhecidos na técnica e podem ser sólidos (por exemplo, pós) ou líquidos, ou uma combinação dos mesmos. O termo “estabilizar” como usado no presente documento com referência a suplementos ósseos se refere ao aumento da retenção do suplemento ósseo em um sítio-alvo. A retenção de um suplemento ósseo pode ser melhorada ligando- se um suplemento ósseo particulado em uma massa mais coesa, melhorando a aderência, fornecendo uma matriz para a entrega controlada do suplemento ósseo, ou qualquer combinação desses.

[0055] Quando os materiais de suplemento ósseo são sólidos, osso triturado ou hidroxiapatita, por exemplo, os materiais de suplemento ósseo podem ser incorporados na composição de matriz de agaroide no momento da formação da matriz de agaroide. Ou seja, podem ser introduzidos na solução de agaroide dissolvido em glicol antes ou durante a etapa de precipitação e podem ser contidos, desse modo, na matriz de agaroide à medida que é formado. Isso gera um método conveniente de fabricação, embalamento e entrega de suplementos ósseos.

[0056] Se as composições de matriz de agaroide com suplementos ósseos sólidos incorporados forem adicionalmente secas, essas intumescerão até certo ponto quando expostas à água ou fluidos corporais. Esse intumescimento pode se provar benéfico se for desejado preencher completamente uma cavidade ou orifício ósseo ou se o acesso ao sítio-alvo for limitado. A água para causar o intumescimento pode ser fornecida por fluidos corporais ou pode ser fornecida de uma fonte externa, ou uma combinação desses. A reticulação química da matriz de agaroide-suplemento ósseo antes da secagem pode melhorar ainda mais o intumescimento da estrutura de agaroide mediante exposição à água.

[0057] Se os suplementos ósseos são um líquido ou uma suspensão, esses podem ser carregados na matriz de agaroide, de modo muito semelhante a carregar uma esponja. No caso de suplementos ósseos em líquido ou suspensão, a matriz de agaroide a ser carregada pode conter adicionalmente suplementos ósseos sólidos. O suplemento ósseo pode ser adicionalmente confinado na matriz de agaroide incluindo um material de gelificação com o suplemento ósseo na matriz de agaroide e capturando o suplemento ósseo no material de gelificação.

[0058] Em certas modalidades, a composição de estrutura de agaroide descrita no presente documento pode ser usada em contato com osso em sangramento. Essa condição é criada por trauma ou um procedimento cirúrgico que pode envolver perfuração, serração, corte ou raspagem do osso para alcançar uma condição de sangramento. Em cirurgia, o osso é traumatizado ou cirurgicamente cortado, expondo os capilares sanguíneos, canais haversianos (microcanais no osso), periósteo (o revestimento de tecido protetor ao redor do osso), músculo e outras estruturas no sítio cirúrgico. Uma composição de matriz de agaroide em combinação com material de suplemento ósseo pode funcionar como uma matriz osteocondutora e também pode sinalizar o tecido e as células do paciente para que iniciem o crescimento do novo osso (osteoindução).

[0059] Uma composição de matriz de agaroide pode incluir um ou mais materiais ativos e não ativos adicionais que podem melhorar a estabilização do suplemento ósseo. Esses materiais podem ser incluídos com a matriz de agaroide para reduzir o desconforto do paciente, aumentar a radiopacidade, melhorar o contraste do imageamento, introduzir agentes medicinais ou terapêuticos no sítio-alvo e/ou melhorar o manuseio da composição. Consequentemente, em certas modalidades, a composição usada na estabilização de um suplemento ósseo em um sítio de orifício ósseo ou enxerto ósseo compreende adicionalmente um agente selecionado a partir do grupo que consiste em: agentes de contraste de imageamento, analgésicos e anestésicos.

Preenchimento Dérmico e Dilatação de Tecido

[0060] As composições de agaroide convertido descritas no presente documento também podem ser utilizadas em aplicações para preencher ou dilatar tecido. Tais aplicações podem ser cosméticas ou terapêuticas. As composições de agaroide convertido da presente revelação também são úteis para aplicações de entrega de fármaco. As propriedades porosas e esponjosas de algumas das composições de agaroide convertido permitem que as mesmas sejam aplicadas a um indivíduo (por exemplo, injetadas em um indivíduo) de uma forma compatível. Como usado no presente documento, os termos “preenchimento de tecido” e “dilatação de tecido” e “preenchimento ou dilatação de tecido mole” incluem suavização estética e dilatação da pele, preenchimento de cicatrizes, preenchimento de orifícios na pele e tecido ou criação de massas em orifícios de tecido ou corpo. O termo “preenchimento dérmico” também pode ser usado para descrever qualquer um desses processos.

[0061] As composições de agaroide convertido para preenchimento dérmico ou dilatação de tecido podem ser introduzidas no sítio-alvo de diversas maneiras, incluindo intradérmica ou subcutaneamente, ou a composição pode ser implantada ou aplicada topicamente. Em certas modalidades, a revelação fornece um método de preenchimento ou dilatação de um tecido mole em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao tecido mole uma composição que compreende um agaroide convertido. Em certas modalidades, a revelação fornece um método de preenchimento ou dilatação de um tecido mole em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao tecido mole uma composição que compreende microesferas de agaroide. Tendo-se atenção à taxa de resfriamento da solução de glicol e ao tipo e quantidade de agitação, o tamanho e o formato das microesferas de agaroide resultantes podem ser bastante controlados. O resfriamento lento com alta agitação pode produzir partículas esferoides na faixa de tamanho de 1 a 5 mícrons. O resfriamento rápido com alta agitação pode produzir partículas ásperas com alta área de superfície em uma faixa de tamanho similar. A alta agitação produz partículas menores, quanto uma agitação menor produz partículas maiores. Os microgrânulos de agaroide podem ser pequenos o suficiente para serem imediatamente entregues através de uma agulha de furo pequeno.

[0062] Em certas modalidades, a presente revelação fornece um método de preenchimento ou dilatação de um tecido mole em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao tecido mole uma composição que compreende microesferas de agaroide em um hidrogel. Em certas modalidades, a presente revelação fornece um método de preenchimento ou dilatação de um tecido mole em um indivíduo, sendo que o método compreende administrar ao tecido mole uma composição que compreende um agaroide convertido na forma de um filamento.

[0063] As propriedades de intumescimento de uma composição de matriz de agaroide seca podem se provar particularmente benéficas quando se deseja introduzir uma massa relativamente grande no tecido ou em um orifício de corpo. Uma matriz de agaroide pode ser introduzida em um estado seco ou parcialmente seco e irá intumescer quando exposta à água em fluidos corporais ou à água fornecida por uma fonte externa. O fato de que a matriz de agaroide tenha tamanho reduzido durante sua aplicação pode amenizar o trauma da aplicação, por exemplo, uma matriz de agaroide pode ser inserida através de uma abertura menor. A composição de matriz de agaroide pode ser uma peça formada individual ou partículas ou grânulos menores. A reticulação química da matriz de agaroide pode melhorar as propriedades de intumescimento da matriz de agaroide seca.

[0064] Em algumas modalidades, a estrutura de agaroide compreende adicionalmente um agente selecionado a partir do grupo que consiste em agentes de contraste de imageamento, agentes radiopacos, agentes de pigmentação, agentes antipigmentação, agentes umectantes, agentes de tensionamento, agentes antiacne, antioxidantes, agentes antiprurido, agente anticelulite, agentes anticicatriz, agentes anti-inflamatórios, analgésicos e anestésicos. Esses agentes podem ser incluídos com a matriz de agaroide das maneiras apresentadas anteriormente para inclusão de líquidos e sólidos em matriz de agaroide.

Entrega de Fármaco

[0065] As propriedades porosas, biocompatíveis, biodegradáveis e naturais das composições de matriz de agaroide descritas no presente documento podem torná-las úteis em métodos para entrega controlada de um ingrediente farmacêutico ativo sobre ou no corpo de um mamífero. A matriz de agaroide pode agir como um arcabouço para conter e proteger e entregar um ingrediente farmacêutico individualmente ou o ingrediente farmacêutico pode ser adicionalmente confinado em um gel ou material similar a gel que é embebido em ou distribuído através da matriz de agaroide. A matriz de agaroide-composição farmacêutica pode agir como um bolus para entrega de curto ou longo prazo de um ingrediente farmacêutico em um sítio de tecido ou orifício no corpo de um mamífero.

[0066] Em certas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo presente na matriz de agaroide é selecionado a partir de esteroides tópicos, retinoides, agentes antimicrobianos, agentes de coagulação, analgésicos, agentes quimioterápicos e anestésicos.

Embolia

[0067] As propriedades esponjosas, biocompatíveis, biodegradáveis e naturais da composição de matriz de agaroide descrita no presente documento, particularmente sua habilidade de intumescer mediante exposição a fluidos corporais, torna a composição uma candidata a criar implantes hemostáticos e similares. Essas propriedades também tornam a composição uma boa candidata para oclusão de conduto. O conduto pode ser um conduto de ocorrência natural, como um tubo ou vesso no corpo ou pode ser um conduto que foi introduzido no corpo, como um dispositivo médico, ou através de meios cirúrgicos.

[0068] Em certas modalidades, uma composição de matriz de agaroide pode ser simplesmente inserida em, ou aplicada a, o sítio de oclusão para preencher essencialmente o sítio de oclusão. A conformabilidade da matriz de agaroide pode ser capaz de se encaixar em espaços irregulares. Em certas modalidades, uma matriz de agaroide pode ser espremida como uma esponja antes de ser inserida em ou aplicada ao sítio de oclusão e, após a inserção ou a aplicação, a matriz de agaroide intumesce para preencher essencialmente o sítio de oclusão. O intumescimento é melhorado pela presença de fluidos corporais, fluidos de uma fonte externa ou ambos. A reticulação química da matriz de agaroide pode melhorar a robustez e reintumescimento da matriz de agaroide.

[0069] Em certas modalidades, a matriz de agaroide tem seu volume bruto reduzido por secagem parcial ou essencialmente completa e é inserida em ou aplicada sobre o sítio de oclusão nesse estado de volume reduzido e intumesce para preencher essencialmente o sítio de oclusão por seu contato com fluidos corporais, fluidos de uma fonte externa ou ambos. O intumescimento de uma matriz de agaroide seca ou particularmente seca é melhorado se a matriz de agaroide foi quimicamente reticulada antes de ser seca.

[0070] A robustez melhorada da matriz de agaroide quimicamente reticulada a torna particularmente benéfica para implantes hemostáticos e oclusão de conduto, já que, na maioria dos casos, é desejável que o implante hemostático ou a oclusão de conduto não saia de posição ou se fragmente ou despedace. Essa robustez também se prova benéfica em casos em que é desejável remover o implante hemostático ou oclusão de conduto. Pode ser preso envolvendo-o em uma malha compatível do tipo bolsa ou recipiente que tem um cabo fixado, ou o cabo poderia ser simplesmente atado à matriz de agaroide, ou a fixação do cabo poderia ser incorporada na matriz de agaroide quando a matriz de agaroide é formada. Por exemplo, uma matriz de agaroide pode ser formada ao redor do cabo ou a fixação poderia ser mais robusta tornando a extremidade do cabo uma estrutura porosa e fazendo com que a matriz de agaroide se forme em e ao redor daquela estrutura porosa, formando, desse modo, uma ligação mecânica com o cabo. A matriz de agaroide também poderia ser quimicamente ligada ao cabo, em algumas modalidades.

Arcabouço Tridimensional

[0071] As propriedades porosas, esponjosas, biocompatíveis, biodegradáveis e naturais da composição de matriz de agaroide descrita no presente documento a tornam particularmente adequada para aplicações de arcabouço. Por exemplo, uma matriz de agaroide pode ser usada em procedimentos de cirurgia maxilofacial, ortopédica, oral e/ou plástica como material para aumento de tecido, regeneração guiada e/ou abordagens de engenharia de tecido.

[0072] Desenvolvimentos em abordagens de engenharia de tecido frequentemente giram em torno do uso de arcabouços tridimensionais que funcionam como o modelo para atividades celulares para reparar, reconstruir e regenerar tecidos danificados ou perdidos. Embora haja diversos biomateriais para selecionar como arcabouços tridimensionais, geralmente concorda-se que um biomaterial a ser usado em necessidades de engenharia de tecido precisa ter certas características de material, como biocompatibilidade, química de superfície adequada, porosidade interconectada, propriedades mecânicas desejadas e biodegradabilidade. O uso de polímeros naturalmente derivados como arcabouços tridimensionais têm ganhado grande atenção devido a seus atributos favoráveis de biocompatibilidade, baixo custo e facilidade de processamento. Uma matriz de agaroide pode fornecer uma estrutura porosa adequada para crescimento e migração celular e transporte de nutrientes. Uma matriz de agaroide pode ser formada com orifícios ou poros maiores que o normal, se necessário, incluindo corpos sacrificiais, formadores de poros, durante a etapa de precipitação para formar a matriz de agaroide e remover ou dissolver ou destruir esses corpos após a matriz de agaroide ter sido formada. Quando um arcabouço mais rígido é desejado, estruturas de agaroide sinterizadas podem ser empregadas. Essas estruturas são particularmente úteis quando o arcabouço exige propriedades de capacidade de carga como em regeneração óssea e de articulação.

[0073] As estruturas de agaroide sinterizadas podem ser formadas com orifícios ou poros maiores que o normal, se necessário, incluindo corpos sacrificiais, formadores de poros, durante a etapa de sinterização para formar a estrutura de agaroide sinterizada e remover ou dissolver ou destruir esses corpos após a matriz de agaroide ter sido formada. Em certas modalidades em que uma estrutura mais aberta é desejável, as propriedades a camada de agaroide podem ser personalizadas ajustando o tamanho de fibra e densidade na estrutura de camada de agaroide, bem como incluindo formadores de poros durante a formação da camada.

Modalidades Exemplificativas Adicionais

[0074] Em alguns aspectos, as composições incluindo uma estrutura de agaroide feita essencialmente de agaroide sólido que tem uma pluralidade de poros interconectados e um ou mais agentes benéficos são reveladas. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes benéficos são dispersos nos poros da estrutura de agaroide e, em outras modalidades, o um ou mais agentes benéficos são dispersos no agaroide essencialmente sólido. O um ou mais agentes benéficos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em: ácido hialurônico, colágeno e hidroxiapatita, em algumas modalidades. A estrutura de agaroide pode ser formada por precipitação de uma solução de glicol, em alguns casos. Nessas e outras modalidades, a estrutura de agaroide é convertida para ser insolúvel em água abaixo de 40 °C. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes benéficos são incorporados na estrutura de agaroide durante a precipitação do agaroide da solução de glicol. O agaroide pode ser combinado a um ou mais agentes formadores de poro durante a precipitação do agaroide da solução de glicol. Se presente, o um ou mais agentes formadores de poro podem ser insolúveis em glicol e solúveis em água. A estrutura de agaroide pode estar na forma de uma matriz de agaroide, um agaroide sinterizado ou uma camada de agaroide e pode incluir, em algumas modalidades, um agaroide quimicamente reticulado, um agaroide derivatizado e/ou um agaroide acoplado a um ou mais ligantes. Em algumas modalidades, a estrutura de agaroide pode estar seca.

[0075] Em outro aspecto, os métodos para tratar uma afecção de um mamífero são revelados, os quais incluem colocar uma área do corpo de um mamífero em contato com uma composição que tem uma estrutura de agaroide feita essencialmente de agaroide sólido que tem uma pluralidade de poros interconectados. Nessas e outras modalidades, a composição inclui um ou mais agentes benéficos. Em algumas modalidades, a composição inclui adicionalmente um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em: agentes antimicrobianos, agentes de coagulação, analgésicos e anestésicos. A composição pode ser aplicada a uma ferida ou a uma lesão na pele no corpo do mamífero. Nessas e outras modalidades, a composição é incorporada em ou depositada sobre um curativo ou compressa. Em modalidades selecionadas, o contato com uma área do corpo do mamífero inclui combinar a composição com um suplemento ósseo para formar uma composição de estrutura de agaroide-suplemento ósseo e colocar um sítio de orifício ósseo ou enxerto ósseo em contato com a composição de estrutura de agaroide- suplemento ósseo. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica ativa pode ser incluída na composição. A composição pode ser implantada no corpo do mamífero ou, em algumas modalidades, a composição pode ser usada para preencher ou dilatar o tecido mole do corpo do mamífero. Em algumas modalidades, implantar a composição no corpo do mamífero cria um depósito de fármaco ou um bolus. Em modalidades selecionadas, o contato de uma área do corpo do mamífero com a composição fornece um arcabouço para regeneração de tecido, em que o tecido é tecido mole, osso e/ou tecido neural.

[0076] Ainda em outro aspecto, a presente revelação fornece métodos para preencher ou dilatar tecido em um corpo do mamífero implantando uma composição de agaroide convertido no corpo do mamífero. Em algumas modalidades, a composição inclui microesferas de convertido agaroide e/ou partículas de agaroide convertido. Em modalidades selecionadas, a composição pode incluir adicionalmente uma composição carreadora. A composição carreadora pode ser um líquido ou um gel, em algumas modalidades.

Claims (16)

1. Composição caracterizada por compreender uma estrutura de agaroide feita essencialmente de agaroide sólido que tem uma pluralidade de poros interconectados e um ou mais agentes benéficosf em que o um ou mais agentes benéficos são dispersados nos poros da estrutura de agaroide, eem que o um ou mais agentes benéficos são selecionados a partir do grupo que consiste em: ácido hialurônico, colágeno e hidroxiapatita.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide é formada por precipitação de uma solução de glicol.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide é convertida para ser insolúvel em água abaixo de 40 °C.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agaroide é combinado com um ou mais agentes formadores de poro durante a precipitação do agaroide da solução de glicol.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes formadores de poro são insolúveis em glicol e solúveis em água.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes benéficos são incorporados na estrutura de agaroide durante a precipitação do agaroide da solução de glicol.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide está na forma de uma matriz de agaroide.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide está na forma de um agaroide sinterizado.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide está na forma de uma camada de agaroide.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide compreende um agaroide quimicamente reticulado.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide compreende um agaroide derivatizado.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide compreende um agaroide acoplado a um ou mais ligantes.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estrutura de agaroide está seca.

14. Método cosmético caracterizado por compreender colocar uma área do corpo de um mamífero em contato com uma composição que compreende uma estrutura de agaroide feita essencialmente de agaroide sólido que tem uma pluralidade de poros interconectados.

15. Uso de uma composição que compreende uma estrutura de agaroide feita essencialmente de agaroide sólido que tem uma pluralidade de poros interconectados caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar uma condição de um mamífero.

16. Método cosmético, de acordo com a reivindicação 14 ou uso de acordo a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes benéficos.

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