ES2210776T3 - Implante inyectable por via subcutanea o intradermica. - Google Patents
Implante inyectable por via subcutanea o intradermica.Info
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Abstract
La invención se refiere a un implante inyectable para rellenar arrugas, líneas finas, cicatrices y hendiduras faciales, para cirugía plástica o reparadora, dermatología estética y para rellenar encías en tratamiento dental. La invención se refiere a la utilización de microesferas o micropartículas de un polímero biológicamente absorbible, suspendidas en un gel. Dicha suspensión se presenta tanto lista para su uso como liofilizada. Se controla la bioabsorción de las microesferas, lo cual permite la producción de implantes con una duración definida y limitada voluntariamente a 3 años.
Description
Implante inyectable por vía subcutánea o
intradérmica.
La presente invención se refiere a un implante
inyectable por vía subcutánea o intradérmica, destinado a ser
utilizado en el hombre en cirugía reparadora o plástica y en
dermatología estética, para el relleno de arrugas, de pequeñas
arrugas, de depresiones cutáneas, de cicatrices de acné y de otras
cicatrices, así como en odontología para el relleno de las
encías.
Este implante está constituido por microesferas o
micropartículas bioresorbables en suspensión en un gel, estando las
microesferas o micropartículas constituidas de al menos un polímero
elegido entre los polímeros de ácido láctico, polímeros de ácido
glicólico y polímeros de ácido láctico
co-glicólico.
Hasta ahora, a este efecto, se utilizaron un
determinado número de productos. Cada producto presentaba ventajas
e inconvenientes.
El gel de silicona (o aceite de silicona) es
fácil de utilizar. Sin embargo, se constató, después de la
inyección, la migración de gotitas de silicona en los tejidos
situados por debajo del punto de inyección, por simple gravedad.
Frecuentemente, la silicona es la causa de inflamación crónica, de
formación de granulomas, e incluso de reacciones alérgicas tardías.
La silicona no es biodegradable, y se la puede encontrar a menudo
en el hígado.
La pasta de teflón es una suspensión de
partículas de politetrafluoretileno (diámetro de 10 a 100 \mum)
en glicerina. Este producto, en numerosos casos, provocó
infecciones serosas severas y crónicas, y debió ser retirado al cabo
de algunos meses de los tejidos dérmicos y subdérmicos para la
mayoría de los pacientes. Igualmente, se probó que se encontraron
en el hígado pequeñas partículas de politetrafluoretileno.
En los diez últimos años se utilizaron muy
ampliamente las suspensiones de colágeno. No obstante, los
resultados fueron bastante decepcionantes en la medida en que el
colágeno se reabsorbe en 1 a 3 meses. Igualmente, se aprecian
reacciones alérgicas en alrededor de 2% de los pacientes.
Finalmente, se aprecia que el colágeno es de origen bovino.
Las tomas de muestras biológicas del propio
paciente: la idea era ciertamente interesante, pero la experiencia
clínica mostró el fracaso de la reimplantación de las células
grasientas, que se absorben y se desaparecen en unas semanas.
Otro sistema consistía en añadir plasma del
paciente en una gelatina de colágeno de orígenes bovino y porcino.
Los resultados han sido aún más decepcionantes, y el producto es de
origen animal.
Los geles de hialuronato presentaban una buena
alternativa debido a su bio-compatibilidad y a su
ausencia de toxicidad. Por otra parte, se utilizan ampliamente en
cirugía ocular. Sin embargo, su bio-resorbabilidad
rápida (máximo en 2 meses) les hace ineficaces para una utilización
en cirugía plástica.
Los bioplásticos son partículas de silicona
polimerizadas (diámetro de 70 a 140 \mum) dispersadas en la
polivinilpirrolidona. El producto debió ser retirado habida cuenta
de la inflamación crónica y de las reacciones de rechazo que
provocaba.
Las microesferas de polimetilmetacrilato (PMMA)
con un diámetro de 20 a 40 \mum están en suspensión bien sea en
una solución de gelatina, o bien en una solución de colágeno. El
PMMA no es biodegradable, pero se carece de perspectiva para saber
lo que este implante da después de 5 ó 6 años. Por otra parte, el
vector sigue siendo una solución de colágeno de origen bovino, con
los problemas de alergia que de él se conoce.
El documento, de solicitud de patente
internacional, WO 96/33751 describe una composición bifásica
inyectable que comprende fragmentos insolubles de un hidrogel del
ácido hialurónico o de uno de sus sales fuertemente reticulado.
El documento, de solicitud de patente
internacional WO 93/13755 describe una composición inyectable a base
de colágeno, que comprende microcápsulas de atelocolágeno o una
mezcla de atelocolágeno y de un polisacárido. Se precisa que el
colágeno heterólogo, es decir, de origen bovino, es el material con
más prestaciones en términos de biocompatibilidad y de estabilidad
in vivo.
El documento, de patente europea,
EP-711548 describe microdispersiones bioabsorbables
que comprenden, por una parte, un fluido vehículo que es un
polímero líquido y, por otra parte, un material de partículas
específico elegido entre distintos homopolímeros sólidos formados
por unidades de \varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona o carbonato de trimetileno, y entre
distintos copolímeros sólidos formados por unidades de la
\varepsilon-caprolactona y otras unidades, o de
unidades de carbonato de trimetileno y de otras unidades.
El objetivo de la invención es remediar los
inconvenientes de los productos conocidos.
La invención hace uso de microesferas o
micropartículas constituidas de un polímero neutro, seleccionado
entre los polímeros de ácido láctico, de ácido glicólico y de ácido
láctico co-glicólico, elegido por su inocuidad y ya
utilizado ampliamente por la industria farmacéutica tanto por vía
oral como por vía parenteral.
El implante según la invención combina la
conveniencia de empleo sin manipulaciones previas, la
jeringabilidad del producto, 1a resorbabilidad en un tiempo
controlado del polímero como el gel vector y la ausencia de
alergenicidad del producto, que hace inútil cualquier prueba
previa.
Las microesferas o micropartículas deben tener
una bio-resorbabilidad controlada que garantiza un
tiempo de resorbabilidad comprendido entre 1 y 3 años. Eso
significa que el polímero se degrada después de la inyección in
situ en compuestos de bajo peso molecular que se eliminará del
organismo por los procesos naturales. En ningún caso un implante no
resorbable puede parecer deseable. Se trata siempre de un cuerpo
extraño colocado en un tejido vivo.
Las microesferas o micropartículas se ponen en
suspensión en un gel. Deben tener un diámetro superior a 5 \mum, y
preferentemente superiores a 20 \mum, con el fin de no ser
absorbidas por los macrófagos. Deberán tener un diámetro inferior a
150 \mum, y preferentemente inferiores a 40 \mum, de tal manera,
por una parte, a poder ser inyectadas por una aguja fina y, por
otra parte, a no crear montones de granulosos bajo el dedo.
Una familia de polímeros responde esencialmente a
la definición anterior: los poliláctidos (ácidos polilácticos o
PLA), los poliglicólidos (ácidos poliglicólicos o PGA) y sus
copolímeros (ácidos
polilácticos-co-glicólicos o
PLAGA).
Habida cuenta de los numerosos estudios ya
realizados y del buen conocimiento de los productos, en particular,
en materia de fabricación de microesferas y de resorbabilidad,
parece ventajoso utilizar una mezcla de ácido poliláctico (PLA) y
de ácido poliláctico-co-glicólico
(PLAGA). Las proporciones de cada uno de estos dos ácidos permiten
determinar la remanencia del producto.
Igualmente, numerosas ensayos condujeron a
favorecer un polímero constituido por un ácido
poli-L-láctico (cristalino), un
ácido poli-D-láctico (amorfo), o una
mezcla de estos dos ácidos. Su peso molecular calculado por
viscosimetría está comprendido ventajosamente entre 70.000 y
175.000 Daltones, y preferentemente entre 120.000 y 170.000
Daltones, una viscosidad intrínseca comprendida entre 3 y 4 dl/g, y
preferentemente entre 3,35 y 3,65 dl/g, una rotación específica
comprendida entre -150 y -160º, un punto de fusión comprendido entre
178,0 y 190,1ºC, un calor de fusión comprendido entre 85,0 J/g y
90,0 J/g, un porcentaje volumétrico de disolventes residuales <
0,01% y un porcentaje ponderal de monómero residual (ácido láctico)
< 0,1%. Dicho producto está disponible en PURAC BIOCHEM en
Gorinchem (los Países Bajos).
Se estudiaron los polímeros sintéticos
bio-resorbables desde una quincena de años bajo la
dirección de Michel VERT, director de investigaciones en C.N.R.S.
(acrónimo de la expresión francesa Centre National de la Recherche
Scientifique). Las primeras utilizaciones clínicas de los PLA
comenzaron en 1981 para distintas indicaciones en traumatología
facial. Los polímeros de ácido láctico vieron su utilización
sistematizarse en el marco de los implantes quirúrgicos
bio-resorbables. Actualmente, las aplicaciones
médicas de los PLA se diversifican y se extienden (cirugía ósea,
cirugía maxilofacial, formulaciones farmacológicas de liberación
controlada: implantes, microesferas, nanoesferas y vacunas).
La degradación de los polímeros de ácido láctico
y/o de ácido glicólico en medio biológico se hace exclusivamente por
un mecanismo químico de hidrólisis no específico. A continuación,
los productos de esta hidrólisis se metabolizan luego se eliminan
por el cuerpo humano. La hidrólisis química del polímero es
completa; se produce tanto más rápidamente cuanto su carácter amorfo
es pronunciado y cuanto su peso molecular es bajo. Así, el tiempo
de resorbabilidad se puede regular actuando sobre la composición de
la mezcla y/o sobre el peso molecular del o de los polímeros.
Haciendo la biocompatibilidad de los polímeros PLA y PLAGA
excelentes vehículos para el crecimiento celular y la regeneración
de los tejidos.
Las microesferas o micropartículas se incluyen en
un gel. Este gel, utilizado como vector para mantener las
microesferas o micropartículas en suspensión homogénea, es
resorbable en aproximadamente 2 meses, lo que corresponde al tiempo
necesario para la creación de fibrosis en torno a las microesferas o
micropartículas. Principalmente, está constituido de agua para
preparación inyectable y de un agente de gelificación autorizado en
inyección: derivados de la celulosa, y más particularmente
carboximetilcelulosa (CMC) en una concentración ponderal de 0,1 a
7,5%, y preferentemente de 0,1 a 5,0%. Igualmente, se puede tener
recurso al hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que se utiliza
generalmente en inyección intraocular en el marco de las operaciones
de la catarata. Igualmente, se puede emplear un ácido hialurónico
de síntesis; utilizado para las inyecciones intraoculares y las
inyecciones subcutáneas. Igualmente, es posible utilizar ésteres de
ácido láctico, ésteres de ácido caproico, etc.
La buena dispersión de las microesferas o
micropartículas y la homogeneidad del gel estarán garantizadas por
la utilización de un agente tensioactivo, elegido por su inocuidad
y su empleo autorizado en subcutáneo e intradérmico. Se utilizará
monooleato de polioxietileno sorbitano (comercializado bajo la
denominación Tween 80) o ácido plurónico.
Se puede presentar el producto en jeringas
estériles prellenadas preparadas para su empleo, y provistas de una
aguja, o en frascos de suspensión estéril. Igualmente se puede
presentar en un frasco que contiene un liofilizado acompañado de
una ampolla de agua estéril (agua para preparación inyectable), o
en una jeringa prellenada en dos compartimentos, uno contiene el
liofilizado de microesferas o micropartículas, y el otro contiene
agua para preparación inyectable.
El implante no requiere prueba de alergenicidad.
No contiene ningún producto de origen animal.
El protocolo de fabricación del implante se
describe a continuación, en el caso de una suspensión de
microesferas preparada para su empleo.
- A.
- Preparación de microesferas de polímero de ácido láctico. Se utiliza la técnica clásica por evaporación de disolvente, o la técnica denominada por precipitación controlada, o cualquier otra técnica que permite obtener microesferas del calibre deseado.
- B.
- Preparación de un gel de viscosidad suficiente para mantener las microesferas en suspensión. Esta viscosidad se adaptará en función de la granulometría de las microesferas y de la proporción de microesferas dispersadas en el gel. Esta proporción será de 50 a 300 g/l, y preferentemente de 60 a 200 g/l.
- C.
- Reparto del gel en las jeringas o en los frascos, en atmósfera controlada (clase 10^{4}), y
- D.
- Esterilización de los frascos o de las jeringas, o utilización de un procedimiento que hace que el producto terminado sea apto para ser inyectado por vía subcutánea.
A continuación, se describe el protocolo de
fabricación en el caso de micropartículas de PLA liofilizadas, que
se trate del polímero L, del polímero D o de una mezcla de
éstos.
- A.
- Criomolido del PLA bajo nitrógeno gaseoso filtrado a 0,22 \mum, a una temperatura inferior a -80ºC, sobre una rejilla de cribado de 100 \mum.
- B.
- Tamizado de las micropartículas sobre tamiz de acero inoxidable de 100 \mum.
- C.
- Preparación del medio de liofilización que incluye la disolución bajo agitación de CMC (agente gelificante), de manitol apirógeno (agente crioprotecteur), y de polisorbato (agente tensioactivo) en agua para preparación inyectable, filtración a 0,22 \mum de la solución obtenida bajo nitrógeno gaseoso filtrado a 0,22 \mum, y esterilización en el autoclave durante 20 minutos a 121,5ºC.
- D.
- Reparto de las micropartículas a razón de 100 mg por frasco de capacidad nominal de 4 ml.
- E.
- Reparto del medio de liofilización a razón de 1,05 \pm 0,05 g en los frascos que contienen ya las micropartículas de ácido poliláctico.
- F.
- Dispersión de las micropartículas en el medio de liofilización por un sistema de dispersión por ultrasonidos, con el fin de obtener una suspensión homogénea.
- G.
- Pretaponado de los frascos con la ayuda de tapones de cilindros (específicos para la liofilización), congelación rápida por debajo de -70ºC, almacenamiento de los frascos congelados por debajo de -40ºC, y finalmente liofilización y taponado automático de los frascos, y
- H.
- Capsulado y comprobación visual de los frascos antes de la esterilización por irradiación \gamma.
Bien entendido, es posible combinar los métodos
operativos anteriormente descritos, por ejemplo para obtener una
suspensión de micropartículas preparada para su empleo, o un
liofilizado de microesferas, estando constituidas las
micropartículas o las microesferas de uno cualquiera de los
polímeros anteriormente mencionados y de sus mezclas.
Se disuelven 2 g de PLA en 20 ml de un disolvente
orgánico (acetato de etilo). Se dispersa esta solución en 100 ml de
agua que contienen 5 g de monooleato de polioxietileno sorbitano.
Se mantiene una agitación moderada con mezclador por vórtice hasta
la evaporación del disolvente y la formación de microesferas de 40
\mum de diámetro medio. Se recuperan las microesferas formadas por
sedimentación, filtración y secado. Entonces, se incluyen en un gel
constituido de agua y de CMC (0,5% en peso). Después de la
agitación moderada, se procede al reparto.
Se disuelven 2 g de PLA en 20 ml de un disolvente
orgánico (cloruro de metilo). Se dispersa esta solución en 100 ml
de agua que contienen 5 g de monooleato de polioxietileno
sorbitano. Se mantiene una agitación moderada con mezclador por
vórtice hasta la evaporación del disolvente y la formación de
microesferas de 80 \mum de diámetro medio. Se recuperan las
microesferas formadas por sedimentación, filtración y secado.
Entonces, se incluyen en un gel constituido de agua y de CMC (0,5%
en peso). Después de la agitación moderada, se procede al
reparto.
Se disuelven 3 g de PLA en 20 ml de un disolvente
orgánico (cloroformo). Se dispersa esta solución en 100 ml de agua
que contienen 5 g de monooleato de polioxietileno sorbitano. Se
mantiene una agitación moderada con mezclador por vórtice hasta la
evaporación del disolvente y la formación de microesferas de 50
\mum de diámetro medio. Se recuperan las microesferas formadas por
sedimentación, filtración y secado. Entonces, se incluyen en un gel
constituido de agua y HPMC (1% en peso). Después de la agitación
moderada, se procede al reparto.
Se procede al criomolido de 600 g de ácido
poliláctico, con una granulometría final comprendida entre 20 y 100
\mum, con un diámetro medio de 40 \mum. Se reparten estas
micropartículas a razón de 100 mg por frasco.
Se fabrican 6,5 kg de medio de liofilización
disolviendo 97,5 g de CMC sódicos, 276,25 g de manitol apirógeno y
6,5 g polisorbato 80 en c.s. 6,5 litros de agua para preparación
inyectable. Se reparte este medio a razón de 1 g por frasco.
Se realizaron algunas ensayos sobre el animal
(ratones tipo hairless y conejos neozelandeses) con los productos de
los ejemplos 1 a 4. Los resultados son idénticos, y se observa
durante los primeros dos meses, y desde el octavo día después de la
inyección, la aparición de células gigantes rodeando en red los
cristales de ácido poliláctico luego su transformación por creación
de una fibrosis que reconstituye el tejido subcutáneo.
Claims (14)
1. Implantes inyectables para la administración
humana constituido de microesferas o micropartículas
bio-resorbables en suspensión en un gel, estando
las microesferas o micropartículas constituidas de al menos un
polímero elegido entre los polímeros de ácido láctico, los
polímeros de ácido glicólico y los polímeros de ácido láctico
co-glicólico.
2. Implante según la reivindicación 1,
caracterizado porque la proporción de microesferas o
micropartículas en el gel es de 50 a 300 g/l, y preferentemente de
60 a 200 g/l.
3. Implante según una u otra de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque las
microesferas o micropartículas tienen un diámetro medio de 5 a 150
\mum, y preferentemente de 20 a 40 \mum.
4. Implante según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las
microesferas o micropartículas son bioresorbables en un período de
1 año a 3 años.
5. Implante según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho polímero
es un ácido poliláctico elegido entre el ácido
poli-L-láctico, el ácido
poli-D-láctico y las mezclas de
éstos.
6. Implante según la reivindicación 5,
caracterizado porque el ácido poliláctico tiene un peso
molecular comprendido entre 70.000 y 175.000 Daltones, y
preferentemente entre 120.000 y 170.000 Daltones, una viscosidad
intrínseca comprendida entre 3 y 4 dl/g, y preferentemente entre
3,35 y 3,65 dl/g, un porcentaje ponderal de monómero residual
inferior a 0,1% y un porcentaje volumétrico de disolventes
residuales inferior a 0,01%.
7. Implante según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el gel
comprende principalmente como agente de gelificación la
carboximetilcelulosa (CMC) o la hidroxipropilmetilcelulosa en una
concentración ponderal de 0,1 a 7,5%, y preferentemente de 0,1 a
5,0%.
8. Liofilizado obtenido por liofilización de un
producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y
propio para reconstituir un implante inyectable por adición de agua
para preparación inyectable.
9. Jeringa estéril prellenada provista de una
aguja, que contiene un implante inyectable según una cualquier de
las reivindicaciones 1 a 7.
10. Frasco de suspensión estéril, que contiene un
implante inyectable según una cualquier reivindicación 1 a 7.
11. Frasco que contiene un liofilizado según la
reivindicación 8 acompañado de una ampolla de agua para preparación
inyectable.
12. Jeringa prellenada que comprende dos
compartimentos, uno que contiene el liofilizado según la
reivindicación 8 y el otro contiene el agua para preparación
inyectable.
13. Procedimiento de fabricación de un implante
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de
suspensión de microesferas o micropartículas, comprendiendo dicho
procedimiento las etapas siguientes:
- -
- Preparación de microesferas o micropartículas de polímero por evaporación del disolvente o precipitación controlada o cualquier otra técnica que permite obtener microesferas o micropartículas del calibre deseado,
- -
- Preparación de un gel de viscosidad suficiente para mantener las microesferas o micropartículas en suspensión,
- -
- Reparto del gel en las jeringas o los frascos en atmósfera controlada (clase 10^{4}), y
- -
- Esterilización de los frascos o de las jeringas o utilización de un procedimiento que hace que el producto terminado sea apto para ser inyectado por vía subcutánea.
14. Procedimiento de fabricación de un implante
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de
microesferas o micropartículas de polímero liofilizado,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
- -
- Criomolido del polímero bajo nitrógeno gaseoso filtrado a 0,22 \mum, a una temperatura inferior a -80ºC, sobre una rejilla de cribado de 100 \mum,
- -
- Tamizado de las micropartículas o microesferas sobre tamiz de acero inoxidable de 100 \mum,
- -
- Preparación del medio de liofilización que incluye la disolución bajo agitación de carboximetilcelulosa, de manitol apirógeno y de polisorbato en agua para preparación inyectable, filtración a 0,22 \mum de la solución obtenida bajo nitrógeno gaseoso filtrado a 0,22 \mum y esterilización en el autoclave durante 20 minutos a 121,5ºC,
- -
- Reparto de las micropartículas o microesferas a razón de 100 mg por frasco de capacidad nominal de 4 ml,
- -
- Reparto del medio de liofilización a razón de 1,05 \pm 0,05 g en los frascos que contienen ya las micropartículas o microesferas de polímero,
- -
- Dispersión de las micropartículas o microesferas en el medio de liofilización por un sistema de dispersión por ultrasonidos, con el fin de obtener una suspensión homogénea,
- -
- Pretaponado de los frascos con la ayuda de tapones de cilindro, congelación rápida por debajo de -70ºC, almacenamiento de los frascos congelados por debajo de -40ºC, luego liofilización y taponado automático de los frascos, y
- -
- Capsulado y comprobación visual de los frascos antes de la esterilización por irradiación \gamma.
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