RO118261B1 - Implant injectabil pentru administrare la om - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la un implant injectabil folosit in chirurgie reparatorie sau plastica si in dermatologie, ce consta in aceea ca microsferele sau microparticulele sunt constituite din cel putin un poliester ales dintre polimeri ai acidului lactic, polimeri ai acidului glicolic si copolimeri ai acidului lactic si glicolic. Procedeul de fabricare cuprinde urmatoarele etape: dizolvarea polimerului intr-un solvent organic volatil, dispersarea in apa, prepararea microsferelor sau microparticulelor de polimer prin evaporarea solventului sau prin precipitare controlata, prepararea unui gel cu viscozitate adecvata, pentru a mentine microsferele sau microparticulele in suspensie, repartizarea acestuia in seringi sau flacoane si utilizarea implantului in chirurgie reparatorie sau plastica si in dermatologie estetica.

Description

Invenția se referă la un implant injectabil, pentru administrare la om, pe cale subcutanată sau intradermică, în domeniul chirurgiei reparatorie sau plastică și în dermatologie estetică, pentru acoperirea cutelor de expresie, a ridurilor, adânciturilor cutanate, cicatricilor de la acnee și a altor cicatrici, cât și în tratamentul dentar, pentru acoperirea gingiilor.

Sunt cunoscuți, până astăzi, un anumit număr de produși care au fost utilizați în acest scop. Fiecare dintre aceștia prezintă avantaje și inconveniente.

Gelul de silicon (sau uleiul de silicon) este ușor de utilizat. în acest timp, s-a constatat după injectare, migrarea picăturilor mici de silicon, în țesuturile situate sub punctul de injectare, prin simpla gravitație. Siliconul este, adesea, cauza inflamării cronice, a formării granuloamelor și chiar a reacțiilor alergice, tardive. Siliconul nu este biodegradabil și se regăsește, ades, în ficat.

Pasta de teflon este o suspensie de particule de politetrafluoretilenă (cu diametrul între 10 și 100 pm), în glicerină. Acest produs, în numeroase cazuri, a provocat infecții grave și cronice și a trebuit să fie retras, după câteva luni, din țesuturile dermice și subdermice, de la majoritatea pacienților. S-a dovedit, de asemenea, că s-au găsit, în ficat, particule mici de politetrafluoretilenă.

Suspensiile de colagen au fost utilizate pe scară largă, în ultimii zece ani. Rezultatele au fost, totuși, destul de nesatisfăcătoare, în măsura în care colagenul a fost resorbit în 1 până la 3 luni. Se mai pot nota reacțiile alergice, la aproximativ 2% dintre pacienți. De asemenea, se mai poate menționa și faptul că colagenul este de origine bovină.

Prelevările biologice de la pacient, au fost, cu certitudine, o idee interesantă, dar experiența a arătat eșecul reimplantării celulelor grase, care sunt absorbite și dispar în câteva săptămâni.

Un alt sistem constă în adăugarea de plasmă, la pacient, într-o gelatină de colagen de origine bovină și porcină.

Rezultatele nu au fost deloc satisfăcătoare cu produsele de origine animală.

Gelurile de hialuronat prezintă o variantă bună, datorită biocompatibilității și absenței toxicității lor. Ele sunt astfel larg utilizate în chirurgia oculară. Pe de altă parte, datorită bioresorbabilității lor rapide (maximum 2 luni) ele devin ineficiente pentru utilizarea în chirurgia plastică.

Bioplasticele sunt particule de silicon, polimerizate (cu diametrul între 70 și 140 pm), dispersate în polivinilpirolidonă. Produsul a trebuit să fie retras, ținând cont de inflamarea cronică și de reacțiile de eliminare pe care le provoca.

Microsferele de polimetilmetacrilat (PMMA), cu diametrul de 20 până la 40 pm în suspensie sunt într-o soluție de gelatină, într-o soluție de colagen. PMMA nu este biodegradabil, dar lipsește reculul pentru a ști ceea ce acest implant dă, după 5 sau 6 ani, de la administrare. De altfel, vectorul rămâne o soluție de colagen de origine bovină, cu problemele de alergie, care se cunosc.

Implantul injectabil, conform invenției, constă în aceea că microsferele sau microparticulele sunt constituite din cel puțin un polimer ales dintre polimeri ai acidului lactic, polimeri ai acidului glicolic și copolimeri ai acidului lactic și glicolic, iar procedeul de fabricare cuprinde următoarele etape: dizolvarea polimerului într-un solvent organic volatil, dispersarea în apă, preparea microsferelor sau microparticulelor de polimer, prin evaporarea solventului sau prin precipitare controlată, prepararea unui gel cu viscozitate adecvată pentru a menține microsferele sau microparticulele în suspensie, repartizarea acestuia în seringi sau flacoane și utilizarea implantului pentru preparate injectabile.

Invenția prezintă următoarele avantaje pentru administrare la om :

- implantul injectabil are comoditate la utilizare, fără manipulări prealabile;

- prezintă resorbabilitate într-un timp controlat, al polimerului, ca cel al gelului vector;

R0118261 Β1

- microsferele sau microparticulele trebuie să aibă o bioresorbabilitate controlată, 50 asigurând un timp cuprins între 1 și 3 ani; acest lucru înseamnă că polimerul se va descompune după injectare in situ, în compuși cu greutate moleculară joasă, care vor fi eliminați din organism, prin procese naturale; este considerat un corp străin plasat într-un țesut viu și nu este de dorit, în nici un caz, un implant neresorbabil;

- produsul sub formă de implant injectabil este lipsit de alergenicitate. 55

Microsferele sau microparticulele sunt în suspensie într-un gel. Ele au diametrul mai mare de 5 pm și, de preferință, peste 20 pm, pentru a nu fi absorbite de macrofagi.

Trebuie să aibă un diametru sub 150 pm, de preferință sub 40 pm, astfel încât pe de o parte să poată fi injectate printr-un ac fin și pe de altă parte să nu se creeze o acumulare granuloasă sub deget. 60

Două familii de polimeri răspund, în mod esențial, la această cerință: policaprolactonele (în particular poli-e-caprolactonele), cât și polilactidele (acizi polilactici sau PLA), poliglicolidele (acizi poliglicolici sau PGA) și copolimerii lor (acizi polilactici-co-glicolici sau PLAGA).

Ținând cont de numeroasele studii deja realizate și buna cunoaștere a produșilor, în 65 particular, în fabricarea microsferelor și resorbabilitate, se pare că este avantajos să se utilizeze un amestec de acid poliacetic (PLA) și acid polilactic-co-glicolic (PLAGA). Proporțiile fiecăruia dintre acești doi acizi permit determinarea remanentei produsului.

Numeroase încercări au condus, de asemenea, la aprecierea unui polimer constituit dintr-un acid poli-L-lactic (cristalin), un acid poli-D-lactic (amorf), sau un amestec dintre cei 70 doi acizi. Masa sa moleculară, calculată prin viscozimetrie, este cuprinsă, în mod avantajos, între 70 000 și 175 000 Dalton, de preferință între 120 000 și 170 000 Dalton, o viscozitate intrinsecă, cuprinsă între 3 și 4 dl/g, de preferință între 3,5 și 3,65 dl/g, o rotație specifică, cuprinsă între -150 și -160° un punct de topire cuprins între 178,0 și 190,1 °C o căldură de topire cuprinsă între 8,0 J/g și 90,0 J/g, o cantitate de solvenți < 0,01% și o proporție de 75 monomeri reziduali (acid lactic) < 0,18%. Un astfel de produs este disponibil la Gorinchem (Pays-Bas).

Polimerii sintetici bioresorbabili au fost studiați timp de 15 ani sub îndrumarea lui Michel Vert, directorul cercetărilor la C.N.R.S. Primele utilizări clinice ale PLA au început în 1981 pentru diverse indicații în traumatologia facială. 80

Polimerii de acid lactic au determinat ca utilizarea lor să se sistematizeze, în cadrul implanturilor chirurgicale bioresorbabile.

Aplicațiile medicale ale PLA sunt astăzi diversificate și extinse (chirurgie osoasă, chirurgie maxilo-facială, formulări farmacologice cu eliberare controlată: implanturi, microsfere, nanosfere, vaccinuri). 85

Degradarea polimerilor de acid lactic și/sau acid glicolic în mediu biologic se face exclusiv printr-un mecanism chimic nespecific. Produșii acestei hidrolize sunt imediat metabolizați apoi eliminați din corpul uman. Hidroliza chimică a polimerului este completă; ea intervine cu atât mai rapid, cu cât caracterul său polimorf este mai pronunțat și cu cât masa moleculară este mai redusă. 90

De altfel, timpul de resorbabilitate poate fi reglat eficient pe compoziția amestecului și/sau pe masa moleculară a polimerului sau polimerilor.

Biocompatibilitatea polimerilor PLA și PLAGA constituie suporturi excelente pentru încrucișarea celulară și regenerarea tisulară.

Microsferele sau microparticulele sunt incluse într-un gel. Acest gel, utilizat ca vector 95 pentru a menține microsferele sau microparticulele în suspensie omogenă, este resorbabil în aproximativ 2 luni, ceea ce corespunde unui timp necesar formării unor fibre în jurul microsferelor sau al microparticulelor.

R0118261 Β1

Gelul este constituit, în principal, din apă, pentru preparare injectabilă și dintr-un agent de gelifiere, autorizat în injectare, derivați de celuloză și, în particular, carboximetilceluloză (CMC), la o concentrație de masă cuprinsă între 0,1 și 7,5%, de preferință, de la 0,1 la 5,0%.

Se mai pote recurge și la hidroximetilceluloză (HPMC), care este utilizată, în mod curent, în injectare intraoculară în cadrul operațiilor de cataractă. De asemenea, se mai poate folosi un acid hialuronic de sinteză, utilizat pentru injecții intraoculare și injecții subcutanate.

Totodată, se mai pot folosi esteri de acid lactic, esteri de acid caproic.

Dispersarea bună a microsferelor sau a microparticulelor și omogenitatea gelului vor fi ilustrate, prin utilizarea unui agent tensioactiv, mai ales pentru folosirea sa autorizată, în administrare subcutanată și intradermică.

Se va folosi monooleat de polioxietilen sorbitan (comercializat sub denumirea Tween 80) sau de acid pluronic.

Produsul poate fi prezentat în seringi sterile, preumplute, gata de folosire și însoțite de un ac, sau în flacoane de suspensie sterilă. Mai poate fi prezentat într-un flacon conținând un liofilizat însoțit de o fiolă cu apă distilată (apă pentru preparare injectabilă) sau întro serigă preumplută cu două compartimente, unul conținând liofilizatul de microsfere sau microparticule, celălalt conținând apă pentru preparare injectabilă.

Implantul nu necesită probă la alergie. Acesta nu conține nici un produs de origine animală.

Procedeul de fabricare a implantului, sub formă de suspensie de de microsfere, gata de utilizare, este descris în cele ce urmează:

A. Prepararea microsferelor de polimer de acid lactic.

Se utilizează tehnica clasică, prin evaporarea solventului sau tehnica propriu-zisă de precipitare controlată sau orice altă tehnică, care permite obținerea microsferelor de calibrul dorit;

B. Prepararea unui gel cu viscozitate suficientă, pentru a menține microsferele în suspensie.

Această viscozitate va fi adaptată în funcție de granulometria microsferelor și proporția de microsfere dispersate în gel. Această proporție va fi cuprinsă între 50 și 300 g/l de preferință între 60 și 200 g/l.

C. Repartizarea gelului în seringi sau flacoane, în atmosferă controlată (Clasai 0⁴).

D. Sterilizarea flacoanelor sau a seringilor sau utilizarea unui procedeu care să redea un produs final apt de a fi injectat pe cale subcutanată.

în continuare, se prezintă procedeul de fabricare, în cazul microparticulelor de PLA liofilizate, fiind vorba despre polimerul L, despre polimerul D sau despre un amestec al acestora.

A. Sfărâmarea, la temperatură joasă, sub azot gazos filtrat la 0,22 pm, la o temperatură sub -80°C, pe un grătar de cernere de 100 pm.

B. Cernerea microparticulelor, printr-o sită de oțel inoxidabil, de 100 pm.

C. Prepararea mediului de liofilizare, incluzând dizolvarea sub agitare a CMC (agent de gelifier), manitol apirogen (agent crioprotector) și polisorbat (agent tensioactiv) în apă, penrtu preparare injectabilă, filtrare la 0,22 pm a soluției obținute sub azot gazos filtrat la 0,22 pm și sterilizare în autoclavă, timp de 20 min, la 121,5°C.

D. Distribuirea microparticulelor în cantitate de 10,0 mg per flacon de 4 ml capacitate nominală.

E. Distribuirea mediului de liofilizare în cantitate de 1,05 + 0,5 g în flacoane conținând deja microparticule de acid polilactic.

R0118261 Β1

F. Dispersarea microparticulelorîn mediul de liofilizare, printr-un sistem de dispersare cu ultrasunete, pentru obținerea unei suspensii omogene.

G. Preînchiderea flacoanelor, cu ajutorul dopurilor (specifice pentru liofilizare), conge- 150 larea rapidă, sub -70°C, depozitarea flacoanelor congelate la o temperatură sub -40°C și liofilizarea și înfundarea automatică, a flacoanelor.

H. Capsularea flacoanelor, înainte de sterilizare, prin iradiere y.

Bineânțeles, este posibil să se combine modurile de operare descrise mai sus, de exemplu, pentru obținerea unei suspensii de microparticule gata de utilizare sau a unui 155 liofilizat de microsfere, microparticulele sau microsferele fiind constituite dintr-unul dintre polimerii mai sus menționați și amestecurile lor.

Pentru exemplificare, se prezintă 4 exemple de obținere.

Exemplul 1. 2 g PLA se dizolvă în 20 ml dintr-un solvent organic (acetat de etil).

Această soluție este dispersată în 100 ml de apă, conținând 5g de monooleat de polioxi- 160 etilenă sorbitan. Se menține o agitație moderată (vortex), până ia evaporarea solventului și formarea microsferelor cu un diametru mediu de 40 pm.

Microsferele formate sunt recuperate prin sedimentare, filtrare și uscare. Ele sunt atunci incluse într-un gel constituit din apă și CMC (0,5% de masă).

Exemplul 2. 2 g PLA se dizolvă în 20 ml de solvent organic (clorură de metilen). 165 Această soluție este dispersată în 100 ml apă, conținând 5g monooleat de polioxietilenă sorbitan. Se menține o agitație moderată (vortex), până la evaporarea solventului și formarea microsferelor cu un diametru mediu de 80 pm. Microsferele formate sunt recuperate prin sedimentare, filtrare și uscare. Ele sunt atunci incluse într-un gel constituit din apă și CMC (0,5% de masă). După agitare moderată, se trece la distribuire. 170

Exemplul 3. 2 g PLA se dizolvă în 20 ml de solvent organic (cloroform). Această soluție este dispersată în 100 ml apă, conținând 5g monooleat de polioxietilenă sorbitan. Se menține o agitație moderată (vortex) până la evaporarea solventului și formarea microsferelor cu un diametru mediu de 50 pm. Microsferele formate sunt recuperate prin sedimentare, filtrare și uscare. Ele sunt atunci incluse într-un gel constituit din apă și HPMC (1% de 175 masă). După agitare moderată, se trece la distribuire.

Exemplul 4. 600 g de acid polilactîc sunt criogranulate, până la o mărime finală a particulei, cuprinsă între 20 și 100 pm cu o medie de 40 pm. Aceste microparticule sunt distribuite în cantitate de 100 mg per flacon.

Se fabrică astfel 6,5 kg de mediu de liofilizare dizolvând 97,5 g CMC sodic, 276,25 g 180 manitol apirogen și 6,5 polisorbt 80, în q.s. 6,5 litri de apă, pentru preparare injectabilă. Acest mediu este distribuit în cantitate de 1 g per flacon.

Testările pe animal (șoarece chel și iepure neo-zeelandez) au fost realizate cu produșii de la exemplele 1... 4.

Rezultatele sunt identice și se observă. în timpul primelor două luni și în a opta zi 185 după injectare, cu apariția celulelor gigantice înconjurând. în rețea, cristalele de acid polilactîc, apoi tranșformarea lor, prin crearea unei rețele de fibre, care reconstituie țesutul sub-cutanat.

Claims (10)

1. Revendicări 190

   I. Implant injectabil, pentru administrare la om, constituit din microsfere sau microparticule bioresorbabile, în suspensie într-un gel, caracterizat prin aceea că microsferele sau microparticulele sunt constituite din cel puțin un polimer ales dintre polimeri ai acidului lactic, polimeri ai acidului glicolic și copolimeri ai acidului lactic și glicolic.

   195

   RO 118261 Β1
2. 2. Implant conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că proporția microsfere sau microparticule în gel este de 50...300 g/l, de preferință de 60...200 g/l.
3. 3. Implant conform oricăreia dintre revendicările 1 și 2, caracterizat prin aceea că microsferele sau microparticulele au un diametru mediu de 5...150 pm, de preferință, de

   20...80 pm.
4. 4. Implant conform oricăreia dintre revendicările 1... 3, caracterizat prin aceea că microsferele sau microparticulele sunt bioabsorbabile într-o perioadă de 1...3 ani.
5. 5. Implant conform revendicării 1, caracterizat prin aceeea că gelul include, în principal, ca agent de gelifiere, carboximetilceluloza sau hidroxipropilmetilceluloza într-o concentrație de 0,1...7,5% în greutate, de preferință de 0,1...5,0% în greutate.
6. 6. Implant conform revendicăării 1, caracterizat prin aceeea că polimerul respectiv este un acid polilactic, ales dintre acid-L-lactic, acid-D-lactic și amestecuri ale acestora.
7. 7. Implant conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că acidul polilactic are o masă moleculară cuprinsă între 70 000 și 175 000 Dalton, de preferință între

   120 000...170 000 Dalton, o viscozitate intrinsecă cuprinsă între 3 și 4 dl/g, de preferință, între 3,35...3,65 dl/g, un conținut de monomer rezidual mai mic de 0,1% și un conținut de solvenți reziduali mai mic de 0,01%.
8. 8. Implant conform revendicăriil, caracterizat prin aceea că este sub formă liofilizată.
9. 9. Procedeu de fabricare a unui implant definit în oricare dintre revendicările de la 1 la 7, în forma unei suspensii de microsfere sau microparticule, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde următoarele etape:

   - dizolvarea polimerului într-un solvent organic volatil;

   - dispersarea cu agitare moderată a soluției de polimer în apă, care conține un agent tensioactiv selectat dintre sorbitan monooleat de polioxietilenă și acid pluronic;

   - prepararea microsferelor sau microparticulelor de polimer, prin evaporaea solventului sau prin precipitare controlată sau prin orice alt procedeu care face posibilă obținerea microsferelor sau microparticulelor de dimensiunea dorită;

   - prepararea unui gel cu viscozitate adecvată pentru a menține microsferele sau microparticulele în suspensie;

   - repartizarea gelului conținând microsferele sau microparticulele în suspensie, în seringi sau flacoane, într-o atmosferă controlată (clasa 10⁴);

   - sterilizarea seringilor sau a flacoanelor pentru obținerea unui produs final adecvat pentru injectare subcutanată.
10. 10. Implant definit în oricare din revendicările 1 ...8, pentru utilizare în chirurgie umană reparatorie sau plastică și în dermatologie estetică pentru umplerea cutelor, ridurilor, adânciturilor cutanate, cicatricilor de la acnee și a altor cicatrici cât și în stomatologie pentru umplerea gingiilor, fiind adminisrat printr-o seringă preumplută prevăzută cu ac sau printr-o seringă cuprinzând două compartimente, unul conținând implantul liofilizat, celălalt conținând apă pentru preparate injectabile sau printr-un flacon cu suspensie sterilă sau printr-un flacon conținând un produs liofilizat însoțit de o fiolă.