EP0969883A1 - Implant injectable par voie sous-cutanee ou intradermique - Google Patents

Implant injectable par voie sous-cutanee ou intradermique

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EP0969883A1
EP0969883A1 EP98932196A EP98932196A EP0969883A1 EP 0969883 A1 EP0969883 A1 EP 0969883A1 EP 98932196 A EP98932196 A EP 98932196A EP 98932196 A EP98932196 A EP 98932196A EP 0969883 A1 EP0969883 A1 EP 0969883A1
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microspheres
microparticles
implant
implant according
gel
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Hatem Fessi
Franck Gouchet
Bénédicte Laglenne
Elisabeth Laugier-Laglenne
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Definitions

  • the present invention relates to an injectable implant subcutaneously or intradermally, intended for use in humans in restorative or plastic surgery and in cosmetic dermatology, for the filling of wrinkles, fine lines, skin depressions, acne scars and hairs scars, as well as in dentistry for filling the gums.
  • silicone gel (or silicone oil) is easy to use. However, it has been observed, after injection, the migration of silicone droplets into the tissues situated below the injection point, by simple gravity. Silicone is frequently the cause of chronic inflammation, the formation of granulomas, and even late allergic reactions. Silicone is not biodegradable, and it is often found in the liver.
  • Teflon paste is a suspension of polytetrafluoroethylene particles (diameter 10 to 100 ⁇ ) in glycerin. This product, in many cases, caused severe and chronic serous infections, and had to be removed after a few months from the dermal and subdermal tissues for most patients. It has also been proven that small particles of polytetrafluoroethylene have been found in the liver.
  • Hyaluronate gels presented a good alternative due to their bio-compatibility and their absence of toxicity. They are also widely used in eye surgery. However, their rapid bio-absorbability (maximum 2 months) makes them ineffective for use in plastic surgery.
  • Bioplastics are polymerized silicone particles (diameter 70 to 140 ⁇ m) dispersed in polyvinylpyrrolidone. The product had to be removed due to the chronic inflammation and the rejection reactions it caused.
  • PMMA Polymethylmethacrylate
  • the object of the invention is to remedy the drawbacks of known products.
  • the invention makes use of microspheres or microparticles consisting of a neutral polymer chosen for its harmlessness and already used widely by the pharmaceutical industry, whether orally or parenterally.
  • the implant according to the invention combines the convenience of use without prior manipulation, the product's syringability, the resorbability in a controlled time of the polymer like carrier gel, the absence of allergenicity of the product, which makes any prior test unnecessary. .
  • microspheres or microparticles must have a controlled bio-absorbability ensuring a resorbability time of between 1 and 3 years. This means that the polymer will degrade after injection in situ into low molecular weight compounds which will be eliminated from the body by natural processes. In no case does a non-absorbable implant appear desirable. It is always a foreign body placed in a living tissue.
  • microspheres or microparticles are suspended in a gel. They must have a diameter greater than 5 ⁇ m, and preferably greater than 20 ⁇ m, so as not to be absorbed by the macrophages. They must have a diameter of less than 150 ⁇ m, and preferably less than 40 ⁇ m, so that on the one hand they can be injected with a fine needle and on the other hand they do not create granular clumps under the finger.
  • polycaprolactones and in particular poly-e-caprolactones
  • polylactides polylactic acids or PLA
  • polyglycolides polyglycolic acids or PGA
  • copolymers polylac acids - ticks-co-glycolics or PLAGA
  • PLA polylactic acid
  • PLAGA polylactic acid-co- glycolic
  • Its molecular mass calculated by viscosimetry is advantageously between 70,000 and 175,000 Dalton, and preferably between 120,000 and 170,000 Dalton, an intrinsic viscosity between 3 and 4 dl / g, and preferably between 3.35 and 3.65 dl / g , a specific rotation between -150 and -160 °, a melting point between 178.0 and 190, 1 ° C, a heat of fusion between 85.0 J / g and 90.0 J / g, a amount of residual solvents ⁇ 0.01% and a proportion of residual monomer (lactic acid) ⁇ 0.1%.
  • Such a product is available from PURAC 3I0CHEM in Gorinchem (Netherlands).
  • Bio-absorbable synthetic polymers have been studied for fifteen years under the direction of Michel VERT, director of research at C.N.R.S. The first clinical uses of PLA began in 1981 for various indications in facial trauma. Lactic acid polymers have seen their use systematized in the context of bio-absorbable surgical implants. PLA's medical applications are today diversified and extensive (bone surgery, maxillofacial surgery, pharmacological formulations with controlled release: implants, microspheres, nanospheres, vaccines).
  • the degradation of lactic acid and / or glycolic acid polymers in a biological medium takes place exclusively by a non-specific chemical hydrolysis mechanism.
  • the products of this hydrolysis are then metabolized and eliminated by the human body.
  • the chemical hydrolysis of the polymer is complete; it intervenes all the more quickly when its amorphous character is pronounced and when its molecular mass is low.
  • the resorbability time can be adjusted by acting on the composition of the mixture and / or on the molecular mass of the polymer (s).
  • the biocompatibility of PLA and PLAGA polymers makes them excellent supports for cell growth and tissue regeneration.
  • the microspheres or micrcarticles are included in a gel.
  • This gel used as a vector to maintain the microspheres or microparticles in homogeneous suspension, is absorbable in about 2 months, which corresponds to the time necessary for the creation of fibrosis around the microspheres or microparticles.
  • It mainly consists of water for injections and a gelling agent authorized for injection: cellulose derivatives, and more particularly carboxymethylcellulose (CMC) at a mass concentration of 0.1 to 7.5%, and preferably from 0.1 to 5.0%.
  • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) can also be used, which is commonly used in intraocular injection for cataract operations.
  • a synthetic hyaiuronic acid can also be used, used for intraocular injections and subcutaneous injections. It is also possible to use lactic acid esters, caproic acid esters, etc.
  • the good dispersion of the microspheres or microparticles and the homogeneity of the gel will be ensured by the use of a surfactant, chosen for its safety and its authorized use in subcutaneous and intra-dermal.
  • a surfactant chosen for its safety and its authorized use in subcutaneous and intra-dermal.
  • Polyoxyethylene sorbitan monooleate (sold under the name Tween 80) or pluronic acid will be used.
  • the product can be presented in sterile pre-filled syringes ready for use, provided with a needle, or in bottles of sterile suspension. It can also be presented in a vial containing a lyophilisate accompanied by an ampoule of sterile water (water for injection), or in a pre-filled syringe with two compartments, one containing the lyophilisate of microspheres or microparticles, the other containing water for injection.
  • the implant does not require an allergenicity test. It does not contain any animal products.
  • the implant manufacturing protocol is described below, in the case of a ready-to-use suspension of microspheres.
  • the conventional technique is used by solvent evaporation, or the technique known as controlled precipitation, or any other technique allowing microspheres of desired size to be obtained.
  • the manufacturing protocol is described below in the case of lyophilized PLA microparticles, whether it is polymer L, polymer D or a mixture of these.
  • microparticles or microspheres being made up of any one of the polymers mentioned above and their mixtures.
  • PLA 2 g
  • an organic solvent methylene chloride
  • This solution is dispersed in 100 ml of water containing 5 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • Moderate stirring with a vortex is maintained until the solvent has evaporated and microspheres with an average diameter of 80 ⁇ m are formed.
  • the microspheres formed are recovered by sedimentation, filtration and drying. They are then included in a gel consisting of water and CMC (0.5% by mass). After moderate agitation, the distribution is carried out.
  • 600 g of polylactic acid are freeze-grinded, with a final particle size of between 20 and 100 ⁇ m, with a median of 40 ⁇ m. These microparticles are distributed at a rate of 100 mg per bottle.
  • 6.5 kg of lyophilization medium are produced by dissolving 97.5 g of sodium CMC, 276.25 g of pyrogen-free mannitol, and 6.5 g of polysorbate 80 in qs 6.5 liters of water for injection. This medium is distributed at a rate of 1 g per bottle. Animal tests (hairless mice and New Zealand rabbits) were carried out with the products of examples 1 to 4. The results are identical, and are observed during the first two months, and from the eighth day after the injection. , the appearance of giant cells surrounding the polylactic acid crystals in a network, then their transformation by creation of a fibrosis which reconstitutes the subcutaneous tissue.

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Abstract

Implant injectable destiné au comblement des rides, ridules, dépressions cutanées et cicatrices, pour la chirurgie réparatrice ou plastique, la dermatologie esthétique, et au comblement des gencives pour la dentisterie. L'invention concerne l'utilisation de microsphères ou de microparticules de polymères bio-résorbables en suspension dans un gel. Cette suspension est présentée soit prête à l'emploi, soit sous forme lyophilisée. La bio-résorbabilité des microsphères est contrôlée et permet de réaliser des implants dont la rémanence est bien définie et limitée volontairement à 3 ans.

Description

IMPLANT INJECTABLE PAR VOIE SOUS-CUTANEE OU INTRADERMIQUE
La présente invention concerne un implant injectable par voie sous-cutanée ou intradermique, destiné à être utilisé chez l'homme en chirurgie réparatrice ou plastique et en dermatologie esthétique, pour le comblement de rides, ridules, dépressions cutanées, cicatrices d'acné et aurres cicatrices, ainsi qu'en dentisterie pour le comblement des gencives.
Jusqu'à ce jour, un certain nombre de produits ont été utilisés à cet effet. Chaque produit présente des avantages et des inconvénients.
Le gel de silicone (ou huile de silicone) est facile à utiliser. Cependant, on a constaté, après injection, la migration de gouttelettes de silicone dans les tissus situés au-dessous du point d'injection, par simple gravité. La silicone est fréquemment la cause d'inflammation chronique, de formation de granulomes, et même de réactions allergiques tardives. La silicone n'est pas biodégradable, et on la retrouve souvent dans le foie.
La pâte de Téflon est une suspension de particules de polytétrafluoréthylène (diamètre 10 à 100 μ ) dans de la glycérine. Ce produit, dans de nombreux cas, a provoqué des infections séreuses sévères et chroniques, et a dû être retiré au bout de quelques mois des tissus dermiques et sous- dermiques pour la plupart des patients. Il a été également prouvé que des petites particules de polytétrafluoréthylène ont été retrouvées dans le foie.
Les suspensions de collagène ont été très largement utilisées dans les dix dernières années. Les résultats ont pourtant été assez décevants dans la mesure où le collagène est résorbé en 1 à 3 mois . On note également des réactions allergiques chez environ 2 % des patients. Il est enfin à noter que le collagène est d'origine bovine. Les prélèvements biologiques du patient lui-même : l'idée était certes intéressante, mais l'expérience clinique a montré l'échec de la réimpiantation des cellules graisseuses, qui sont absorbées et disparaissent en quelques semaines.
Un autre système consistait à ajouter du plasma du patient dans une gélatine de collagène d'origines bovine et porcine. Les résultats sont encore plus décevants, et le produit est d'origine animale.
Les gels de hyaluronate présentaient une bonne alternative de par leur bio-compatibilité et leur absence de toxicité. Ils sont par ailleurs largement utilisés en chirurgie oculaire. Cependant leur bio-résorbabilité rapide (maximum 2 mois) les rend inefficaces pour une utilisation en chirurgie plastique.
Les bioplastiques sont des particules de silicone polyméri- sées (diamètre 70 à 140 μm) dispersées dans la polyvinylpyr- rolidone. Le produit a dû être retiré compte tenu de l'in- flammation chronique et des réactions de rejet qu'il provoquait .
Les microsphères de polyméthylméthacrylate (PMMA) de diamètre 20 à 40 μm en suspension soit dans une solution de gélatine, soit dans une solution de collagène. Le PMMA n'est pas biodégradable, mais on manque de recul pour savoir ce que cet implant donne après 5 ou 6 ans. Par ailleurs le vecteur reste une solution de collagène d'origine bovine, avec les problèmes d'allergie qu'on lui connaît.
Le but de 1 ' invention est de remédier aux inconvénients des produits connus .
L'invention fait usage de microsphères ou de microparticules constituées d'un polymère neutre choisi pour son innocuité et déjà utilisé largement par l'industrie pharmaceutique que ce soit par voie orale ou par voie parentérale. L'implant selon l'invention allie la commodité d'emploi sans manipulations préalables, la seringuabilité du produit, la résorbabilité en un temps contrôlé du polymère comme du gel vecteur, l'absence d' allergénicité du produit, qui rend tout test préalable inutile.
Les microsphères ou microparticules doivent avoir une bio- résorbabilité contrôlée assurant un temps de résorbabilité compris entre 1 et 3 ans. Cela signifie que le polymère se dégradera après injection in situ en composés de bas poids moléculaire qui seront éliminés de l'organisme par les processus naturels. En aucun cas un implant non résorbable ne paraît souhaitable. Il s'agit toujours d'un corps étranger placé dans un tissu vivant.
Les microsphères ou microparticules sont mises en suspension dans un gel. Elles doivent avoir un diamètre supérieur à 5 μm, et de préférence supérieur à 20 μm, afin de ne pas être absorbées par les macrophages. Elles devront avoir un diamètre inférieur à 150 μm, et de préférence inférieur à 40 μm, de façon d'une part à pouvoir être injectées par une aiguille fine et d'autre part à ne pas créer d'amas granuleux sous le doigt.
Deux familles de polymères répondent essentiellement à la définition précédente : les polycaprolactones (et en particulier les poly-e-caprolactones) , ainsi que les polylactides (acides polylactiques ou PLA) , les polyglycolides (acides polyglycoliques ou PGA) et leurs copolymères (acides polylac- tiques-co-glycoliques ou PLAGA) .
Compte tenu des nombreuses études déjà réalisées et de la bonne connaissance des produits, en particulier en matière de fabrication de microsphères et de résorbabilité, il paraît avantageux d'utiliser un mélange d'acide polylactique (PLA) et d'acide polylactique-co-glycolique (PLAGA). Les proportions de chacun de ces deux acides permettent de déterminer la rémanence du produit. De nombreux essais ont également conduit à privilégier un polymère constitué par un acide poly-L-lactique (cristallin), un acide poly-D-lactique (amorphe), ou un mélange de ces deux acides. Sa masse moléculaire calculée par viscosimétrie est avantageusement comprise entre 70000 et 175000 Dalton, et de préférence entre 120000 et 170000 Dalton, une viscosité intrinsèque comprise entre 3 et 4 dl/g, et de préférence entre 3,35 et 3, 65 dl/g, une rotation spécifique comprise entre -150 et -160°, un point de fusion compris entre 178,0 et 190, 1°C, une chaleur de fusion comprise entre 85,0 J/g et 90,0 J/g, une quantité de solvants résiduels < 0,01 % et une proportion de monomère résiduel (acide lactique) < 0,1 %. Un tel produit est disponible chez PURAC 3I0CHEM à Gorinchem (Pays-Bas) .
Les polymères synthétiques bio-résorbables ont été étudiés depuis une quinzaine d'années sous la direction de Michel VERT, directeur de recherches au C.N.R.S. Les premières utilisations cliniques des PLA ont débuté en 1981 pour diverses indications en traumatologie faciale. Les polymères d'acide lactique ont vu leur utilisation se systématiser dans le cadre des implants chirurgicaux bio-résorbables . Les applications médicales des PLA sont aujourd'hui diversifiées et étendues (chirurgie osseuse, chirurgie maxillo-faciale, formulations pharmacologiques à libération contrôlée : implants, microsphères, nanosphères, vaccins).
La dégradation des polymères d'acide lactique et/ou d'acide glycolique en milieu biologique se fait exclusivement par un mécanisme chimique d'hydrolyse non spécifique. Les produits de cette hydrolyse sont ensuite métabolisés puis éliminés par le corps humain. L'hydrolyse chimique du polymère est complète; elle intervient d'autant plus rapidement que son caractère amorphe est prononcé et que sa masse moléculaire est faible. Ainsi, le temps de résorbabilité peut être réglé en agissant sur la composition du mélange et/ou sur la masse moléculaire du ou des polymères. La biocompatibilité des polymères PLA et PLAGA en fait d'excellents supports pour la croissance cellulaire et la régénération tissulaire. Les microsphères ou micrcparticules sont incluses dans un gel. Ce gel, utilisé comme vecteur pour maintenir les microsphères ou microparticules en suspension homogène, est résorbable en 2 mois environ, ce qui correspond au temps nécessaire à la création de fibroses autour des microsphères ou microparticules. Il est principalement constitué d'eau pour préparation injectable et d'un agent de gélification autorisé en injection : dérivés de la cellulose, et plus particulièrement carboxyméthylcellulose (CMC) à une concen- tration en masse de 0,1 à 7,5 %, et de préférence de 0,1 à 5,0 % . On peut également avoir recours à 1 ' hydroxypropylmé- thylcellulose (HPMC) qui est couramment utilisée en injection intra-oculaire dans le cadre des opérations de la cataracte. On peut également employer un acide hyaiuronique de synthèse, utilisé pour les injections intra-oculaires et les injections sous-cutanées. Il est également possible d'utiliser des esters d'acide lactique, esters d'acide caproïque, etc.
La bonne dispersion des microsphères ou microparticules et l'homogénéité du gel seront assurées par l'utilisation d'un agent tensio-actif , choisi pour son innocuité et son emploi autorisé en sous-cutané et intra-dermique. On utilisera du polyoxyéthylène sorbitan monooléate (commercialisé sous la dénomination Tween 80) ou de l'acide pluronique.
Le produit peut être présenté en seringues stériles préremplies prêtes à l'emploi, et munies d'une aiguille, ou en flacons de suspension stérile. Il peut également être présenté dans un flacon contenant un lyophilisât accompagné d'une ampoule d'eau stérile (eau pour préparation injectable), ou dans une seringue préremplie à deux compartiments, l'un contenant le lyophilisât de microsphères ou microparticules, l'autre contenant de l'eau pour préparation injectable.
L'implant ne nécessite pas d'essai d' allergénicité. Il ne contient aucun produit d'origine animale. Le protocole de fabrication de l'implant est décrit ci-après, dans le cas d'une suspension de microsphères prête à l'emploi.
A. Préparation de microsphères de polymère d'acide lactique. On utilise la technique classique par évaporation de solvant, ou la technique dite par précipitation contrôlée, ou toute autre technique permettant d'obtenir des microsphères de calibre voulu.
B. Préparation d'un gel de viscosité suffisante pour maintenir les microsphères en suspension. Cette viscosité sera adaptée en fonction de la granulométrie des microsphères et de la proportion de microsphères dispersées dans le gel. Cette proportion sera de 50 à 300 g/1, et de préférence de 60 à 200 g/1.
C. Répartition du gel dans les seringues ou dans les flacons, en atmosphère contrôlée (classe 104).
D. Stérilisation des flacons ou des seringues, ou utilisation d'un procédé rendant le produit fini apte à être injecté par voie sous-cutanée.
On décrit ci-après le protocole de fabrication dans le cas de microparticules de PLA lyophilisées, qu'il s'agisse du polymère L, du polymère D ou d'un mélange de ceux-ci.
A. Cryobroyage du PLA sous azote gazeux filtré à 0,22 μm, à une température inférieure à -80 °C, sur une grille de criblage de 100 μm.
B. Tamisage des microparticules sur tamis en acier inoxydable de lOOμm.
C. Préparation du milieu de lyophilisation incluant la dissolution sous agitation de CMC (agent gélifiant), de mannitol apyrogène (agent cryoprotecteur ) , et de polysorbate (agent tensio-actif ) dans de l'eau pour préparation injecta- ble, filtration à 0,22 μm de la solution obtenue sous azote gazeux filtré à 0,22 μm, et stérilisation à l'autoclave pendant 20 minutes à 121,5°C.
D. Répartition des microparticules à raison de 100 mg par flacon de capacité nominale 4 ml.
E. Répartition du milieu de lyophilisation à raison de 1,05 ± 0,05 g dans les flacons contenant déjà les microparti- cules d'acide polylactique.
F. Dispersion des microparticules dans le milieu de lyophilisation par un système de dispersion par ultrasons, afin d'obtenir une suspension homogène.
G. Prébouchage des flacons à l'aide de bouchons à piliers (spécifiques pour la lyophilisation), congélation rapide au dessous de -70 °C, stockage des flacons congelés au dessous de -40°C, et enfin lyophilisation et bouchage automatique des flacons.
H. Capsulage et mirage des flacons, avant stérilisation par irradiation y.
Bien entendu, il est possible de combiner les modes opératoires décrits ci-dessus, par exemple pour obtenir une suspension de microparticules prête à l'emploi, ou un lyophilisât de microsphères, les microparticules ou les microsphères étant constituées de l'un quelconque des polymères susmen- tionnés et de leurs mélanges.
EXEMPLE 1
2 g de PLA sont dissous dans 20 ml d'un solvant organique (acétate d'éthyle). Cette solution est dispersée dans 100 ml d'eau contenant 5 g de polyoxyéthylène sorbitan monooleate. Une agitation modérée au vortex est maintenue jusqu'à évaporation du solvant et formation de microsphères de diamètre moyen 40 μm. Les microsphères formées sont récupérées par sédimentation, filtration et séchage. Elles sont alors incluses dans un gel constitué d'eau et de CMC (0,5 % en masse). Après agitation modérée, on procède à la répartition.
EXEMPLE 2
2 g de PLA sont dissous dans 20 ml d'un solvant organique (chlorure de méthylène). Cette solution est dispersée dans 100 ml d'eau contenant 5 g de polyoxyéthylène sorbitan monooleate . Une agitation modérée au vortex est maintenue jusqu'à évaporation du solvant et formation de microsphères de diamètre moyen 80 μm. Les microsphères formées sont récupérées par sédimentation, filtration et séchage. Elles sont alors incluses dans un gel constitué d'eau et de CMC (0,5 % en masse). Après agitation modérée, on procède à la répartition.
EXEMPLE 3
2 g de PLA sont dissous dans 20 ml d'un solvant organique
(chloroforme). Cette solution est dispersée dans 100 ml d'eau contenant 5 g de polyoxyéthylène sorbitan monooleate. Une agitation modérée au vortex est maintenue jusqu'à évaporation du solvant et formation de microsphères de diamètre moyen 50 μm. Les microsphères formées sont récupérées par sédimentation, filtration et séchage. Elles sont alors incluses dans un gel constitué d'eau et de HPMC (1 % en masse). Après agitation modérée, on procède à la répartition.
EXEMPLE 4
On procède au cryobroyage de 600 g d'acide polylactique, à une granulométrie finale comprise entre 20 et 100 μm, avec une médiane à 40 μm. Ces microparticules sont réparties à raison de 100 mg par flacon.
On fabrique 6,5 kg de milieu de lyophilisation en dissolvant 97,5 g de CMC sodique, 276,25 g de mannitol apyrogène, et 6,5 g de polysorbate 80 dans qs 6,5 litres d'eau pour préparation injectable. Ce milieu est réparti à raison de 1 g par flacon. Des essais sur l'animal (souris hairless et lapins néo-zélandais) ont été réalisés avec les produits des exemples 1 à 4. Les résultats sont identiques, et on observe durant les premiers deux mois, et dès le huitième jour après l'injection, l'apparition de cellules géantes entourant en réseau les cristaux d'acide polylactique puis leur transformation par création d'une fibrose qui reconstitue le tissu sous- cutané.

Claims

Revendications
1. Implant injectable pour l'administration humaine constitué de microsphères ou microparticules bio-résorbables en suspension dans un gel.
2. Implant selon la revendication 1, caractérisé en ce que les microsphères ou microparticules sont constituées d'au moins un polymère choisi parmi les poly-e-caprolactone, les polymères d'acide lactique, les polymères d'acide glycolique et les polymères d'acide lactique co-glycolique.
3. Implant selon l'une des revendications 1 et 2 , caractérisé en ce que la proportion de microsphères ou microparticu- les dans le gel est de 50 à 300 g/1, et de préférence de 60 à 200 g/1.
4. Implant selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microsphères ou microparticules ont un diamètre moyen de 5 à 150 μm, et de préférence de 20 à 80 μm.
5. Implant selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les microsphères ou microparticules sont bio-résorbables en une période de 1 an à 3 ans.
6. Implant selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère est un acide polylactique choisi parmi l'acide poly-L-lactique, l'acide poly-D- lactique et les mélanges de ceux-ci.
7. Implant selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide polylactique a une masse moléculaire comprise entre 70000 et 175000 Dalton, et de préférence entre 120000 et 170000 Dalton, une viscosité intrinsèque comprise entre 3 et 4 dl/g, et de préférence entre 3,35 et 3,65 dl/g, un pourcentage de monomère résiduel <0,1 % et un pourcentage de solvants résiduels <0,01 %.
8. Implant selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gel inclut principalement comme agent de gélification la carboxyméthylcellulose (CMC) ou l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) à une concentration pondérale de 0,1 à 7,5 %, et de préférence de 0,1 à 5,0 %.
9. Lyophilisât obtenu par lyophilisation d'un produit selon l'une des revendications précédentes, et propre à reconstituer un implant injectable par adjonction d'eau pour prépara- tion injectable.
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