JPH0899908A - トリガーとしての崩壊剤を含む医療用デバイス - Google Patents

トリガーとしての崩壊剤を含む医療用デバイス

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JPH0899908A
JPH0899908A JP7247147A JP24714795A JPH0899908A JP H0899908 A JPH0899908 A JP H0899908A JP 7247147 A JP7247147 A JP 7247147A JP 24714795 A JP24714795 A JP 24714795A JP H0899908 A JPH0899908 A JP H0899908A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 通常の体液に実質的に不溶性で比較的不活性
であるが、医師により制御された化学的トリガー機構に
より生体内で迅速に崩壊しうる移植組織片のような一時
的な医療用デバイスを提供する。 【解決手段】 体液に実質的に不溶性であるか又は非常
にゆっくり溶解するマトリックスポリマーと、前記マト
リックスポリマーと接触したときにその分解を開始する
ように作用する崩壊剤を含む医療用デバイスの製造に使
用するのに適する組成物であって、前記崩壊剤が前記マ
トリックスポリマー内に含まれ、化学的に分離され、前
記組成物が放出剤と接触したときに前記マトリックスポ
リマー内で放出しうる前記組成物を有する医療用デバイ
ス。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、そのデバイス内に
捕捉されている薬剤の放出により生体内で分解されうる
医療用デバイス、例えば移植組織片に関する。
【０００２】
【従来の技術】医療用デバイスは、例えば腎臓から膀胱
へ尿を排出するのに使用される尿管ステント(stent) 、
又は血液流を保持するのに使用される血管の移植用組織
片のように物質の流れを容易にするためにしばしば使用
される。典型的には、これらの医療用デバイスは、金
属、ポリウレタン、ポリアクリレート、シリコーン等の
ような耐久性のある非生分解性材料から製造してきた。
これらの非生分解性、非溶解性の医療用デバイスは、典
型的にはそれらの目的にかなった後侵入手段により除去
しなければならないか、又は無限に体内に保持する。生
体内に保持するこのようなデバイスの場合には、しばし
ば炎症及びその他の異物反応のような合併症を生ずる。
【０００３】デバイスは又さらに近年、ポリエステル、
ポリ酸無水物、及びポリオルソエステルのような生分解
性材料から調製された。米国特許第５，０８５，６２９
号明細書においては、尿管ステントにラクチド、グリコ
シド、及びε‐カプロラクトンの生分解性ポリエステル
ターポリマーを使用することが開示されている。この特
許においては、生分解性とは加水分解を起こす不安定な
性質を含むと定義されている。これらのポリマーは水の
存在下で加水分解を起こして連鎖が切断し、低分子量の
水溶性種を形成する。ポリエステルはデバイスの厚みの
いたるところでも同時に加水分解を受ける（均質加水分
解）が、ポリ酸無水物及びポリオルソエステルは表面か
ら加水分解する（不均質加水分解）と報告されている。
これらの生分解性材料から調製されたデバイスには固有
の問題がいくつかある。デバイスにおいて、重量が有意
量の損失を示す前に強度が有意量の損失を示す。これら
のデバイスは機能しなくなって、それらが配置させられ
ている血管を閉塞しうる大きな断片となりうる。表面加
水分解を受ける生分解性デバイスは結局は薄い皮膚状と
なり、これもまた血管を閉塞しうる。半結晶質の材料も
非常に長い期間には体内で不溶性の結晶質残留物となり
うる。
【０００４】生体医療用途には、長年多糖類−金属塩系
が使用されてきた。欧州特許願第０５０７６０４Ａ２号
明細書においては、イオン架橋したカルボキシル基を含
む多糖類が手術後の癒着防止に使用されている。イオン
架橋した多糖類は生体内に残される。物質を分解する試
みはなされていない。生体医療用途にはヒドロゲルも広
く使用されてきた。米国特許第４，９４１，８７０号明
細書、同第４，２８６，３４１号明細書及び同第４，８
７８，９０７号明細書には、血管の人工的補欠物中のエ
ラストマー塩基上の塗膜としてヒドロゲルが使用されて
いる。このヒドロゲルは生体内に残る。コカバラ(Kocav
ara)らは、J.Biomed.Mater.Res. 第１巻第３２５〜３３
６頁に、ポリエステル繊維で強化したポリ（ヒドロキシ
エチルメタクリレート）ヒドロゲルから調製した吻合尿
管人工的補欠物を用いることを報告した。この人工的補
欠物は生体内に残るように設計されている。米国特許第
５，０５７，６０６号明細書には、多糖類ヒドロゲルを
調製するのに有用な方法及び製品が開示されている。こ
れらの発泡及び非発泡ゲル化製品は、多糖類の水溶液中
に水不溶性の２価又は３価の金属塩を懸濁させた液体を
含む第一の成分と、任意に水溶性の多糖類を含む水溶性
の酸の水溶液を含む第二の成分とを混合することにより
調製される。これらのゲルは体内に残る。
【０００５】生物学的薬剤、薬物及び細胞組織をイオン
架橋した構造物又は殻内に包封し、生体内又は生体外で
透過によりカプセル内容物をゆっくり放出したり、イオ
ン架橋したカプセル構造物を崩壊させる薬剤とカプセル
を接触させることにより生体内又は生体外でカプセル内
容物を迅速に放出することも、当業者には公知である。
例えば、米国特許第４，４０７，９５７号明細書では、
コア物質をマイクロカプセル化するのにイオン架橋した
膜状ゲルが使用されている。カプセルのまわりの半透過
性膜の形成には高分子電解質間錯体が使用される。膜
は、匹敵する多価イオンに暴露し、次いで匹敵するポリ
イオンポリマーの溶液で処理することにより再び液化す
る。膜状ゲルの液化には、くえん酸塩及びエチレンジア
ミン四酢酸のようなキレート剤を使用しうる。コア物質
は生体内では放出されない。日本国特許第５，２２９，
９３４（９３）号明細書には、親水性ヒドロゲル中に分
散された治療用薬剤成分の包封が開示されている。使用
されたカプセルは共有結合的に架橋され、コア物質はカ
プセル中の拡散により放出される。コア物質の放出は時
間に依存し、必要に応じてトリガーとなりうるわけでは
ない。
【０００６】米国特許第４，９２３，６４５号明細書で
は、ゲル化したマイクロカプセルから制御された放出を
提供するのに、キレート化とイオン移動を用いる。これ
らのマイクロカプセルは任意に高分子電解質間錯体半透
過性膜を有する。キレート化とイオン移動は、ゲルの変
性によりゲル化したマイクロカプセルの放出特性を可逆
的に制御するために用いる。米国特許第４，３５２，８
８３号明細書及び同第４，４０９，３３１号明細書で
は、酵素のような生物学的物質が、高分子電解質間錯体
から調製した半透過性膜中に包封されている。ＰＣＴ
ＷＯ 第８８００２３７号明細書では、細胞又は生物学
的物質が、共有結合的に架橋した、永久的な、半透過性
膜中に包封されている。米国特許第５，０８４，３５０
号明細書では、生物学的物質を含むカプセル内のカプセ
ルが調製されている。カプセル膜は半透過性である。カ
プセルは医療用デバイス内に含有されているわけではな
く、医療用デバイスを崩壊させるためのコア物質の放出
のために使用されるわけでもない。米国特許第４，９９
７，４４３号明細書及び同第４，９０２，２９５号明細
書では、調製された半透過性膜の下のマトリックスの製
造に可逆性ゲル物質を用いることにより、生きている細
胞を含む人工移植マトリックス組織が調製されている。
半透過性膜を製造した後、マトリックスを溶解させて半
透過性膜内に生きている細胞を残す。ゲルの溶解は生体
外でおこり、カプセルの内容物を放出するためには使用
しない。
【０００７】米国特許第４，４９５，２８８号明細書に
は、包封により固定されている細胞を培養する方法が開
示されている。細胞はカプセル物質をキレート剤に暴露
することにより採取しうる。細胞は医療用デバイスを崩
壊させるために使用するのではなく、採取は生体外であ
る。この先行技術は医療用デバイスの分野に関するもの
ではなく、デバイス内に包封された分解剤の放出により
そのようなデバイスを生体内で崩壊させることを開示し
たものでもない。１９９３年９月２９日に出願された米
国特許願第０８／１２８，９５２号明細書には、イオン
架橋性ポリマー組成物を架橋イオン組成物で処理してイ
オン架橋した物質を提供することにより調製された医療
用デバイスが開示されている。これらの医療用デバイス
は次いで、崩壊のための化学的なトリガーの体内への導
入により崩壊しうる。この特許願は、デバイス内に包封
された分解剤の放出によりそのデバイスを生体内崩壊さ
せることを記述したものではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の第一
の目的は、通常の体液に実質的に不溶性で比較的不活性
であるが、医師により制御された化学的トリガー機構に
より生体内で迅速に崩壊しうる移植組織片のような一時
的な医療用デバイスを提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、デバイス内に
捕捉されている薬剤の放出により生体内で構造的に崩壊
するか又は分解しうる移植組織片のような医療用デバイ
スを提供する。前記薬剤は、例えば水溶性又は水分散性
成分のような体液に可溶性又は分散性の成分に接触させ
たときにデバイスの分解を開始しうる。特に本発明は、
水のような体液に実質的に不溶性であるか又は非常にゆ
っくり溶解するマトリックスポリマーと、マトリックス
ポリマーと接触させたときにその分解を開始するように
作用する崩壊剤を含む医療用デバイス組成物であって、
前記崩壊剤がマトリックスポリマー内に含まれ、化学的
に分離され、前記組成物が放出剤と接触したときにマト
リックスポリマー内で放出しうる医療用デバイス組成物
を提供する。崩壊剤は、イオン架橋した第二のポリマー
中に包封することにより、又はマトリックスポリマー内
で高分子電解質間錯体の一部としてそれを化学的に結合
させることによりマトリックスポリマーから化学的に分
離しうる。イオン架橋した第二のポリマー中に存在す
る、又は高分子電解質間構造物中に存在するイオンを置
換しうる放出剤と組成物を接触させると、マトリックス
ポリマーと接触させるためのすでに捕捉されている崩壊
剤を放出し、体内で医療用デバイス構造物が迅速に分解
する。
【００１０】本発明は又、そのような組成物から調製さ
れた造形された医療用デバイス及び前記デバイスを生体
内で分解する方法を提供する。本発明は、デバイス内に
捕捉された、デバイスを崩壊させうる薬剤の放出により
要求しだいで崩壊しうる医療用デバイスを提供する。薬
剤は、薬剤を妨げないように作用する環境にデバイスを
暴露することにより放出される。薬剤は、デバイス内に
包封されているか、又は高分子電解質間錯体(IPEC)中の
一成分として存在する。放出環境は、崩壊剤が開放され
るようにカプセル物質を弱めたり、IPECを解体するよう
に作用する。崩壊剤の例には、酵素、酸、塩基、及び電
解質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
放出剤の例には、水性酸、塩基、電解質、及びキレート
剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本
発明に使用しうる医療用デバイスマトリックスポリマー
の例には、天然ポリマー、合成ポリマー、及び天然及び
合成ポリマー単位のコポリマーが含まれる。医療用デバ
イス組成物は、崩壊剤放出環境の不在下では通常の体液
には不溶性である。医療用デバイスは、共有結合的に架
橋した、イオン架橋した、非架橋の、線状又は分枝鎖状
の、ガラス様又は半結晶質のポリマー物質を含む。
【００１１】医療用デバイスのマトリックスを製作しう
るイオン架橋性ポリマーはアニオン種でもカチオン種で
もよく、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチ
レンアミンのようなカルボキシル、硫酸塩、及びアミン
官能性ポリマー、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキ
シメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサ
ン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルでん
ぷん、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリン硫酸、
コンドロイチン硫酸、カチオン性グアー、カチオン性で
んぷん、及びそれらの塩のような多糖類が含まれるが、
それらに限定されるわけではない。好ましいイオン架橋
性ポリマーは、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシ
メチルセルロース、ヒアルロン酸、キトサン、及びそれ
らの塩である。最も好ましいイオン架橋性ポリマーは、
アルギン酸、ペクチニン酸、及びヒアルロン酸及びそれ
らの塩である。使用しうるイオン架橋性カチオンポリマ
ーには、キトサン、カチオン性グアー、カチオン性でん
ぷん及びポリエチレンアミンがある。架橋イオンはアニ
オンでもカチオンでもよい。適する架橋イオンには、カ
ルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、
ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバル
ト、鉛、及び銀イオンからなる群から選択されるイオン
を含むカチオンが含まれるが、それらに限定されるわけ
ではない。アニオンは、燐酸塩、くえん酸塩、ホウ酸
塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩及び修酸塩
からなる群から選択しうる。概してアニオンは多塩基性
の有機又は無機酸から誘導される。好ましい架橋カチオ
ンはカルシウム、鉄、及びバリウムイオンである。最も
好ましい架橋カチオンはカルシウム及びバリウムイオン
である。最も好ましい架橋アニオンは燐酸塩である。
【００１２】医療用デバイスのマトリックスを製作しう
るその他のポリマーには、酵素又は酸又は塩基と接触さ
せたときにポリマー連鎖が分解したり加水分解が促進さ
れる非架橋ポリマーが含まれる。そのようなポリマーの
例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヒドロキ
シ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン及
びそれらのコポリマーのようなポリエステル；ポリ酸無
水物；ポリオルソエステル；ポリアミノ酸；ポリビニル
アルコール；ポリオキシメチレン及び同様な物質が含ま
れる。これらの物質はまたイオン的又は共有結合的に架
橋されうる。これらのポリマーは、それらが接触する典
型的な体液、例えば尿、血液、胆汁、糞便又は腸液中で
実質的に不溶性であるか又は非常にゆっくり溶解する
が、以下に開示するような適する崩壊剤と接触した後に
はそのような流体中に分散するか又は溶解するようにな
るであろう。
【００１３】崩壊剤が包封されているか又は結合してい
る第二のポリマー物質は、医療用デバイス自体を製作す
る前述のイオン架橋性マトリックスポリマーと同一でも
異なっていてもよい。適する物質には、ポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレンアミンのようなカ
ルボキシル、硫酸塩、及びアミン官能性ポリマー、アル
ギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセルロース、
ヒアルロン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、
カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルデキスト
ラン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、カチオン性
グアー、カチオン性でんぷん、及びそれらの塩のような
多糖類が含まれるが、それらに限定されるわけではな
い。好ましいイオン架橋したカプセル物質は、アルギン
酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセルロース、及び
キトサン及びそれらの塩である。最も好ましいイオン架
橋したカプセル物質は、アルギン酸、ペクチニン酸、キ
トサン及びそれらの塩である。カプセルポリマーは好ま
しくは、カルシウム、鉄、アルミニウム又はバリウムの
ような多価金属、最も好ましくはカルシウムでカチオン
的に架橋しうるポリアニオンポリマーである。
【００１４】接触させたときに構築された医療用デバイ
ス中に存在するマトリックスポリマーの分解を開始させ
るように作用する薬剤には、アミラーゼ、ペクチナー
ゼ、リゾチーム、キチナーゼ、タンパク分解酵素、エス
テラーゼ、及びセルラーゼのような酵素、乳酸、グリコ
ール酸、修酸、蟻酸、硫酸、及び燐酸のような酸、マグ
ネシウム、カルシウム、及びアルミニウムの水酸化物及
び炭酸塩のような塩基、及びナトリウム、カリウム、マ
グネシウム及びリチウム塩のような電解質が含まれる
が、それらに限定されるわけではない。本発明の重要な
特徴は、これらの崩壊剤が少なくとも部分的に水溶性で
比較的不活性であると同時に、それらが包封されている
イオン架橋したポリマーに対して非反応性でなければな
らないということである。というのは、そうでないとカ
プセル物質の破壊の促進が速すぎてしまい、医療用デバ
イスが分解してしまうからである。
【００１５】医療用デバイスを形成するマトリックスポ
リマー内に捕捉されている崩壊剤の生体内放出を促進す
ることが望ましい場合には、カプセル壁を形成するイオ
ン架橋したポリマー中に存在する架橋イオンと置換する
（結合する）ように作用する放出剤とデバイスを接触さ
せる。放出剤には、有機酸及びそれらの塩又はエステ
ル、燐酸及びそれらの塩又はエステル、及びカプセル壁
組成物中に存在する架橋イオンと置換しうるイオン源が
含まれる。架橋イオンと置換される放出剤には、エチレ
ンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸塩、くえん
酸及びその塩、セルロースホスフェートのような有機ホ
スフェート、ペンタソジウムトリポリホスフェート、一
塩基性及び二塩基性のポタシウムホスフェート、ソジウ
ムピロホスフェートのような無機ホスフェート、燐酸、
カルボキシメチルオキシこはく酸三ナトリウム、ニトリ
ロ三酢酸、マレイン酸、修酸塩、ポリアクリル酸、並び
にナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム
イオンが含まれるが、それらに限定されるわけではな
い。好ましい薬剤は、くえん酸塩、無機ホスフェート、
カリウム及びマグネシウムイオンである。医療用デバイ
スを形成するマトリックスポリマーは、多孔性の物質で
も比較的非多孔性の物質でもよい。水及びその他の小さ
な分子を含む放出剤は、いずれにしても拡散を含む種々
の機構によりマトリックスポリマーに浸透しうるであろ
う。まずマトリックスポリマーの表面において、放出剤
の浸透した領域にカプセルの破壊が起こるであろう。次
いでマトリックスポリマーの崩壊が更に起こり、放出剤
がマトリックスポリマー中に浸透するのが容易となろ
う。遂には製品全体が破壊又は崩壊するであろう。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の一実施態様においては、
酵素、化学的薬剤、又は電解質をイオン架橋したカプセ
ル組成物中に包封する。これらの包封された薬剤は、分
子結合の切断により医療用デバイス組成物を水溶性種に
変換させる能力に関して選択される。イオン架橋したカ
プセル組成物は、架橋状態を保持するある種の対イオン
の存在に依存する。これらの包封された薬剤を含む医療
用デバイスを、架橋対イオンの置換剤を有する環境に暴
露すると、カプセルの状態が完全ではなくなり、すでに
捕捉されている崩壊剤（酵素、化学的薬剤、又は電解
質）が放出される。放出された酵素、化学的薬剤、又は
電解質は医療用デバイスを水溶性成分に変換させるよう
に作用する。例えば、カルシウム−アルギン酸塩で包封
されたアミラーゼを含むグルタルアルデヒド架橋熱可塑
性でんぷんから製作された医療用デバイスは、カルシウ
ムを置換する環境に暴露すると崩壊して溶解する。この
医療用デバイス組成物は、体液中である程度膨潤するで
あろう。膨潤は主として架橋密度により検出される。デ
バイスはこの膨潤状態で安定であろう。デバイスを無機
ホスフェートのようなカルシウム結合剤に暴露すると、
カプセル状態は破壊されてアミラーゼが放出され、放出
されたアミラーゼがでんぷんを加水分解するであろう。
医療用デバイスは最終的には水溶性成分となるであろ
う。
【００１７】医療用デバイスを水溶性成分に変換させる
化学的薬剤の包封もまた本発明の範囲内である。このこ
との一例は、医療用デバイスのマトリックスポリマーを
形成するポリマー連鎖の切断を開始又は触媒しうる酸を
閉じ込めることであろう。イオン架橋した医療用デバイ
ス系の一例はキトサン−ホウ砂であり、非架橋組成物の
一例はキトサンである。こらの系の各々はカルシウム−
ペクチン酸塩又はカルシウム−アルギン酸塩のようなイ
オン架橋カプセル中に包封されたキトサンの酵素（例え
ばリゾチーム又はキチナーゼ）を含むであろう。本発明
は、崩壊トリガーに敏感で、マトリックスポリマー組成
物の分解に特異性を示すマイクロカプセル化された酵素
を含むイオン架橋組成物に適用できる。このことの一例
は、カルシウム−アルギン酸塩カプセル中にマイクロカ
プセル化されたペクチナーゼを含むカルシウム−ペクチ
ン酸塩マトリックス組成物であろう。無機ホスフェート
のような適するトリガーは、カルシウム−ペクチン酸塩
マトリックス組成物のカルシウム架橋イオンを置換する
ように作用するばかりでなく、カルシウム−アルギン酸
塩カプセル中のカルシウムを置換してペクチナーゼを放
出させると同時にペクチン連鎖を酵素的に崩壊させる。
この系は、トリガーの増幅とカルシウム−ペクチン酸塩
マトリックス組成物の崩壊の促進を考慮するであろう。
【００１８】本発明の別の実施態様においては、崩壊剤
は高分子電解質間錯体(IPEC)の形で医療用デバイス中に
存在する。IPEC中では膜であるが、崩壊剤は医療用デバ
イスマトリックス組成物に対して不活性である。崩壊剤
がIPECのイオン置換を好む環境に遭遇すると、薬剤は放
出され、医療用デバイスの崩壊に活性となる。IPEC系の
例は、リゾチームのような総合的にカチオン電荷を有す
る酵素とアルギン酸ナトリウムのようなポリアニンポリ
マーとの組み合わせに見いだされる。キトサンを含む医
療用デバイスを崩壊させうるリゾチームは、IPEC内でア
ルギン酸ナトリウムと錯体を形成している間はキトサン
に対して不活性である。IPECを十分な濃度のその他のカ
チオン（モノ又はポリ）を含む環境に暴露すると、リゾ
チームは分離してキトサンに対して活性を示す。本発明
の医療用デバイスの崩壊は、崩壊剤、例えば酵素を包封
又は結合したイオン架橋組成物を、架橋イオンを置換す
る薬剤に暴露することにより成就される。薬剤の導入方
法には、患者の飲食物による導入、非経口的導入、デバ
イス内に薬剤を注入するカテーテルの挿入によるような
溶液のデバイスへの直接的導入、又は浣腸による導入が
含まれる。本発明の医療用デバイスは、崩壊剤を結合し
ている組成物のイオン構造の置換及び医療用デバイスの
構造物を形成するマトリックスポリマーに及ぼす薬剤の
作用により除去される。崩壊したデバイスは、水溶性又
は水分散性成分の形で体から安全に除去される。
【００１９】例えば、ホスフェートアニオンにより分解
しうる移植された尿管ステントのような泌尿器のデバイ
スの崩壊に関する一技術は、通常は約０．１％までであ
る尿中に存在するＰＯ4 3- の含量を低下させるように作
用する、例えばカルシウム塩のようなホスフェートを結
合する物質を患者の飲食物に含む技術であろう。医療用
デバイスを除去することが望ましい場合には、ホスフェ
ート結合剤を飲食物から除去し、尿中にホスフェートイ
オンを発生させる食物又は物質と置換する。尿中のホス
フェート含量を０．２乃至０．３％にすると、アルギン
酸カルシウム包封剤及びリゾチームを含むキトサンステ
ントの生体内分解が数日中に起こる。本発明に従って製
作されうる医療用デバイスには、ヒト及び動物用のステ
ント、カテーテル又はカニューレ成分、プラグ及びコン
ストリクターがある。本発明は特に、血液、尿、胃腸
液、及び胆汁のような一以上の体液と接触する管状の医
療用ステントに適する。デバイスは特に、胃腸、泌尿生
殖器、心臓血管、リンパ管、耳鼻咽喉、目、神経、皮膚
及び筋肉体系に使用するのに適する。
【００２０】デバイスは任意に、水、充填剤、及び消毒
剤、抗生物質、抗凝結剤、又は薬剤のような内科治療の
ためのその他の添加剤、及びデバイスの機械的性質の調
整のための添加剤を含みうる。繊維、棒、管又はリボン
のような線状デバイス又はプレデバイスの形状は、イオ
ン架橋性マトリックスポリマーの溶液を造形ダイから架
橋イオンを含む架橋浴に押し出す紡糸装置を用いること
により本発明にしたがって製造しうる。イオン架橋性ポ
リマー溶液が水性の場合には、架橋後の製品は典型的に
はヒドロゲルと記載される。ヒドロゲルは、所望の形状
に押し出された後架橋溶液中で処理することにより３次
元の造形品を製造して使用しうる。平衡後、ヒドロゲル
は新しい３次元の造形品を保持するであろう。デバイス
はそのヒドロゲルの形、又は脱水された形で使用しう
る。脱水中３次元の形は保持される。
【００２１】本発明の製品を製造する別の方法は、イオ
ン架橋性ポリマーを含む溶液をダイに導入して管を形成
し、同時に形成された管に架橋イオンを含む溶液をポン
プで押し出し、形成された管を前記ダイから架橋イオン
を含む溶液に押し出すことを含む。この方法において
は、架橋工程は管状デバイスの湿潤紡糸中におけるよう
なデバイスの造形を含みうる。あるいはデバイスは、一
又は二液反応射出成形系で潜在性の架橋組成物を成形す
ることにより調製しうる。本明細書において使用されて
いる“管状”という用語は、円形状の断面を有する円筒
状デバイスばかりでなく、製品が管と棒の区別を特徴付
ける中空の通路を有するかぎり種々の断面を有するデバ
イスも含みうる。本発明のデバイスを製造する別の方法
は、イオン架橋性ポリマー及び架橋イオンを混合し、金
型に導入して所望の形状の製品を形成する反応射出成形
のような従来の成形技術であろう。本発明によれば、医
療用デバイスは生体内でも形成されうる。ヒト及び動物
を内科治療するそのような方法は、イオン架橋性ポリマ
ー及び架橋イオンを体内に導入し、前記ポリマーを架橋
して、ステント、カテーテル又はカニューレ成分、プラ
グ、及びコンストリクターを含む群から選択された医療
用デバイスを形成することを含む。前記医療用デバイス
はイオン架橋されたポリマーを含む。
【００２２】一又は二液反応射出成形組成物を用いて更
に複雑な造形デバイスを製造することができる。これら
の成形組成物は典型的には、イオン架橋性ポリマー溶
液、不溶性又はゆっくり溶解する形の架橋イオン及び架
橋イオンの溶解をひきおこす添加剤を含む。架橋イオン
が溶解及び解離する場合には、イオン架橋性ポリマー溶
液はゲルである。このゲル（溶媒が水である場合はヒド
ロゲルである）は、架橋イオンを溶液中に浸漬すること
により製造又は更に発展、架橋及び造形されたまま使用
しうる。架橋イオンの溶解によるゲルの形成は、第二成
分がpHを低下させ不溶性架橋イオンを可溶化させる環状
ラクトンのような酸又はプレ酸を含む二液成形系により
成就しうる。マトリックスポリマーが非イオンの場合に
は、ポリマー組成物の溶液又は融液を液浴中に紡糸又は
押出して得られた造形品を回収することによりデバイス
を調製しうる。カプセルの製造は、当業者に公知のいず
れかのマイクロカプセル化技術により成就しうる。その
ような技術には、相分離（単純又は複雑なコアセルベー
ション、塩コアセルベーション）、ゲル化（熱的、イオ
ン的）、噴霧乾燥、延伸押出法、流動カプセル化コーテ
ィング、パンコーティング、乳濁液硬化法、噴霧チリン
グ、及び回転懸濁液分離が含まれるが、それらに限定さ
れるわけではない。
【００２３】本発明の好ましい実施態様は、カプセルの
完全な状態がカプセルマトリックスのイオン架橋に基づ
く場合である。前述の方法は全て、製造時にイオン架橋
しうるか、又はカプセル製造後イオン架橋しうるカプセ
ルを製造するのに使用しうる。イオン架橋したカプセル
を製造する方法の一例はイオンゲル化である。そのよう
な方法には、コア物質（崩壊剤）及びカプセルマトリッ
クスポリマー（アニオン又はカチオン）を含む水溶液を
架橋イオン（カチオン又はアニオン）の水溶液に噴霧す
ることを含む。コア物質はほとんどイオン架橋したマト
リックスに捕捉されている。捕捉されていないコア物質
は洗浄により除去しうる。まずカプセルを製造し、次い
でイオン架橋する方法の例は、噴霧乾燥後架橋イオンで
処理する方法である。その方法は以下のとおりである。
顆粒状のコア物質（崩壊剤）をカプセルマトリックスポ
リマーの溶液中に懸濁させる。カプセルマトリックスポ
リマーがコア物質を被覆し、乾燥塗料を形成するように
懸濁液を噴霧乾燥する。次いで乾燥カプセルを架橋イオ
ンの水溶液に暴露し、イオン架橋カプセルを調製する。
【００２４】カプセルは、不活性充填剤をマトリックス
ポリマーと混合する多くの方法でマトリックスポリマー
と混合しうる。代表的な混合技術には、マトリックスポ
リマー溶液、マトリックスポリマー融液、マトリックス
ポリマーモノマー又はプレポリマー混合物、又は粉末状
マトリックスポリマーにカプセルを懸濁させる技術が含
まれるが、それらに限定されるわけではない。包封され
た薬剤が、熱又は環境に敏感な場合には、薬剤を無能力
にしない条件の選択に注意しなければならない。IPEC
は、崩壊剤と適する反対に荷電したIPECパートナーとを
混合することにより簡単に形成しうる。希薄溶液を混合
すると、IPECの沈殿物が小さな離散した粒子の形で沈殿
する。IPEC粒子を濾過、噴霧乾燥、又は単にマトリック
スポリマーをIPEC懸濁液に直接溶解させることにより回
収しうる。IPECが単離される場合には、マトリックスポ
リマーとの混合は溶媒を熱的又は直接マトリックスポリ
マーモノマー又はプレポリマーに導入しうる。前述の方
法による製品の製造は、IPECを充填した製品となるだろ
う。マトリックスポリマーをIPEC懸濁液に溶解させる場
合には、凝集又は架橋現象により製品が直接形成され
る。
【００２５】本発明の医療用デバイスは、標準非崩壊性
医療用デバイスの除去が患者の不快及び／又は出費を伴
う医療用途及び一時的なデバイスが治療上望ましい用途
に有用である。これらのデバイスに有用な用途の例に
は、尿管、尿道、胆汁、回腸及び幽門ステントが含まれ
る。これらの用途では、人工ステントの新たな状態を、
第二の侵入手段により大きな出費と患者の不快を伴って
除去しなければならない。本発明のデバイスは、除去、
患者の不快及び出費の低下を容易にする。本発明の医療
用デバイスはまた、デバイスの制御された崩壊が有効で
ある心臓血管、リンパ管、神経、皮膚、骨格、筋肉、
目、耳鼻咽喉、口、胃腸及び泌尿生殖器の用途、及び使
用後の溶解による除去が好ましい細胞の足場のようなデ
バイスが一時的に必要な外科的用途に使用するのに適す
る。その他の医療用デバイスの用途には、癒着防止デバ
イス、耳又は洞管におけるような排液デバイス、歯及び
医療用途における放出デバイス、床擦れの治療における
ような傷の治療、骨の一時的な足場、骨のコーティン
グ、神経成長ガイド、吻合のための一時的なステント、
造形された放出デバイス、止血剤、外科用ガーゼ、脳水
腫側路、透析管、器械のコーティング、デリバリー・シ
ステム用のパッチ、造孔バッグ、患者においてゲル化す
るフォーム−フィット型の傷治療デバイス、一時的なプ
ラグ、動脈瘤の治療のためのシリンジで注入しうる一時
的な容器、人工皮膚、治療上の添加剤を有する歯槽充填
剤、一時的な大静脈フィルターデバイス、大静脈フィル
ターデバイスを送出するためのカプセル整形外科用の深
い静脈血栓症フィルター、溶解性腸供給管、腸プラグ、
及びヘルニアステントが含まれる。これらのデバイスは
いずれも薬剤、栄養剤等を放出するようにも作用しう
る。
【００２６】
【実施例】以下の実施例は本発明の説明に役立つもので
ある。 実施例１ リゾチームのCa−アルギン酸塩繊維中への包封 ７７．５２ｇの脱イオン水を秤量し、１１８ミリリット
ル（４オンス）のガラスジャーに入れた。２．４０ｇの
ナトリウム−アルギン酸塩（ケルコ(Kelco) 製、Manuge
l DMB)を混合しながらジャーに添加した。１．５時間混
合後、０．０８０ｇのリゾチーム（シグマ・ケミカル・
カンパニー(SIGMA Chemical Co.)製、鶏卵の卵白から）
をナトリウム−アルギン酸塩溶液に添加した。全てのリ
ゾチームが溶解するまで断続的に混合を継続した。溶液
を１０ccのシリンジに移し、長さ１．２７cm（０．５イ
ンチ）内径０．１０cm（０．０４０インチ）のダイから
CaCl2 ・2H2Oの１重量％脱イオン水溶液に押し出し、カ
ルシウム−アルギン酸塩繊維を形成した。
【００２７】実施例２ キトサン管の調製 キトサン（フルカ・ケミカル・カンパニー(Fluka Chemi
cal Co.)製、中分子量）の６％溶液をくえん酸の６％水
溶液で調製した。キトサン溶液を室温で３０分間混合
し、９０℃に２時間加熱した。次いで溶液を遠心分離機
で分離し、空気を除去した。次いで溶液を３０ccのシリ
ンジに移し、管状のダイから三塩基性の燐酸カリウムの
４重量％水溶液（pH＝１１）に押し出した。形成された
管を燐酸カリウム溶液中に一昼夜放置した。次いで管を
脱イオン水中で透析した。次いで管をCaCl2 ・2H2Oの４
重量％脱イオン水溶液中に置き、一昼夜放置した。
【００２８】実施例３ キトサンゲルの包封されたリゾチームへの暴露及び燐酸
塩の効果 実施例２で製造した２つの管を別々の２９．６ミリリッ
トル（１オンス）のジャーに入れた。一方のジャーは１
片の実施例１で調製したカルシウム−アルギン酸塩繊維
と脱イオン水を含有した。第二のジャーは実施例１で調
製したカルシウム−アルギン酸塩繊維と０．２５％燐酸
塩溶液を含有した。ジャーを３７℃の湯浴中に置いた。
燐酸塩溶液を含有するジャー中のカルシウム−アルギン
酸塩繊維は１２時間以内に崩壊したが、水中のカルシウ
ム−アルギン酸塩繊維はもとのままであった。崩壊した
カルシウム−アルギン酸塩繊維を含むジャー中に存在す
るキトサン管は４８時間以内に弱くなり、ぼろぼろにな
って、粉々になりはじめた。もとのままのカルシウム−
アルギン酸塩繊維を含むジャー中に存在するキトサン管
は１週間良好な機械的性質を完全に保持した。その後研
究を終了した。

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 体液に実質的に不溶性であるマトリック
    スポリマーと、前記マトリックスポリマーと接触したと
    きにそれを分解するように作用する崩壊剤を含む医療用
    デバイスの製造に使用するのに適する組成物において、
    前記崩壊剤が前記マトリックスポリマー内に含まれ、化
    学的に分離され、前記組成物が放出剤と接触したときに
    前記マトリックスポリマー内で放出しうる前記組成物。
  2. 【請求項２】 前記崩壊剤がイオン架橋した第二のポリ
    マー内に包封されている請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記崩壊剤が酵素、酸、塩基及び電解質
    からなる群から選択される請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記放出剤が前記イオン架橋した第二の
    ポリマー内に存在するイオンを置換しうる請求項２記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 前記マトリックスポリマーが架橋したイ
    オンポリマーである請求項２記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記架橋したイオンポリマーが、ポリア
    クリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、ペクチニン
    酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパ
    リン、カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルデ
    キストラン、ヘパリン硫酸、及びコンドロイチン硫酸、
    及びそれらの塩からなる群から選択されるアニオンポリ
    マーである請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記イオン架橋したアニオンポリマー
    が、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセル
    ロース、ヒアルロン酸、及びそれらの塩からなる群から
    選択されるポリマーを少なくとも１種類含む請求項６記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記マトリックスポリマーが多糖類であ
    る請求項５記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記架橋したイオンポリマーが、キトサ
    ン、カチオン性グアー、カチオン性でんぷん及びポリエ
    チレンアミンからなる群から選択されるカチオンポリマ
    ーである請求項５記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記イオン架橋した第二のポリマー
    が、カルボキシル、硫酸塩又はアミン官能基を含む請求
    項２記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記イオン架橋した第二のポリマー
    が、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセル
    ロース、キトサン及びそれらの塩からなる群から選択さ
    れる請求項１０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記イオン架橋した第二のポリマー
    が、アルギン酸カルシウム及びペクチニン酸カルシウム
    からなる群から選択される請求項２記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記放出剤が、エチレンジアミン四酢
    酸、エチレンジアミン四酢酸塩、くえん酸塩、有機ホス
    フェート、無機ホスフェート、カルボキシメチルオキシ
    こはく酸三ナトリウム、ニトリロ三酢酸、マレイン酸、
    修酸塩、ポリアクリル酸、ナトリウム、カリウム、カル
    シウム及びマグネシウムからなる群から選択される請求
    項４記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記放出剤がホスフェートイオン源で
    ある請求項１３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記マトリックスポリマーが、キトサ
    ン、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセル
    ロース、ヒアルロン酸及びそれらの塩からなる群から選
    択される請求項２記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記崩壊剤が酵素である請求項２記載
    の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記崩壊剤が前記マトリックスポリマ
    ー内の高分子電解質間錯体中に存在する請求項１記載の
    組成物。
  18. 【請求項１８】 前記放出剤が、前記高分子電解質間錯
    体中に存在するイオンを置換しうる電解質である請求項
    １７記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項２記載の組成物を有する造形さ
    れた医療用デバイス。
  20. 【請求項２０】 請求項１７記載の組成物を有する造形
    された医療用デバイス。
  21. 【請求項２１】 請求項１９記載のデバイスを生体内
    で、前記イオン架橋した第二のポリマー中に存在する架
    橋イオンを置換しうる放出剤と接触させることを含む前
    記デバイスを生体内で分解させる方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２０記載のデバイスを生体内
    で、前記高分子電解質間錯体中に存在する架橋イオンを
    置換しうる放出剤と接触させることを含む前記デバイス
    を生体内で分解させる方法。
  23. 【請求項２３】 前記崩壊剤が酵素、酸、塩基及び電解
    質からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記放出剤が前記イオン架橋した第二
    のポリマー内に存在するイオンを置換しうる請求項２１
    記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記マトリックスポリマーが架橋した
    イオンポリマーである請求項２１記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記マトリックスポリマーが多糖類で
    ある請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記マトリックスポリマーが、アルギ
    ン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセルロース、キ
    トサン及びそれらの塩からなる群から選択される請求項
    ２１記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記イオン架橋した第二のポリマー
    が、アルギン酸カルシウム及びペクチニン酸カルシウム
    からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記放出剤がホスフェートイオン源で
    ある請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記マトリックスポリマーが、キトサ
    ン、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセル
    ロース、ヒアルロン酸及びそれらの塩からなる群から選
    択される請求項２１記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記崩壊剤が前記高分子電解質間錯体
    中に存在するイオンを置換しうる電解質である請求項２
    ２記載の方法。
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