CN115025297A - 一种发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法,该方法通过油包水乳化交联法,将近红外二区发光材料和显影剂装载到聚乙烯醇中,经表面活化后作为水相,选取蓖麻油作为油相,将上述水相及油相通过机械搅拌建成制备滴,然后进行搅拌固化交联,制备栓塞微球,然后表面吸附抗肿瘤药物,得到所述四合一栓塞微球。本发明制备的栓塞微球是一种集栓塞近红外二区可见,X射线显影化疗为一体,可用于栓塞肿瘤等疾病的新型微球,且微球粒径分布较广,发光与栓塞治疗同步,栓塞过程可精准定位,便于临床操作,且微球无细胞毒性,具有良好的生物相容性,动物活体实验中栓塞抗肿瘤效果良好。
Description
技术领域
本发明属于生物医用功能材料及技术领域,具体而言,是一种集发光显影化疗四种功能为一体的聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法。
背景技术
癌症是威胁人类健康的最重要的疾病之一。目前,癌症的主要传统治疗方法是手术、放疗和化疗。然而,这些方法都有一些不足之处。手术主要是对病灶进行物理切除,不仅具有一定的创伤,而且由于无法完全清除肿瘤细胞而导致复发。化疗作为一种化学药物治疗方法,存在选择性差、耐药性差等问题。放射治疗需要对肿瘤组织进行高强度、高精度的电离辐射,如伽玛射线和X射线,这可能会对周围正常组织造成损害。此外,肿瘤细胞可以产生辐射耐受性。一般来说,足以杀死肿瘤组织的最小剂量的辐射可能会损伤正常组织,但不会杀死正常组织。然而,肿瘤细胞对剂量辐射的抵抗力的发展导致对高剂量辐射的需求,最终导致健康组织的死亡。随着介入放射学的逐渐成熟,目前临床上在对原发性肿瘤进行非手术治疗时,经导管动脉介入术成为首选方法。但考虑到化疗药物副作用大、血液循环短且存在促癌细胞转移可能,故给药面临诸多挑战。另一方面,放疗仅适用于边界明显且无远端转移的肿瘤,放疗种子对手术部位的复杂操作以及对邻近正常组织的损伤,成效有限。血管内栓塞技术的应用使得一些原本难度和危险性都很大的疾病得到了更为安全的治疗,提高了疗效。
PVA微球作为一种永久性栓塞剂在介入栓塞治疗中应用十分广泛。临床上目前的栓塞材料功能较为单一,单一的发光材料不具备栓塞或者载药性能,且生物相容性较差,将发光材料与生物相容性较好的材料相结合制备新型发光栓塞材料,既能使栓塞材料达到发光和可视性又能降低发光材料的毒性。
目前尚无具有发光、显影、化疗与栓塞功能同时具备的栓塞剂,给栓塞过程中的精确定位和避免回流等情况带了不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物相容性良好的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,本方法工艺流程简单,生产效率高,生产成本低,易于大规模生产,所制备的微球能在近红外二区发光和X射线下显影,在37℃条件下,抗肿瘤药物缓释持续超过21天,且细胞毒性极小,生物相容性良好,非常适用于血管内栓塞以及肿瘤治疗。
本发明目的技术方案是:
一种发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,包括以下步骤:
S1、将聚乙烯醇溶解在去离子水中,得到聚乙烯醇溶液;
S2、将硫化银量子点和硫酸钡粉末分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液;
S3、将所得混合溶液滴加到含有span-80的蓖麻油中;蓖麻油为油相,在乳化剂span-80的作用下,混合溶液滴入蓖麻油中形成油包水体系,继续搅拌30min后形成初步微球,再向其中加入交联剂戊二醛溶液2mL进行交联固化120min,然后抽滤得到混合物,将得到混合物洗涤,得到发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球。
S4、将10mg干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球(100-300μm)分散在阿霉素溶液中,持续3-5天,聚乙烯醇栓塞微球和阿霉素质量比为1:1-1:9。得到发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球。
所述的制备方法,步骤S1中,将聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中。
所述的制备方法,步骤S1中,得到浓度为8-25%(w/v)的聚乙烯醇溶液。
所述的制备方法,步骤S2中,硫酸钡粉末和硫化银量子点用量质量比为10:1-5:1。
所述的制备方法,步骤S3中,span-80和聚乙烯醇用量质量比为1:4-1:2。
所述的制备方法,步骤S3中,加入戊二醛溶液,聚乙烯醇中的氨基与戊二醛中的醛基发生缩合作用,使聚乙烯醇大分子链间通过化学键联结起来形成体形或网状结构的高分子,最终得到固化的微球,以提高微球的机械性能。
所述的制备方法,步骤S3中,所述洗涤为:用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥。
所述的制备方法,步骤S4中,所述洗涤为:超纯水洗涤数次,并在37℃的烘箱中干燥。
根据任一所述制备方法制备的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球,聚乙烯醇包裹可近红外二区发光材料和X射线显影材料形成微球结构,并负载抗癌药物阿霉素,同时具备栓塞、发光、显影和化疗四大功能。
所述的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球,其粒径分布在100-1200μm任一较窄的范围。
与现有技术相比,本发明的优点在于:
(1)该方法通过油包水乳化交联法,首先将近红外二区发光材料和X射线显影材料形成装载到聚乙烯醇中,引入油包水体系,交联固化为发光显影三合一栓塞微球。聚乙烯醇栓塞微球有极强的组织相容性,使用后对组织刺激小,机体的排斥反应低,治疗后,机体可快速形成侧支循环,较明胶快,通过侧支循环肺组织可进行氧的摄入和利用,减轻肺部病变,改善肺功能。聚乙烯醇栓塞微球,不能被降解,达到永久性栓塞效果,促使病灶有更长的修复时间,进而促进侧支循环的形成,对癌症的治疗效果更好。
(2)通过本发明方法制备的发光显影载药四合一栓塞微球,在37℃条件下,阿霉素缓释持续超过21天,主要是因为聚乙烯醇含有丰富的羟基,而阿霉素含有氨基。由于微球与阿霉素之间的离子相互作用,通过在阿霉素溶液中孵育发光显影三合一栓塞微球,可以很容易地制备出负载阿霉素的四合一栓塞微球。药物在微球表面的存在可能导致药物的初始释放猝发。在pH=6.4条件下,发光显影载药四合一栓塞微球可以释放出更多的药物分子。在酸性环境中,带正电的阿霉素发生质子交换,导致阿霉素的亲水性增加。因此,阿霉素更容易从微球中释放出来,并在低pH的水环境中扩散。从而能更好的治疗肿瘤;
(3)通过本发明制备的发光显影载药四合一栓塞微球生物相容性较好,粒径范围广,细胞毒性低,生物相容性好,更利于临床应用。
附图说明
图1是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的扫描电镜图;
图2是具有发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的制备过程及应用的示意图;
图3是实施例1所制栓塞微球的表面元素中的分布表征结果图;
图4是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的近红外二区发光图;
图5是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的X射线下显影图;
图6是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的在考察期内不同条件下阿霉素的释药曲线图;
图7是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球细胞毒性数据图;
图8是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球对肿瘤细胞存活率数据图;
图9是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球与正常细胞共同孵育情况下的细胞活死图;
图10是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球肾动脉栓塞图;
图11是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞兔子耳朵肿瘤图;
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明进行详细说明。
扫描电镜照片由JSM-7800F型扫描电镜测得。
近红外二区发光数据由UniNano-NIRⅡ型近红外二区成像仪测得。
X射线下显影数据由IVIS Lumina XRMS型小动物活体成像仪测得。
释药率数据由UH4150紫外可见近红外光谱仪测得。
细胞毒性数据由SpectraMax M3酶标仪测得。
细胞活死数据由OLYMPU SCKX53倒置荧光显微镜测得。
实施例1
微球制备
将2g聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中,得到浓度为8%(w/v)的聚乙烯醇溶液,将1g硫酸钡粉末和0.1g硫化银量子点分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液。然后将所得混合液滴加到含有2g span-80的预热的50mL蓖麻油中,得到最终混合物。以300-500r/min搅拌30min后。随后,向混合物中加入戊二醛溶液2mL,继续搅拌120min,抽滤,用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥,即得发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球。
将10mg干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球(100-300μm)分散在9ml浓度为1mg/ml的阿霉素溶液中,持续3天。即得发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球。
调节聚乙烯醇溶液浓度、乳化剂含量、蓖麻油的比例及转速,可以得到不同粒径的微球。
微球扫描电镜
本实施例制备的微球干燥后过筛,在扫描电镜下观察。结果显示,本实施例制备的微球分布有一定的范围,多分布在100-300μm微球表面粗糙。
近红外二区可见发光效果
本实施例制备的微球和普通聚乙烯醇微球分别装入EP管中,在近红外二区小动物成像仪器下观察发光情况。结果显示,本实施例制备的微球在近红外二区下发光明显,普通聚乙烯醇微球不发光。
X射线下发光效果
本实施例制备的微球和普通聚乙烯醇微球分别装入EP管中,在X射线小动物成像仪器下观察发光情况。结果显示,本实施例制备的微球在X射线下可显影,普通明聚乙烯醇球在X射线下不显影。
细胞毒性
本实例制备的微球使用MTT法检测其细胞毒性,将微球在细胞中孵育分别孵育24、48、72h,用酶标仪测细胞存活率,然后经AM/PI染色,在倒置荧光显微镜下观察细胞活死情况。结果显示,本实例制备的微球无细胞毒性,细胞存活率较高,表明其生物相容性较好。
图1是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的扫描电镜图,(a-a”)聚乙烯醇微球不同比例扫描电镜图;(b-b”)硫化银/硫酸钡/聚乙烯醇微球不同比例扫描电镜图;(c-c”)阿霉素@硫化银/硫酸钡/聚乙烯醇微球不同比例扫描电镜图,由图可知,该微球粒径具有一定的分布,形状为单分散球型;
图3为实施例1所制栓塞微球能量色散x射线的表面元素分布表征结果图,(a-f)所制栓塞微球C、N、O、Ag、Ba、S元素能量色散x射线映射图;(g)所制栓塞微球表面元素中的分布柱状图;(h)所制栓塞微球表面元素中能量色散x射线总图;
图4是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的近红外二区发光图,由图可知,比普通的聚乙烯醇微球相比,该近红外二区发光可见聚乙烯醇栓塞物微球在近红外二区具有更强的发光性,可视性更强;
图5是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的X射线下显影图,由图可知,比普通的聚乙烯醇微球相比,该发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞物微球在X射线下更容易显影,可视性更强;
图6是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的释药率图,由图可知,该微球在37℃条件下,阿霉素缓释持续超过21天;
图7、8、9是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的细胞毒性数据,图7正常细胞存活率数据;图8肿瘤细胞存活率数据;图9细胞活死数据,由图可知,在该微球孵育中的细胞存活率良好,无细胞毒性;
图10是实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球肾动脉栓塞图,(a)兔肾栓塞前DSA图像,比例尺,2cm。(b)兔肾栓塞后DSA图像,比例尺,2cm。(c)兔肾栓塞15天后近红外二区活体成像图。(d)微球栓塞15天后实验组坏死肾(左)对照组肾(右)对比图像。由图可知,进行动物活体肾动脉栓塞,该微球具有很好的栓塞效果;
图11为实施例1所得的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞兔子耳朵肿瘤图;(a)兔子耳朵接种肿瘤正、反面图像。(b-d)兔子耳朵肿瘤栓塞1、3、5天后肿瘤大小和近红外二区发光图。由图可知,进行动物活体肿瘤栓塞治疗,效果良好并且近红外二区发光可视;
实施例2
微球制备
将2g聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中,得到浓度为10%(w/v)的聚乙烯醇溶液,将1g硫酸钡粉末和0.1g硫化银量子点分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液。然后将所得混合液滴加到含有2g span-80的预热的50mL蓖麻油中,得到最终混合物。以300-500r/min搅拌30min后。随后,向混合物中加入戊二醛溶液2mL,继续搅拌120min,抽滤,用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥,即得发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球。
将10mg干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球(300-500μm)分散在9ml浓度为3mg/ml的阿霉素溶液中,持续3天。即得发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球。
调节聚乙烯醇溶液浓度、乳化剂含量、蓖麻油的比例及转速,可以得到不同粒径的微球。
微球扫描电镜
按照与实施例1同样的方法测定微球形貌,结果显示粒径分布较好,多分布在300-500μm范围。
近红外二区可见发光效果
按照与实施例1同样的方法测近红外二区下发光效果,结果显示发光效果良好。
X射线下发光效果
按照与实施例1同样的方法测定X射线下的显影效果,结果显示显影效果良好。
细胞毒性
按照与实施例1同样的方法测定微球的细胞毒性,结果显示微球生物相容性良好。
实施例3
微球制备
将2g聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中,得到浓度为15%(w/v)的聚乙烯醇溶液,将1g硫酸钡粉末和0.1g硫化银量子点分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液。然后将所得混合液滴加到含有2g span-80的预热的50mL蓖麻油中,得到最终混合物。以300-500r/min搅拌30min后。随后,向混合物中加入戊二醛溶液2mL,继续搅拌120min,抽滤,用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥,即得发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球。
将10mg干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球(500-700μm)分散在9ml浓度为6mg/ml的阿霉素溶液中,持续3天。即得发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球。
调节聚乙烯醇溶液浓度、乳化剂含量、蓖麻油的比例及转速,可以得到不同粒径的微球。
微球扫描电镜
按照与实施例1同样的方法测定微球形貌,结果显示粒径分布较好,多分布在500-700μm范围。
近红外二区可见发光效果
按照与实施例1同样的方法测近红外二区下发光效果,结果显示发光效果良好。
X射线下发光效果
按照与实施例1同样的方法测定X射线下的显影效果,结果显示显影效果良好。
细胞毒性
按照与实施例1同样的方法测定微球的细胞毒性,结果显示微球生物相容性良好。
实施例4
微球制备
将2g聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中,得到浓度为20%(w/v)的聚乙烯醇溶液,将1g硫酸钡粉末和0.1g硫化银量子点分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液。然后将所得混合液滴加到含有2g span-80的预热的50mL蓖麻油中,得到最终混合物。以300-500r/min搅拌30min后。随后,向混合物中加入戊二醛溶液2mL,继续搅拌120min,抽滤,用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥,即得发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球。
将10mg干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球(700-900μm)分散在9ml浓度为9mg/ml的阿霉素溶液中,持续3天。即得发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球。
调节聚乙烯醇溶液浓度、乳化剂含量、蓖麻油的比例及转速,可以得到不同粒径的微球。
微球扫描电镜
按照与实施例1同样的方法测定微球形貌,结果显示粒径分布较好,多分布在700-900μm范围。
近红外二区可见发光效果
按照与实施例1同样的方法测近红外二区下发光效果,结果显示发光效果良好。
X射线下发光效果
按照与实施例1同样的方法测定X射线下的显影效果,结果显示显影效果良好。
细胞毒性
按照与实施例1同样的方法测定微球的细胞毒性,结果显示微球生物相容性良好。
实施例5
微球制备
将2g聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中,得到浓度为25%(w/v)的聚乙烯醇溶液,将1g硫酸钡粉末和0.1g硫化银量子点分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液。然后将所得混合液滴加到含有2g span-80的预热的50mL蓖麻油中,得到最终混合物。以300-500r/min搅拌30min后。随后,向混合物中加入戊二醛溶液2mL,继续搅拌120min,抽滤,用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥,即得发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球。
将10mg干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球(900-1200μm)分散在9ml浓度为10mg/ml的阿霉素溶液中,持续3天。即得发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球。
调节聚乙烯醇溶液浓度、乳化剂含量、蓖麻油的比例及转速,可以得到不同粒径的微球。
微球扫描电镜
按照与实施例1同样的方法测定微球形貌,结果显示粒径分布较好,多分布在900-1200μm范围。
近红外二区可见发光效果
按照与实施例1同样的方法测近红外二区下发光效果,结果显示发光效果良好。
X射线下发光效果
按照与实施例1同样的方法测定X射线下的显影效果,结果显示显影效果良好。
细胞毒性
按照与实施例1同样的方法测定微球的细胞毒性,结果显示微球生物相容性良好。
应当理解的是,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、将聚乙烯醇溶解在去离子水中,得到聚乙烯醇溶液;
S2、将硫化银量子点和硫酸钡粉末分散在聚乙烯醇溶液中,通过超声混合搅拌形成均匀的混合溶液;
S3、将所得混合液滴加到含有span-80的预热蓖麻油中形成油包水体系,继续搅拌后形成初步微球,再向其中加入交联剂戊二醛溶液进行交联固化,然后过滤得到混合物,将得到的混合物洗涤,得到发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球;
S4、将干燥的发光显影三合一聚乙烯醇栓塞微球分散在阿霉素溶液中,持续3-5天,聚乙烯醇栓塞微球和阿霉素质量比为1:1-1:9。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中,将聚乙烯醇溶解在95℃的去离子水中。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中,得到浓度为8-25%(w/v)的聚乙烯醇溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中,硫酸钡粉末和硫化银量子点用量质量比为10:1-5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中,硫酸钡粉末和聚乙烯醇用量质量比为1:10-1:5。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S3中,span-80和聚乙烯醇用量质量比为1:4-1:2。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S3中,所述洗涤为:用异丙醇洗,最后用蒸馏水彻底漂洗,并真空干燥。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S4中,所述洗涤为:用超纯水洗涤数次,并在37℃的烘箱中干燥。
9.根据权利要求1-8任一所述制备方法制备的发光显影聚乙烯醇栓塞微球,其特征在于,聚乙烯醇包裹可近红外二区发光的硫化银量子点和X射线可见硫酸钡形成微球结构,同时具备栓塞、发光、显影、化疗四大功能。
10.根据权利要求9所述的发光显影载药四合一聚乙烯醇栓塞微球,其特征在于,其粒径分布在100-1200μm任一较窄的范围。
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