CN114456310B - 纳米凝胶-碳点复合材料、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米凝胶‑碳点复合材料、其制备方法及应用。所述纳米凝胶‑碳点复合材料的制备方法包括：在保护性气氛中，将近红外碳点、聚合反应引发剂加入包含烯酰胺类化合物、表面活性剂及去离子水等的反应液中进行原位聚合反应，之后对所获反应混合物进行后处理，获得纳米凝胶‑碳点复合材料。本发明通过简单的一步法原位合成了具有光热、光动力及刺激响应性的纳米凝胶‑碳点复合材料，其一方面改善了单独利用碳点作为诊疗制剂所面临的尺寸小、肿瘤累积效果差的问题，另一方面赋予了复合材料良好的刺激响应性能，提高了复合材料对于肿瘤微环境的适应性，有助于提升肿瘤诊疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米凝胶材料，具体涉及一种纳米凝胶-碳点复合材料、其制备方法及应用，例如在肿瘤光热与光动力联合治疗中的应用。
背景技术
随着科学技术的发展，越来越多的药物和治疗方法被应用于癌症治疗，即使如此，癌症依然是世界第二致死疾病。在我国，每年有超过400万人被确诊癌症，每分钟就有超过五人死于癌症。因此，开发全新的抗肿瘤治疗方法，有效提升治疗效率，针对个体患者提供更加精准的治疗方案逐渐发展成为了该领域的研究热点。区别于传统的手术治疗、化疗、放射性治疗等癌症治疗方法，免疫疗法、基因疗法、光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)、声动力疗法(SDT)等新型的治疗方法针对不同的肿瘤病症展现出了各自的独特优势。然而，仅通过单一的治疗手段仍然难以实现对肿瘤的根除，以及对于肿瘤复发、转移等的有效抑制。
水凝胶是通过物理交联或化学交联制备的天然或合成聚合物，具有三维网络结构。因其具有优异的亲水性、柔韧性、多功能性、生物相容性以及主动或被动的靶向能力，在组织工程、药物传递、分离纯化技术等方面发挥着越来越重要的作用。纳米凝胶通常指尺寸小于200nm的水凝胶，与其他类别的凝胶相比，纳米凝胶更适于被细胞吞噬同时也更容易穿过人体的防御屏障(例如：血脑屏障)，因而在药物递送、生物成像等领域具有独特的优势。但若利用现有纳米水凝胶作为药物载体，则一方面制备过程相对复杂，另一方面纳米水凝胶作为载体与被负载物的结合多需要分步进行，且很难对负载量进行灵活调控。
碳点是一种新兴的荧光纳米材料，主要通过自下而上和自上而下的合成方法制备。碳点主要包括石墨烯量子点、碳纳米点和聚合物点。与其他荧光纳米粒子相比，碳量子点具有发光性能好、制备简便、易表面功能化、生物相容性好、成本低、毒性低及潜在的光热、光动力治疗功能等优点，因而在生物医学领域展现出良好的应用价值。但利用现有碳点进行抗肿瘤治疗可能存在如下缺点：受限于碳点的小尺寸性质(＜10mn)，其在血液中的循环时间较短容易被肾脏清除，难以在肿瘤部位实现有效累积，进而影响成像与治疗效果。
碳点和纳米水凝胶的复合体系集成了碳量子点和聚合物的特性，是一种多功能新兴材料。当前关于纳米凝胶-碳点复合纳米材料的研究仍处在探索阶段。有研究人员将荧光碳点与凝胶结合制备了块状的凝胶复合物，可以实现对凝胶降解情况的观测，然而在监测水凝胶体内/体外降解性质的过程中，碳点仅发挥了单一的荧光成像功能。还有研究人员用凝胶包覆碳点及阿霉素，用来进行成像和肿瘤治疗，其中碳点仅仅起到辅助凝胶形成以及成像的作用，凝胶仅仅作为将碳点与阿霉素结合起来的介质，且碳点作为荧光成像的中心，发射光谱的范围主要集中在蓝绿光范围，无法满足深层组织成像的需求，而肿瘤治疗主要是利用阿霉素的化疗作用来进行。
总之，现有的凝胶碳点复合材料体系在应用于肿瘤诊疗领域时仍面临如下问题：复合材料的治疗功能单一，无法满足针对复杂肿瘤环境进行有效治疗的需求，拓展治疗模式的方式仅局限于共载抗癌药物(例如阿霉素)等。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种纳米凝胶-碳点复合材料、其制备方法及应用，以克服现有技术中的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种纳米凝胶-碳点复合材料的制备方法，其包括：
在保护性气氛中，将近红外碳点、聚合反应引发剂加入包含[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、N-异丙基烯酰胺、N-甲基丙烯基胺、十二烷基硫酸钠及去离子水的反应液中进行原位聚合反应，之后对所获反应混合物进行后处理，获得纳米凝胶-碳点复合材料。
在一些实施方式中，所述制备方法包括：以谷胱甘肽与酰胺类化合物进行水热反应，制得近红外碳点。
本发明实施例还提供了由前述实施例方法制备的纳米凝胶-碳点复合材料。
本发明实施例还提供了所述纳米凝胶-碳点复合材料在制备肿瘤诊断和/或治疗制剂或装置中的用途。
与现有技术相比，本发明实施例提供的技术方案至少具有如下优点：
(1)提供的纳米凝胶-碳点复合材料可以通过一步原位法制备，工艺简单易操作，所需时间少，且可以实现对碳点包覆量的灵活调控；
(2)提供的纳米凝胶-碳点复合材料仅需使凝胶结合碳点这一单一组分就能够实现近红外发射荧光导引下的光热、光动力协同治疗，其中碳点不仅能发射近红外荧光，还具有光热、光动力双重治疗效果，对肿瘤治疗的效果显著，且凝胶具有刺激响应性，可实现碳点在体内的可控释放，同时该纳米凝胶-碳点复合材料的尺寸利于血液长循环，有助于其在肿瘤组织内的有效累积，而该纳米凝胶-碳点复合材料对肿瘤微环境刺激响应的性能及近红外光辐照触发的降解特性还会促进肿瘤细胞对该纳米凝胶-碳点复合材料的摄取，同时便于该纳米凝胶-碳点复合材料的后续代谢与清除。
附图说明
图1a-图1b是本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料的透射电镜(TEM)图。
图2是本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料的粒径测试图。
图3是本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料的荧光测试图。
图4是本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料的光热测试图。
图5是本发明实施例1中一种近红外碳点的单线态氧测试图。
图6是本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料的细胞毒性测试图。
图7是本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料在细胞层面的光热及光动力治疗测试图。
图8是将本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料注射到小鼠体内6h后的肿瘤部位光热成像图。
图9是将本发明实施例1中一种纳米凝胶-碳点复合材料注射到小鼠体内6h后肿瘤部位的光热升温曲线图。
具体实施方式
如前所述，针对现有技术的诸多缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，提出本发明的技术方案，其主要是通过简单的一步原位反应制备出水凝胶包覆多功能碳点的复合材料(即，纳米凝胶-碳点复合材料)，其充分利用凝胶材料增强的高渗透长滞留效应、谷胱甘肽降解性、pH响应性以及近红外碳点的光热、光动力治疗效果，并通过使该两者相互协同(具体的协同效应包括但不限于：复合材料中的有效成像及治疗组分在肿瘤组织的累积增强，促进细胞对材料的摄取，外部光源辐照下可诱发材料的降解便于负载物智能响应的释放及材料在体内的清除)，制备出集肿癌累积性能增强、可控释放、深组织荧光成像、光热、光动力治疗于一体的复合纳米材料，具体的协同效应包括但不限于：复合材料中的有效成像及治疗组分在肿瘤组织的累计增强，促进细胞对材料的摄取，并且还可作为智能可控的多功能载体，结合多类化疗药物实现激光介导的治疗与化疗的联合。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。但是，应当理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以相互结合，从而构成新的或者优选的技术方方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明实施例的一个方面提供的一种纳米凝胶-碳点复合材料的制备方法包括：
在保护性气氛中，将近红外碳点、聚合反应引发剂加入包含[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、N-异丙基烯酰胺、N-甲基丙烯基胺、十二烷基硫酸钠及去离子水的反应液中进行原位聚合反应，之后对所获反应混合物进行后处理，获得纳米凝胶-碳点复合材料。
其中，所述[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵还可以被替换为其它能够提高复合材料的生物相容性、并且为凝胶体系提供二硫键的物质。
其中，所述十二烷基硫酸钠还可以被替换为其它具有疏水基团的物质，以至少用于提高水凝胶的疏水性。
在一些实施方式中，所述的制备方法包括：以谷胱甘肽与酰胺类化合物进行水热反应，制得近红外碳点。
在一些实施方式中，所述的制备方法具体包括：将谷胱甘肽、聚乙烯亚胺与酰胺类化合物均匀混合后进行水热反应，水热反应结束后将所获反应混合物透析，获得近红外碳点。
进一步的，所述的制备方法具体包括：在所述水热反应结束后将所获反应混合物冷却至室温，并以2000-5000Da的透析袋透析，获得近红外碳点。
在一些实施方式中，所述谷胱甘肽与聚乙烯亚胺的摩尔比为5∶3-5∶5。
在一些实施方式中，所述水热反应的温度为100-300℃。
在一些实施方式中，所述水热反应的时间为2-6h。
在一些实施方式中，所述酰胺类化合物包括甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种的组合，且不限于此。
在一些实施方式中，所述谷胱甘肽和聚乙烯亚胺的总质量与酰胺类化合物的质量比为2-10∶90-98。
其中，所述聚乙烯亚胺也可以替换为其它合适物质，以至少用于调控碳点表面官能团，后续可拓展表面修饰的碳点与凝胶结合体系的应用价值。
在一些实施方式中，所述的制备方法包括：在保护性气氛中，将所述反应液加热到60-90℃，之后加入近红外碳点、聚合反应引发剂进行所述的原位聚合反应。
进一步的，所述的制备方法包括：在保护性气氛中，将所述反应液以200-600rpm的转速搅拌10-60min，之后再加热到60-90℃。
进一步的，所述的制备方法包括：在所述原位聚合反应结束后将所获反应混合物冷却至室温，并以8000-14000Da的透析袋透析，获得纳米凝胶-碳点复合材料。
在一些实施方式中，所述原位聚合反应的温度为60-90℃。
在一些实施方式中，所述原位聚合反应的时间为2-6h。
在一些实施方式中，所述近红外碳点与N，N′-亚甲基双丙烯酰胺的质量比为1∶3-1∶10。
在一些实施方式中，所述反应液中的溶质包括8-15wt％[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、3-4wt％N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、60-80wt％N-异丙基烯酰胺、2-10wt％N-甲基丙烯基胺、1-2wt％十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中，所述反应液中的溶剂包括去离子水，且不限于此。
在一些实施方式中，所述聚合反应引发剂包括过硫酸钾，且不限于此。
在一些实施方式中，所述聚合反应引发剂的用量为聚合反应体系总质量的0.1-1wt％。
本发明以上实施例通过一步法原位合成纳米凝胶-碳点复合材料，不仅简化了凝胶碳点复合材料的制备方法，提高了制备效率，而且通过将近红外碳点与生物相容性高、肿瘤微环境适应性强的凝胶结合，还改善了基于碳点所构建的复合材料的尺寸，从而可以通过EPR效应增强其在肿瘤组织的累积，更好的发挥成像与治疗效果。
本发明实施例的另一个方面提供了由前述任一种方法制备的纳米凝胶-碳点复合材料。
在一些实施方式中，所述纳米凝胶-碳点复合材料的粒径为150-200nm。
在一些实施方式中，所述纳米凝胶-碳点复合材料在波长为400-450nm的激发光激发下发射650-700nm的荧光。其中最佳激发光波长为420nm，相应的荧光波长为680nm。
进一步的，所述纳米凝胶-碳点复合材料可以用于实现肿瘤微环境响应及近红外光触发下智能可控的光热/光动力协同治疗。
本发明实施例的另一个方面还提供了所述纳米凝胶-碳点复合材料在制备肿瘤诊断和/或治疗制剂或装置中的用途，例如在制备用于肿瘤光热与光动力联合治疗的制剂或装置中的应用。
在本发明实施例所提供技术方案的基础上，还可以通过改变碳点的功能属性，调整协同治疗模式的组合类别，例如：碳点偶联金属离子提供光诱导的治疗模式结合化学动力学治疗模式；碳点表面修饰化疗药物提供光诱导的治疗模式结合化疗模式。以及，还可以通过改变制备凝胶的材料组分，调整凝胶主动靶向肿瘤细胞及肿瘤微环境刺激响应的特性
以下结合附图及若干实施例对本发明的技术方案作更为详细的示例性说明。若非特别说明，则如下实施例中采用的各类试剂、操作方法、测试方法均是本领域已知的。
实施例1一种纳米凝胶-碳点复合材料的制备方法包括如下步骤：
(1)近红外碳点的合成：谷胱甘肽与聚醚酰亚按照5∶3的摩尔比混合后再与适量甲酰胺(用量为谷胱甘肽与聚醚酰亚总量的质量比为49∶1)超声混合均匀加入反应釜，放置于200℃烘箱中反应2h。水热反应结束后待冷却至室温，用去离子水稀释后将溶液于2000-3000Da的透析袋透析一周，冷冻干燥。该近红外碳点的单线态氧测试结果如图5所示。
(2)纳米凝胶-碳点复合材料的合成：将包含10wt％[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、4wt％N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、80wt％N-异丙基烯酰胺、4wt％N-甲基丙烯基胺、2wt％十二烷基硫酸钠的溶质溶于适量去离子水中，超声加热30min使溶质充分溶解，形成反应液，之后在N2保护条件下搅拌加热到60℃，并将过硫酸钾(用量为聚合反应体系质量的1wt％)与50mg近红外碳点溶于水，之后一起加入所述反应液，待反应结束后，冷却至室温，再用8000-10000Da的透析袋透析一周后液相保存。
本实施例所获纳米凝胶-碳点复合材料的透射电镜(TEM)图如图1a-图1b所示，特别是参阅图1b可知，该纳米凝胶-碳点复合材料的内核为近红外碳点，其被凝胶层包裹。FT-IR红外测试表明，该纳米凝胶-碳点复合材料由近红外碳点和以NIPAM为主干的凝胶组成。图2示出了本实施例中近红外碳点(1)及纳米凝胶-碳点复合材料(2)的粒径测试结果。该纳米凝胶-碳点复合材料的荧光测试图、光热测试图结果分别如图3、图4所示。
参照文献(Theranostics，2020；10(13)：5966-5978)提供的方法对该纳米凝胶-碳点复合材料的细胞毒性进行测试，结果如图6所示，纳米凝胶-碳点复合材料细胞层面的光热及光动力治疗的测试结果如图7所示。
参照文献(Adv.Funct.Mater.2018，28，1706310)提供的方法，将200μL浓度约4mg/mL的纳米凝胶-碳点复合材料的分散液、200μL浓度约4mg/mL的近红外碳点、200μL的缓冲溶液注射到不同组别的小鼠体内，分别作为Sample组、Control组合、Blank组，6h后小鼠体内肿瘤部位的光热成像如图8所示，光热升温曲线如图9所示。
实施例2一种纳米凝胶-碳点复合材料的制备方法包括如下步骤：
(1)近红外碳点的合成：谷胱甘肽与聚醚酰亚按照1∶1的摩尔比与适量N，N-二甲基甲酰胺(用量为谷胱甘肽与聚醚酰亚总量的质量比为9∶1)超声混合均匀加入反应釜，放置于100℃烘箱中反应6h。水热反应结束后待冷却至室温，用去离子水稀释后将溶液于3000-5000Da的透析袋透析一周，冷冻干燥，获得近红外碳点。
(2)纳米凝胶-碳点复合材料的合成：将包含8wt％[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、2wt％N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、78wt％N-异丙基烯酰胺、10wt％N-甲基丙烯基胺、2wt％十二烷基硫酸钠的溶质溶于适量去离子水中，超声加热30min使溶质充分溶解，形成反应液，之后在N2保护条件下搅拌加热到90℃，并将过硫酸钾(用量为聚合反应体系质量的0.1wt％)与近红外碳点(近红外碳点用量为N，N′-亚甲基双丙烯酰胺质量的1/3)溶于水，之后一起加入所述反应液，待反应结束后，冷却至室温，再用12000-14000Da的透析袋透析一周后液相保存，获得纳米凝胶-碳点复合材料。
实施例3一种纳米凝胶-碳点复合材料的制备方法包括如下步骤：
(1)近红外碳点的合成：谷胱甘肽与聚醚酰亚按照1∶1的摩尔比与适量乙酰胺(用量为谷胱甘肽与聚醚酰亚总量的质量比为16∶1)超声混合均匀加入反应釜，放置于300℃烘箱中反应4h。水热反应结束后待冷却至室温，用去离子水稀释后将溶液于2000-5000Da的透析袋透析一周，冷冻干燥，获得近红外碳点。
(2)纳米凝胶-碳点复合材料的合成：将包含15wt％[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵、3wt％N，N′-亚甲基双丙烯酰胺、79wt％N-异丙基烯酰胺、2wt％N-甲基丙烯基胺、1wt％十二烷基硫酸钠溶于适量去离子水中，超声加热30min使溶质充分溶解，形成反应液，之后在N2保护条件下搅拌加热到80℃，并将过硫酸钾(用量为聚合反应体系质量的0.5wt％)与近红外碳点近红外碳点(近红外碳点用量为N，N′-亚甲基双丙烯酰胺质量的1/10)溶于水，之后一起加入所述反应液，待反应结束后，冷却至室温，再用8000-14000Da的透析袋透析一周后液相保存，获得纳米凝胶-碳点复合材料。
本发明的以上实施例通过简单的一步法原位合成了具有光热、光动力及刺激响应性的纳米凝胶-碳点复合材料，其中基于水凝胶良好的生物相容性及对谷胱甘肽(GSH)刺激响应的性能，结合具有近红外发射特性与光热/光动力治疗潜力的碳点，所制备出的纳米凝胶-碳点复合材料一方面改善了单独利用碳点作为诊疗制剂所面临的尺寸小(通常＜10nm)、肿瘤累积效果差的问题，另一方面赋予了复合材料良好的刺激响应性能，提高了复合材料对于肿瘤微环境的适应性，有助于提升诊疗效果。本发明的以上实施例提供的技术方案可以为肿瘤治疗提供全新的、联合治疗的思路。
需说明的是，前述实施例仅是对本发明的示范性说明，其中所采用的各种反应参与物及工艺条件均是较为典型的范例，但经过本案发明人大量试验验证，于前文所列出的其它类型的反应参与物及其它工艺条件也均是适用的，并也均可达成本发明所声称的技术效果。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种纳米凝胶-碳点复合材料的制备方法，其特征在于包括：
将谷胱甘肽、聚乙烯亚胺与酰胺类化合物均匀混合后在100-300℃进行水热反应，水热反应结束后将所获反应混合物透以2000-5000Da的透析袋透析，获得近红外碳点，其中谷胱甘肽与聚乙烯亚胺的摩尔比为5:3-5:5，谷胱甘肽和聚乙烯亚胺的总质量与酰胺类化合物的质量比为2-10:90-98，所述酰胺类化合物包括甲酰胺、N, N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种的组合；
在保护性气氛中，将近红外碳点和聚合反应引发剂加入反应液中进行原位聚合反应，所述反应液中的溶质包括8-15 wt%的、3-4wt% N, N′-亚甲基双丙烯酰胺、60-80 wt% N-异丙基丙烯酰胺、2-10 wt% N-甲基丙烯基胺和1-2 wt%十二烷基硫酸钠，所述反应液中的溶剂包括去离子水，且所述近红外碳点与N, N′-亚甲基双丙烯酰胺的质量比为1:3-1:10，所述原位聚合反应的温度为60-90℃；
在所述原位聚合反应结束后将所获反应混合物冷却至室温，并以8000-14000 Da的透析袋进行透析，获得纳米凝胶-碳点复合材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述水热反应的时间为2-6h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括：在保护性气氛中，将所述反应液加热到60-90℃，之后加入近红外碳点和聚合反应引发剂进行所述的原位聚合反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述原位聚合反应的时间为2-6h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚合反应引发剂包括过硫酸钾。
6. 根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：所述聚合反应引发剂的用量为聚合反应体系总质量的0.1-1 wt%。
7.由权利要求1-6中任一项所述方法制备的纳米凝胶-碳点复合材料，所述纳米凝胶-碳点复合材料的粒径为150-200nm，在波长为400-450nm的激发光激发下发射650-700nm的荧光。
8.权利要求7所述纳米凝胶-碳点复合材料在制备肿瘤诊断和/或治疗制剂中的用途。
9.权利要求7所述纳米凝胶-碳点复合材料在制备用于肿瘤光热与光动力联合治疗的装置中的用途。
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| Lei et al. | Polydopamine-coated mesoporous silica nanoparticles for multi-responsive drug delivery and combined chemo-photothermal therapy | |
| Dong et al. | Upconversion-mediated ZnFe 2 O 4 nanoplatform for NIR-enhanced chemodynamic and photodynamic therapy | |
| Gulzar et al. | Nano-graphene oxide-UCNP-Ce6 covalently constructed nanocomposites for NIR-mediated bioimaging and PTT/PDT combinatorial therapy | |
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| Liu et al. | In situ self-assembled biosupramolecular porphyrin nanofibers for enhancing photodynamic therapy in tumors | |
| Yao et al. | Fluorescent Probes Based on AIEgen‐Mediated Polyelectrolyte Assemblies for Manipulating Intramolecular Motion and Magnetic Relaxivity | |
| Wang et al. | Mesoporous silica nanoparticles combined with MoS 2 and FITC for fluorescence imaging and photothermal therapy of cancer cells | |
| Zhang et al. | A multi-functional nanoplatform for tumor synergistic phototherapy | |
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| Liang et al. | Synthesis of NaYF4: Yb, Er upconversion nanoparticle-based optomagnetic multifunctional composite for drug delivery system | |
| Du et al. | Dopamine multivalent-modified polyaspartic acid for MRI-guided near-infrared photothermal therapy | |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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