CN109010850B - 一种负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括：1)、制备分散均匀粒径均一的实心二氧化硅纳米球；2)、将步骤1)所得的实心二氧化硅纳米球水溶液和醋酸钠、硝酸钆混合均匀，转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜中，水热法制备得到掺杂稀土金属钆的空心介孔二氧化硅纳米球；3)、将姜黄素通过搅拌负载到步骤2)所得的空心介孔二氧化硅纳米球的空腔中，并通过加入3‑氨丙基三乙氧基硅烷继续搅拌在其表面修饰氨基；4)、用EDC/NHS活化葡聚糖表面的羧基，后与步骤3)所得材料的氨基结合，制得负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料和分子影像学技术领域，具体涉及一种负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备及其应用。
背景技术
空心二氧化硅纳米球是一种新型的纳米级空心材料，具有较大的空腔和孔径、比表面积大、稳定性好、分散性好以及生物相容性好等优点；其内部空腔可负载很多客体分子。而由于其独特的优越性能，常被用作药物载体，从而在医学和制药领域应用广泛。
超声成像是目前世界上应用最早也是最为广泛的成像技术之一，具有非侵入性、实时成像、效率高、便于携带等优点。在手术实施过程中，超声成像可以提供实时的引导成像，有利于手术的精确进行。但通常情况下，超声成像的分辨率较低。另一方面，磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技术具有非侵入性、空间分辨率高、三维深度检测等优点，因此可用于手术前疾病的评价。MRI虽然对软组织有很好的分辨率，但成像不够快，不能进行实时成像，而且易受机体内金属物质的干扰。考虑到超声成像与MRI的各自优缺点以及应用范围，如果将超声成像与MRI模式相互融合，开发一类同时具有这两种造影特性的多模态新型造影剂，则可以在一次给药的情况下同时得到不同成像模式下的诊断结果，从而实现这两种成像模式的优势互补，使获取的结果更为精确可靠。
并且，近年来，恶性肿瘤已经严重危害人类的生命健康。对肿瘤的诊断和治疗，已成为国内外医药学领域的研究热点。随着纳米医学的发展，以纳米材料为平台，可将多模式成像功能与肿瘤治疗手段有机结合。这种新兴的诊疗一体化技术为肿瘤的有效治疗和个别化治疗提供很好的契机。
相对于使用近红外光诱导氧自由基产生的光动力治疗(PDT)，声动力治疗(SDT)是一种有前景的新型非侵入性方法，其利用低强度超声和化学物质(称为声敏剂)产生活性氧(ROS)。一定频率和强度的超声可以辐射到深层组织并聚集于特定区域，然后活化在肿瘤部位富集并长时间滞留的声敏剂，产生一定量的ROS，从而增强了该区域声敏药物的细胞毒性作用。而且，近红外光穿透力有限，而超声是可以深入穿透肿瘤组织的机械波，因此SDT比PDT更有优势。另外，研究表明，低强度超声可以影响细胞膜，导致声敏剂的渗透性增加。此外，超声还可以精确地集中在肿瘤部位上，以对肿瘤中累积的超声敏感剂进行特异性和有效地激活。因此，SDT能以最小剂量准确地杀死肿瘤细胞，最大限度地减少对周围正常组织的损伤。目前，大多数声敏剂都来源于光敏剂，最常见的是卟啉和它们的衍生物，如血卟啉单甲醚，原卟啉IX等。这些化合物通常在PDT研究中具有皮肤敏感性和皮肤光毒性，这意味着这种潜在的问题也可能发生在SDT上。此外，一些声敏剂来源于化疗药物，如姜黄素、阿霉素和左氧氟沙星。具有抗肿瘤药理活性的姜黄素相对于其它的化疗药物具有毒性低、不良反应小的优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术中光动力治疗中近红外光穿透力有限，常用化疗药物毒副作用大的问题，提供一种负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法。
其所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实施。
一种负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备分散均匀粒径均一的实心二氧化硅纳米球；
(2)、将步骤(1)所得实心二氧化硅纳米球的浓度为3～4mg/mL的水溶液和醋酸钠、硝酸钆混合均匀，转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜中，水热法制备得到掺杂稀土金属钆的空心介孔二氧化硅纳米球；
(3)、将姜黄素通过搅拌负载到步骤(2)所得的空心介孔二氧化硅纳米球的空腔中，并通过加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)继续搅拌在其表面修饰氨基；
(4)、用EDC/NHS活化葡聚糖表面的羧基，后与步骤(3)所得材料的氨基结合，制得负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
作为本技术方案的进一步改进，所述步骤(1)中，实心二氧化硅纳米球的制备方法如下：
(1.1)、将无水乙醇、氨水和去离子水混合均匀；所述无水乙醇、氨水和去离子水的体积用量比为50～60：2～3：1.5；
(1.2)、将原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到(1.1)所制备得到的溶液中，在60～70℃下搅拌，反应6～7h，得到分散均匀粒径均一的实心二氧化硅纳米球；其中滴加的原硅酸四乙酯(TEOS)与(1.1)中去离子水的体积用量比为1.8～2：1.5；
(1.3)、将(1.2)中得到的实心二氧化硅纳米球，分别用乙醇和水各洗涤3～5次，并将所得到的实心二氧化硅纳米球分散到二次水中。
作为本技术方案的更进一步改进，步骤(1.3)中实心二氧化硅纳米球的离心转速为15000～18000rpm。
也作为本技术方案的进一步改进，所述步骤(2)中，稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的制备方法如下：
(2.1)、将刻蚀剂醋酸钠和硝酸钆溶于去离子水中，分散均匀；所述醋酸钠、硝酸钆和去离子水的用量配比为5mmol：1mmol：18～20mL；
(2.2)、取步骤(1)中得到的实心二氧化硅纳米球在去离子水中分散均匀；其中，18～20mL去离子水对应50～70mg的实心二氧化硅纳米球；
(2.3)、将(2.1)与(2.2)所得到的溶液充分混合均匀；
(2.4)、将(2.3)所得的混合溶液转移至聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于180～200℃的烘箱中反应10～14h；
(2.5)、将(2.4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3～5次，并分散在去离子水中，得到稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球。
更进一步，步骤(2.5)中空心二氧化硅纳米球的离心转速为15000～20000rpm。
还作为本技术方案的进一步改进，所述步骤(3)中，负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法如下：
(3.1)、配制浓度为1.5～2.0mg/mL姜黄素的无水乙醇溶液；
(3.2)、将步骤(2)所得的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球加入到(3.1)配制的姜黄素的无水乙醇溶液中，空心二氧化硅纳米球和姜黄素的质量比为1:1～2，分散均匀；
(3.3)、将(3.2)所得混合溶液在500～600r/min的转速下，室温避光反应10～12h；
(3.4)、向(3.3)所得产物中加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，空心介孔二氧化硅纳米球和APTES的用量比为20mg：0.5～1.0mL，继续反应10～12h；
(3.5)、将(3.4)所得产物用无水乙醇和去离子水洗涤3～5次，分散于去离子水中，得到负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
进一步，步骤(3.5)中负载姜黄素的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的离心转速为15000～20000rpm。
同样作为本技术方案的进一步改进，所述步骤(4)中，负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法如下：
(4.1)、称取一定量的葡聚糖、EDC和NHS，溶于相应的去离子水中，搅拌4～8h；所述葡聚糖、EDC、NHS和去离子水的用量比为30～40mg：40mg：32mg：10～20mL；
(4.2)、将步骤(3)所得材料加入到(4.1)的混合溶液中，室温避光反应10～12h，其中，10～20mL去离子水对应10～20mg的负载姜黄素的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球；
(4.3)、将(4.2)所得产物用去离子水洗涤3～5次，分散于去离子水中在0～10℃保存。
本发明所要解决的另一技术问题，在于提供一种上述制备方法制得的负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料作为超声成像造影剂和磁共振成像造影剂，在超声和磁共振双模式成像和肿瘤协同治疗中的应用。
该材料具有磁共振成像和超声成像对比性能，且具有声动力治疗和化疗的协同治疗效果。该材料负载了一定量的毒性小的姜黄素，降低了抗癌药物对正常器官的毒性，在肿瘤治疗方面有化疗和声动力治疗的协同效果。
本发明的有益效果是：
(1)、一步合成粒径可调的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球；
(2)、设计开发的稀土钆掺杂介孔氧化硅空心纳米球同时具备磁共振成像和超声成像对比性能。
(3)、利用该空心纳米球的空腔负载姜黄素，可实现双模式成像引导下的肿瘤声动力/化疗联合治疗。以纳米材料为载体负载声敏剂，通过将声敏剂负载到空心介孔二氧化硅纳米粒子中，可以在不改变声敏剂的结构和性质的同时通过增强的渗透性和保留效应(EPR)在肿瘤部位积累声敏药物，解决声敏剂的光毒性问题。同时提高声动力治疗肿瘤效果。
附图说明
图1为实施例1、2、3中制备负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的方法流程图。
图2为实施例1中制备得到的实心二氧化硅纳米球的SEM和TEM。
图3为实施例2中所制备的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的SEM和TEM。
图4为实施例2中所制备的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的氮气吸附脱附曲线。
图5为实施例1、2和3中各步骤制备的材料的紫外-可见光谱。
图6为实施例1、2和3中各步骤制备的材料的Zeta电位汇总。
图7为姜黄素的标准曲线和负载量的研究结果。
图8为实施例2中所制备的Gd-HSN-CMD在溶液水平的磁共振成像效果图。
图9为实施例2中所制备的Gd-HSN-CMD在溶液水平的超声成像效果图。
图10为实施例3中所制备的Cur@Gd-HSN-CMD材料在溶液水平的声动力治疗效果图。
图11为实施例2中制备的Gd-HSN-CMD的细胞毒性和实施例3中制备的Cur@Gd-HSN-CMD在小鼠乳腺癌4T1细胞中的化疗和声动力治疗效果图。
具体实施方式
本发明提供一种具有双模态成像引导的肿瘤声动力治疗/化疗的纳米复合材料的制备方法。具体涉及一种负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备及其应用。包括以下步骤：
(1)、以醋酸钠和硝酸钆为刻蚀剂，以实心二氧化硅为模板，通过水热法一步合成空心介孔二氧化硅纳米球；
(2)、将作为声敏剂和抗癌药物的姜黄素负载到空心介孔二氧化硅纳米球的空腔中；
(3)、在该纳米粒子表面修饰葡聚糖，改善材料的水溶性和生物相容性；
(4)、研究该复合纳米材料的磁共振成像和超声成像以及声动力治疗和化疗协同效果。
上述葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料可用作超声和磁共振成像造影剂，应用于超声和磁共振双模式成像中。
下面将结合附图对本发明的具体实施方式进行进一步的详细说明。
实施例1：
制备分散均匀、粒径均一的实心二氧化硅纳米球，具体步骤如下：
(1)、将50mL无水乙醇、2.5mL氨水和1.5mL去离子水混合均匀；
(2)、将1.9mL原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到(1)混合溶液中，在65℃条件下搅拌6.5h，用无水乙醇和去离子水洗涤3次，得到粒径均匀的实心二氧化硅纳米球。
图2为实施例1中制备得到的实心二氧化硅纳米球的SEM(图2a)和TEM(图2b)。从图中可以看出，所制备的实心二氧化硅纳米球分散均匀、粒径均一，粒径约55～65nm。
实施例2：
(1)、将5mmol的醋酸钠和1mmol和硝酸钆溶于18mL去离子水中，混合均匀；
(2)、取60mg实施例1中制备的纳米球，在去离子水中分散均匀；
(3)、将(1)与(2)溶液充分混合均匀；
(4)、将(3)所得的混合溶液转移至聚四氟乙烯内衬的反应釜中，置于温度为180℃的烘箱中反应12h；(5)将(4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在去离子水中，得到钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球。
实施例3：
(1)、将5mmol的醋酸钠和1mmol和硝酸钆溶于18mL去离子水中，混合均匀；
(2)、取50mg实施例1中制备的纳米球，在去离子水中分散均匀；
(3)、将(1)与(2)溶液充分混合均匀；
(4)、将(3)所得的混合溶液转移至聚四氟乙烯内衬的反应釜中，置于温度为180℃的烘箱中反应14h；(5)将(4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在去离子水中，得到钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球。
图3为实施例2中所制备的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的SEM(图3a)和TEM(图3b)。从图中可以看出，刻蚀后得到的空心介孔二氧化硅纳米球分散均匀、粒径均一，平均粒径约为60～70nm。
图4为实施例2中所制备的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的氮气吸附脱附曲线。其中图4a为氮气吸脱附等温曲线，图4b为相应的孔径分布曲线；从图中可以看出，该纳米球有空腔，有介孔，孔径大约为3.62nm。
实施例4：
(1)、称取20mg姜黄素药品，溶于10mL无水乙醇中；
(2)、将10mg钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球加入到姜黄素的乙醇溶液中，分散均匀；
(3)、将(2)所得混合溶液在500r/min的转速下，室温避光反应12h；
(4)、向(3)所得产物中加入1.0mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，继续反应12h；
(5)、将(4)所得产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，分散于去离子水中，得到负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
(6)、称取40mg葡聚糖、32mgEDC和24mgNHS，溶于20mL去离子水中，搅拌4h；
(7)、将20mg负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料加入到(6)混合溶液中，室温避光反应12h；
(8)、将(7)所得产物用去离子水洗涤5次，分散于去离子水中，得到负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
实施例5：
(1)、称取20mg姜黄素药品，溶于10mL无水乙醇中；
(2)、将15mg钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球加入到姜黄素的乙醇溶液中，分散均匀；
(3)、将(2)所得混合溶液在600r/min的转速下，室温避光反应10h；
(4)、向(3)所得产物中加入0.8mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，继续反应12h；
(5)、将(4)所得产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，分散于去离子水中，得到负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
(6)、称取30mg葡聚糖、32mgEDC和24mgNHS，溶于15mL去离子水中，搅拌8h；
(7)、将15mg负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料加入到(6)混合溶液中，室温避光反应12h；
(8)、将(7)所得产物用去离子水洗涤5次，分散于去离子水中，得到负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料。
图5为实施例1、2和3中各步骤制备的材料的紫外-可见光谱。从图中可以看出，负载姜黄素后，所制备的材料在425nm波长处出现了姜黄素的特征吸收峰，表明姜黄素负载成功。
图6为实施例1、2和3中各步骤制备的材料的Zeta电位汇总图。通过Zeta电位的变化可以证明每一步的材料都是制备成功的。
图7为姜黄素的标准曲线和负载量的研究结果。其中，图7a为姜黄素的标准曲线，图7b为姜黄素的载药量曲线；从图中可以看出，随着姜黄素投入量的增加，其负载量呈上升趋势，当投入量增加到一定程度，其负载量不再上升，达到最大。由于钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的内部空腔较大，姜黄素的最大负载量可达到1mg/mg纳米材料。
图8为实施例2中所制备的Gd-HSN-CMD在溶液水平的磁共振成像效果图。其中，图8(a)为不同浓度材料溶液的T1和T2成像信号的变化图像，图8(b)为1/T1和1/T2与Gd3+浓度的线性拟合曲线。从8(a)中可以看出随着Gd3+浓度的增加，T1加权成像信号越来越亮，T2加权成像信号越来越暗。从图8(b)可以看出，材料的纵向弛豫率r1为1.43mM-1s-1，横向从弛豫率r2为5.60mM-1s-1，r2/r1的比值为3.91，说明材料有较好的T1加权成像效果，能够作为T1加权MR成像造影剂。
图9为实施例2中所制备的Gd-HSN-CMD在溶液水平的超声成像效果图。从图中可以看出，随着材料浓度的增加，超声信号呈现增强的趋势，表明该材料有较好的超声成像效果，可作为超声成像造影剂。
图10为实施例3中所制备的Cur@Gd-HSN-CMD材料在溶液水平的声动力治疗效果图。可以发现，该材料在超声作用下，可以产生活性氧，使活性氧捕获剂ABDA的荧光下降；对照组由于没有加材料只进行超声，荧光强度没有明显变化；材料对照组即Gd-HSN-CMD由于没有负载声敏剂药物，也没有声动力效果；NaN3是一种活性氧抑制剂，因此加了NaN3的材料也没有出现荧光强度下降的效果。
图11a和图11b分别为实施例2中制备的Gd-HSN-CMD的细胞毒性和实施例3中制备的Cur@Gd-HSN-CMD在小鼠乳腺癌4T1细胞中的化疗和声动力治疗效果图。可以看出，材料没有明显的细胞毒性，生物相容性高，可用于活体治疗；随着Cur@Gd-HSN-CMD浓度的增大，细胞存活率逐渐降低，说明材料有一定的化疗效果；材料结合超声的细胞存活率比单纯材料更低，200μg/mL的材料结合超声，使细胞存活率下降到20％以下，说明化疗和声动力协同治疗的效果明显。
本发明制备方法简单，制备得到的纳米复合材料具有磁共振成像和超声成像对比性能，且具有声动力治疗和化疗的协同治疗效果。这种方法可用于超声和磁共振双模式成像引导的肿瘤化疗和声动力协同治疗，实现诊疗一体化。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员可以对这些实施例作各种修改。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)、制备分散均匀粒径均一的实心二氧化硅纳米球；
(2)、将步骤(1)所得实心二氧化硅纳米球的浓度为3～4mg/mL的水溶液和醋酸钠、硝酸钆混合均匀，转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜中，水热法制备得到掺杂稀土金属钆的空心介孔二氧化硅纳米球；
(3)、将姜黄素通过搅拌负载到步骤(2)所得的空心介孔二氧化硅纳米球的空腔中，并通过加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)继续搅拌在其表面修饰氨基；
(4)、用EDC/NHS活化羧基化的葡聚糖表面的羧基，后与步骤(3)所得材料的氨基结合，制得负载姜黄素的葡聚糖修饰钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料；
其中，
所述步骤(2)中，稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球的制备方法如下：
(2.1)、将刻蚀剂醋酸钠和硝酸钆溶于去离子水中，分散均匀；所述醋酸钠、硝酸钆和去离子水的用量配比为5mmol：1mmol：18～20mL；
(2.2)、取步骤(1)中得到的实心二氧化硅纳米球在去离子水中分散均匀；其中，18～20mL去离子水对应50～70mg的实心二氧化硅纳米球；
(2.3)、将(2.1)与(2.2)所得到的溶液充分混合均匀；
(2.4)、将(2.3)所得的混合溶液转移至聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于180～200℃的烘箱中反应10～14h；
(2.5)、将(2.4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3～5次，并分散在去离子水中，得到稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球；
所述步骤(3)中，负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法如下：
(3.1)、配制浓度为1.5～2.0mg/mL姜黄素的无水乙醇溶液；
(3.2)、将步骤(2)所得的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球加入到(3.1)配制的姜黄素的无水乙醇溶液中，空心二氧化硅纳米球和姜黄素的质量比为1:1～2，分散均匀；
(3.3)、将(3.2)所得混合溶液在500～600r/min的转速下，室温避光反应10～12h；
(3.4)、向(3.3)所得产物中加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，空心介孔二氧化硅纳米球和APTES的用量比为20mg：0.5～1.0mL，继续反应10～12h；
(3.5)、将(3.4)所得产物用无水乙醇和去离子水洗涤3～5次，分散于去离子水中，得到负载姜黄素的稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料；
所述步骤(4)中，负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法如下：
(4.1)、称取一定量的葡聚糖、EDC和NHS，溶于相应的去离子水中，搅拌4～8h；所述葡聚糖、EDC、NHS和去离子水的用量比为30～40mg：40mg：32mg：10～20mL；
(4.2)、将步骤(3)所得材料加入到(4.1)的混合溶液中，室温避光反应10～12h，其中，10～20mL去离子水对应10～20mg的负载姜黄素的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球；
(4.3)、将(4.2)所得产物用去离子水洗涤3～5次，分散于去离子水中在0～10℃保存。
2.根据权利要求1所述负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，实心二氧化硅纳米球的制备方法如下：
(1.1)、将无水乙醇、氨水和去离子水混合均匀；所述无水乙醇、氨水和去离子水的体积用量比为50～60：2～3：1.5；
(1.2)、将原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到(1.1)所制备得到的溶液中，在60～70℃下搅拌，反应6～7h，得到分散均匀粒径均一的实心二氧化硅纳米球；其中滴加的原硅酸四乙酯(TEOS)与(1.1)中去离子水的体积用量比为1.8～2：1.5；
(1.3)、将(1.2)中得到的实心二氧化硅纳米球，分别用乙醇和水各洗涤3～5次，并将所得到的实心二氧化硅纳米球分散到二次水中。
3.根据权利要求2所述负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1.3)中实心二氧化硅纳米球洗涤时的离心转速为15000～18000rpm。
4.根据权利要求1所述负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2.5)中空心二氧化硅纳米球洗涤时的离心转速为15000～20000rpm。
5.根据权利要求1所述负载姜黄素的葡聚糖修饰的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(3.5)中负载姜黄素的钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米球洗涤时的离心转速为15000～20000rpm。
6.一种权利要求1-5中任一权利要求所述方法制得的负载姜黄素的葡聚糖修饰稀土金属钆掺杂的空心介孔二氧化硅纳米材料在超声成像造影剂和磁共振成像造影剂制备中的应用。
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| "Dextran Functionalized Surfaces via Reductive Amination:Morphology, Wetting, and Adhesion";Davide Miksa et al;《Biomacromolecules》;20051227;第7卷;要，"APTES Surface Preparation""Dextran Surface Immobilization"小节 * |
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