CN109248325A - 一种低毒、高效肿瘤治疗用纳米药物载体材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种低毒、高效肿瘤治疗用纳米药物载体材料及其制备方法和应用，所述纳米药物载体材料包括：介孔二氧化硅、以及分布在介孔二氧化硅上的铜离子。

Description

一种低毒、高效肿瘤治疗用纳米药物载体材料及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于微孔/介孔分子材料技术领域，涉及一种具有粒径可控、高比表面积、大的孔容、均一的孔径分布的经过铜离子改性的介孔SiO2纳米球及其作为一种低毒、高效肿瘤治疗用纳米药物载体材料的相关应用。
背景技术
双硫仑(DSF)是一种廉价的戒酒药物的主要成分，后来科学家们却发现其具有很好的抗癌效果，而且很快便在临床上得到了应用并已通过FDA批准。但这种小分子药物是疏水性药物，而疏水性药物存在明显的体内循环周期短、肿瘤靶向性低、容易损伤正常细胞的缺陷，而且研究者发现DSF的药效的强弱很大程度上依赖于人体肿瘤组织内的铜离子含量，而口服或者注射铜离子对正常细胞的毒性又比较大，会产生严重的毒副作用，因此如何安全的提高肿瘤内部铜离子含量也是一个亟待解决的问题。为此广大科研工作者设计了多种多样的药物递送系统，将小分子治疗药物封装到具有生物相容性的纳米载体粒子内部，从而实现长循环周期、主动或被动的靶向及可控药物释放。如2001年研究人员发现MCM-41型介孔SiO2具有高效的药物存储和缓释性能(Chem.Mat.2001,13,(2),308-311)及良好的生物相容性。因此介孔SiO2是良好的药物载体，并在重大疾病的早期诊断和治疗中发挥出独特的优势(Adv.Funct.Mater.2007,17,(8),1225-1236)。后面研究发现介孔SiO2可以通过掺杂金属元素从而改善其降解及化学性能，如2017年研究者发现可以通过在介孔二氧化硅骨架中掺杂锰离子从而改善其降解性能，而且释放出来的锰离子可以增强磁共振成像(J.Am.Chem.Soc.2016,138,9881-9894)。但是，目前还没有关于用铜离子对介孔SiO2进行改性的报道。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种低毒、高效肿瘤治疗用纳米药物载体材料及其制备方法和应用。
一方面，本发明提供一种一种纳米药物载体材料，其包括：介孔二氧化硅、以及分布在介孔二氧化硅上的铜离子。
根据本发明，用铜离子对介孔SiO2进行改性，这样，该改性后的介孔二氧化硅用于负载药物例如负载疏水性药物DSF时，既能起到负载疏水性药物DSF的作用又能够随着材料的降解释放出铜离子相对安全地提高肿瘤组织内部的铜离子含量，大大增强DSF的化疗效果。而且本发明人还发现其在增强的过程中还能够产生羟基自由基从而加快肿瘤细胞的氧化性死亡达到协同治疗肿瘤的效果。
较佳地，所述纳米药物载体材料还包括修饰在介孔二氧化硅上的聚乙二醇。通过进行PEG修饰，可以高效负载疏水性药物例如双硫仑。
所述纳米药物载体材料还可以负载有药物，优选地，所述药物为疏水性药物，更优选地，所述药物为双硫仑。
较佳地，所述介孔二氧化硅为球形形貌，粒径为70-90nm。
第二方面，本发明提供上述任一纳米药物载体材料的制备方法，其包括：将介孔二氧化硅和铜源在含氨水的碱性溶液中于110-140℃反应8-14h，得到铜离子改性介孔二氧化硅。
本发明的制备工艺简单易行、无污染、产量高、成本低、效率高、得到的纳米药物载体材料粒径可控、稳定性好，有利于药物在肿瘤部位的有效富集，产生极好的治疗效果，是极具应用前景的肿瘤治疗方案之一。
较佳地，所述铜源为铜盐，优选为硝酸铜；所述碱性溶液为氨水。
较佳地，介孔二氧化硅与铜源的摩尔比为3：2～1：1，优选为4：3。
较佳地，所述制备方法还包括：将铜离子改性介孔二氧化硅与聚乙二醇(PEG)在醇溶液中搅拌，得到表面PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅。
较佳地，所述制备方法还包括：将表面PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅与药物在极性有机溶剂中搅拌，以负载药物。
第三方面，本发明还提供上述任一纳米药物载体材料在制备低毒、高效肿瘤治疗用药物中的应用。
本发明的纳米药物载体材料可以负载双硫仑同时到达肿瘤部位可以释放铜离子与双硫仑结合形成螯合物大大增强其化疗效果，而且在形成螯合物的过程中会产生羟基自由基从而加速肿瘤细胞的死亡起到协同治疗的效果。本发明提供了一种治疗药物增效及协同治疗的新方案，即在不引起明显的毒副作用下局部增高肿瘤内部的铜离子含量从而达到增强DSF化疗效果的目的，而且还能产生羟基自由基加速肿瘤细胞的氧化死亡。
附图说明
图1为本发明一实施方式的制备纳米药物载体材料的流程图。
图2是实施例中合成的介孔二氧化硅(A)和铜离子改性后的空心介孔二氧化硅(B、C)的TEM图，直观地显示出改性前后都能够保持规整的球形形貌、均一的粒径和高度的分散性。
图3中的上图是实施例改性后的介孔二氧化硅元素分布图能谱分析图，表1是负载药物之后的能谱元素分析，可以看出改性结果已经达到且药物负载也成功完成。
图4是实施例中负载药物之后的材料的细胞毒性结果图，可以看出通过这种技术手段可以大大增强DSF的化疗效果而且可以形成一个以羟基自由基为介导的加速肿瘤氧化死亡的协同治疗效果。
图5是铜离子与药物作用后与过氧化氢反应生成羟基自由基的电子自旋共振(ESR)测试结果，可以证明在铜离子与药物螯合的过程中确实能够产生羟基自由基。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
在此公开了一种纳米药物载体材料，其包括：介孔二氧化硅、以及分布在介孔二氧化硅上的铜离子。
其中，介孔二氧化硅可以是本领域公知的介孔二氧化硅。例如，介孔二氧化硅可为球形形貌。介孔二氧化硅可为纳米颗粒，其粒径可为70-90nm。介孔二氧化硅的比表面积可达400-600m2/g，孔容可达0.5-1.5m2/g，孔径可为2-4nm。
铜离子可以均匀的参杂在二氧化硅的骨架中。
纳米药物载体材料中，介孔二氧化硅与铜离子摩尔比可为3：2～1：1，最佳摩尔比为4：3，其余比值比如3：2，1：1均可以，在这些摩尔比时，可以较好的形成铜离子均匀参杂的空心介孔二氧化硅纳米颗粒。
优选实施方式中，介孔二氧化硅上还修饰有聚乙二醇(PEG)。通过修饰PEG，纳米药物载体材料可以高效负载疏水性药物例如双硫仑等，负载率能够达到18.84％。
PEG可通过共价键结合的方式修饰在介孔二氧化硅上。PEG的分子量可为2000-5000。纳米药物载体材料中，介孔二氧化硅与PEG的摩尔比可为1：(4～6)，例如1：5、1：4、1：6等，在这些摩尔比时，可以得到较好表面修饰效果。
优选实施方式中，纳米药物载体材料负载有药物。所述药物可根据需要选择，优选疏水性药物，更优选双硫仑。铜离子改性之后的介孔二氧化硅在生物体内肿瘤组织中聚集之后释放出的铜离子可以大大增强DSF的化疗所用，避免了需要额外口服含铜离子的药物所带来的毒副作用。而且，在增强DSF药物的化疗效果的过程中能够产生羟基自由基加速肿瘤细胞的氧化死亡起到协同治疗肿瘤的效果。
以下，说明纳米药物载体材料的制备方法。
图1为本发明一实施方式的制备纳米药物载体材料的流程图。如图1所示，首先可以制备介孔二氧化硅。但应理解，本发明中，介孔二氧化硅也可以直接购买。
介孔二氧化硅的制备方法不限，例如可以是以表面活性剂为结构导向剂，以酸或碱为催化剂，通过溶胶-凝胶法合成介孔二氧化硅。所采用的表面活性剂可为阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂或嵌段共聚物表面活性剂，例如十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)等。所采用的酸可为盐酸、硝酸、硫酸中的至少一种。所采用的碱可为氢氧化钠、氨水、三乙胺(TEA)、碳酸钠中的至少一种。所采用的前驱体例如可为正硅酸乙酯(TEOS)等。
一实施方式中，将CTAC和TEA溶解在水中混合搅拌均匀，在80℃下加入TEOS，反应4小时得到介孔二氧化硅。CTAC和TEA的质量比可为100：1。CTAC和TEOS的质量比可为4：3。
然后，对介孔二氧化硅进行铜离子改性。作为改性方法，可以是将介孔二氧化硅和铜源在含有氨水碱性溶液中反应。根据该改性方法，可以得到铜离子改性介孔二氧化硅，且改性后介孔二氧化硅能够保持其介孔纳米颗粒的形貌，成为良好的药物载体。改性的铜离子均匀地分布在介孔二氧化硅载体表面，在到达肿瘤区域后可以更好的释放。
铜源可以是铜盐，例如硝酸铜、氯化铜、硫酸铜，其中，从材料稳定性和获取的便捷角度考虑，优选为硝酸铜。介孔二氧化硅和铜源的投料比例可根据纳米药物载体材料中的铜离子需要量选择，例如两者的摩尔比可为3：2～1：1，例如4：3、3：2、1：1。碱性溶液是氨水。反应温度可为110-140℃。反应时间可为8-14小时。
优选实施方式中，可以将得到的铜离子改性介孔二氧化硅进一步进行表面PEG修饰，得到PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅。作为表面PEG修饰方法，可以是将铜离子改性介孔二氧化硅与聚乙二醇(PEG)在醇溶液中搅拌。铜离子改性介孔二氧化硅与PEG的质量比可根据纳米药物载体材料中的PEG需要量选择，例如可为1：(4～6)，其中优选1：5、1：4或1：6。搅拌温度可为室温。搅拌时间可为18-36小时。
如图1所示，铜离子改性介孔二氧化硅或PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅可进一步负载药物。作为负载药物的方法，在常温下和药物轻微搅拌即可，简单便捷。一实施方式中，将PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅溶于DSF溶液中搅拌一段时间，以在PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅中负载DSF。DSF溶液的溶剂可为极性有机溶剂，例如氯仿等。DSF溶液中DSF的浓度可为20-40mg/mL。搅拌温度可为室温。搅拌时间可为12-24h。
在此提供了一种简单易行的、环境友好的方法合成出具有粒径可控、稳定性好、多种治疗方式协同、安全性有保证的新型纳米药物载体。在此公开的制备方法合成工艺简单易行、条件可控制精确。在此公开的纳米药物载体材料可在降低口服铜离子所带来的生物毒性的同时大大增强化疗药物双硫仑的治疗效果，并且产生以羟基自由基为介导的肿瘤细胞加速死亡的协同效果。这种载体材料在抗癌药物的化疗增效及协同治疗方面的应用中有很好的应用前景。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
(1)制备介孔二氧化硅纳米颗粒：2g CTAC和0.02g TEA溶解在18mL去离子水中混合搅拌均匀后在90℃水浴下加入1.5mLTEOS，反应四小时得到产物离心冲洗后备用。
(2)制备铜离子改性介孔二氧化硅(CuMSNs)：0.13g介孔二氧化硅和0.7mmolCu(NO3)2混合均匀之后滴加12mL氨水搅拌均匀之后置入反应釜中140℃下反应10h，得到产物离心冲洗。
(3)材料表面PEG修饰：将10mg改性后的介孔二氧化硅溶于100mL乙醇溶液中加入50mg M-SLN-2000(JenKem Technology)常温下搅拌24h后离心冲洗得到产物备用。
(4)铜离子改性后的介孔二氧化硅负载DSF：将20mg PEG化后的材料溶于2mL氯仿中(DSF浓度为40mg/mL)常温搅拌12h后离心冲洗收集产物得到最终的负载药物后的铜离子改性的介孔二氧化硅载体。
图2是本实施例中合成的介孔二氧化硅和铜离子改性后的介孔二氧化硅的TEM图，直观地显示出改性前后都能够保持规整的球形形貌、均一的粒径和高度的分散性。
图3中的上图是本实施例改性后的介孔二氧化硅元素分布图能谱分析图，表1是负载药物之后的能谱元素分析，可以看出改性结果已经达到且药物负载也成功完成。从表1可以计算出药物负载率为18.84％。
测试细胞毒性：样品的细胞毒性测试采用经典的噻唑蓝(MTT)还原法进行评价。在进行MTT比色实验时，首先将细胞以1×104/孔的密度接入到96孔板中，然后在37℃、含5％CO2潮湿空气的CO2培养箱中培养24h让细胞贴壁。接着用含有单纯H2O2、单纯双硫仑药物(DSF)、单纯PEG修饰的铜离子掺杂的空心介孔二氧化硅(PEG/Cu-HMSNs)、单纯负载双硫仑后的PEG修饰的铜离子掺杂的空心介孔二氧化硅(DSF@PEG/Cu-HMSNs)及单纯负载双硫仑后的PEG修饰的铜离子掺杂的空心介孔二氧化硅加上额外加入的50μMH2O2(DSF@PEG/Cu-HMSNs+H2O2)不同浓度(20、10、5、2.5、1.25、0.6、0.3μg/mL这里浓度以载体材料的质量为定量标准)的新鲜培养液替换掉贴壁细胞中的培养基，再继续孵育24h。待培育结束后，去掉培养液，并用新鲜培养液清洗2次。再在每个孔中加入MTT的RPMI溶液(0.8mg/mL)，并放入37℃、含5％CO2潮湿空气的CO2培养箱中再共孵育4h。最后去除含MTT的培养液，每个孔中加入100μL的二甲亚砜(DMSO)轻轻摇晃后在酶标仪上测试吸光度(λ＝490nm)。细胞毒性指标用经过样品处理后的细胞活力相对于未经过处理的空白对照组的细胞活力的百分比表示。图4是本实施例中负载药物之后的材料的细胞毒性结果图，可以看出通过这种技术手段可以大大增强DSF的化疗效果而且可以形成一个以羟基自由基为介导的加速肿瘤氧化死亡的协同治疗效果。
图5是铜离子与药物作用后与过氧化氢反应生成羟基自由基的电子自旋共振(ESR)测试结果，可以证明在铜离子与药物螯合的过程中确实能够产生羟基自由基。

Claims (10)

1.一种纳米药物载体材料，其特征在于，包括：介孔二氧化硅、以及分布在介孔二氧化硅上的铜离子。
2.根据权利要求1所述的纳米药物载体材料，其特征在于，所述纳米药物载体材料还包括修饰在介孔二氧化硅上的聚乙二醇。
3.根据权利要求1或2所述的纳米药物载体材料，其特征在于，所述纳米药物载体材料还负载有药物，优选地，所述药物为疏水性药物，更优选地，所述药物为双硫仑。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纳米药物载体材料，其特征在于，所述介孔二氧化硅为球形形貌，粒径为70-90 nm。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的纳米药物载体材料的制备方法，其特征在于，包括：将介孔二氧化硅和铜源在碱性溶液中于110-140℃反应8-14小时，得到铜离子改性介孔二氧化硅。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述铜源为铜盐，优选为硝酸铜；所述碱性溶液为氨水。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅与铜源的摩尔比为3：2～1：1，优选为4：3。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将铜离子改性介孔二氧化硅与聚乙二醇（PEG）在醇溶液中搅拌，得到表面PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将表面PEG化的铜离子改性介孔二氧化硅与药物在极性有机溶剂中搅拌，以负载药物。
10.一种权利要求1至4中任一项所述的纳米药物载体材料在制备低毒、高效肿瘤治疗用药物中的应用。
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