CN108743559A - 包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用 - Google Patents

包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用 Download PDF

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Abstract

包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用，通过丙交酯的制备、制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料和双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备即可得到pH响应性聚乳酸微球，包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用于肿瘤活性的抑制，通过注射含缩醛键的聚乳酸材料制成生物可降解高分子载药微球并包裹双硫仑和Cu2+，提升特异性，得以极大提高肿瘤治疗的成功率。

Description

包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用
技术领域
本发明涉及开环聚合法制备聚乳酸高分子主链的合成、pH响应实现靶向性及药物包载技术领域，特别涉及包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用。
背景技术
在全世界恶性肿瘤发病率与死亡率呈逐年上升的态势，目前，肿瘤治疗主要采用手术切除，配合化疗、放疗、基因治疗、免疫治疗等方法。随着肿瘤分子生物学研究的深入，发现具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料制成的生物可降解高分子载药微球具备更高的靶向性，稳定性和兼容性，增加药物溶解并降低毒性；同时，最初作为戒酒药物的双硫仑，在发现其具有抗癌作用后通过改良摄入方式，在载体的血液运输作用下可以突破运载稳定性、生物相容性及靶向性等技术难题，为未来肿瘤治疗技术的发展提供新的方式及变革。在研究过程中密切关注双硫仑样反应可能造成的过敏性结果，进一步研究相应治疗与克服方式，突破双硫仑原有使用限制，充分发挥出其在于肿瘤治疗方面的优势，解决一定程度上的医学难题，为肿瘤患者带去福音。
双硫仑最初被应用于抗肿瘤治疗是通过口服的方式，而要达到治疗效果则必须提高服药剂量，药物的毒副作用也因此增加。为了提高小分子药物的生物利用度，研究者们利用载药系统将口服给药改为注射给药以增加药物溶解性并降低药物毒性。上述单一负载的载药系统尽管表现出良好的治疗效果，但多次使用易产生耐药性。
根据以往研究，双硫仑及其代谢产物对多种癌症细胞都具有较高的细胞毒性并能提高某些化疗药物的治疗效果。在微量Cu2+的协同作用下，其肿瘤活性有效抑制浓度在nmol水平，因此双硫仑可以视为一种新兴有效的抗肿瘤药物。而口服存在着肠胃血液运输过程中的不稳定性，且易被胃酸分解；静脉注射难以确保药物靶向性，因此需要一种新型的方案提高临床应用能力。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用，利于增加药物溶解性并降低毒性，因此通过注射含缩醛键的聚乳酸材料制成生物可降解高分子载药微球并包裹双硫仑和Cu2+，提升特异性，得以极大提高肿瘤治疗的成功率。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，包括以下步骤：
步骤一：丙交酯的制备
以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂(体积比为25：1)，在低于l60℃、减压条件(40kPa)下乳酸脱水先形成PLA低聚物，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在较高温度(200℃～285℃)、一定压力(95kPa以上)下使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；
步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料
首先制备聚乳酸；
取适量的步骤一中得到的丙交酯、已得的异辛酸亚锡、乙二醇(引发剂)混合均匀(单体，引发剂，催化剂摩尔比为1：35：4000)加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；
在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；
将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以50ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为溶剂，在惰性气体N2保护下称取PGA(1mmol)和p-TSA溶解，保持搅拌并加入DEGDVE(1mmol),在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；
步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：
将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml PVA(1％)和NaCl(0.5％)的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；
将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。
所述的PLA低聚物分子量小于2000。
所述的步骤一中提纯粗品收率为50％。
包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用于肿瘤活性的抑制。
本发明的有益效果：
pH响应性聚乳酸微球的合成及包载双硫仑的制备，得到特异性治疗肿瘤并实现双硫仑性质应用的效果；
pH响应性聚乳酸微球的合成及包载双硫仑的应用，利于增加药物溶解性并降低毒性，因此通过注射含缩醛键的聚乳酸材料制成生物可降解高分子载药微球并包裹双硫仑和Cu2+，提升特异性，得以极大提高肿瘤治疗的成功率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
步骤一：丙交酯的制备
以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂(体积比为25：1)，在低于l60℃、减压条件(40kPa)下乳酸脱水先形成PLA低聚物，所述的PLA低聚物分子量小于2000，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在较高温度200℃、一定压力95kPa下使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；
步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料
首先制备聚乳酸；
取适量的步骤一中得到的丙交酯、已得的异辛酸亚锡、乙二醇(引发剂)混合均匀(单体，引发剂，催化剂摩尔比为1：35：4000)加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；
在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；
将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以50ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为溶剂，在惰性气体N2保护下称取PGA(1mmol)和p-TSA溶解，保持搅拌并加入DEGDVE(1mmol),在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；
步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：
将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml PVA(1％)和NaCl(0.5％)的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；
将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。
实施例2：
步骤一：丙交酯的制备
以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂(体积比为25：1)，在低于l60℃、减压条件(40kPa)下乳酸脱水先形成PLA低聚物，所述的PLA低聚物分子量小于2000，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在较高温度250℃、一定压力100kPa下使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；
步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料
首先制备聚乳酸；
取适量的步骤一中得到的丙交酯、已得的异辛酸亚锡、乙二醇(引发剂)混合均匀(单体，引发剂，催化剂摩尔比为1：35：4000)加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；
在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；
将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以50ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为溶剂，在惰性气体N2保护下称取PGA(1mmol)和p-TSA溶解，保持搅拌并加入DEGDVE(1mmol),在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；
步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：
将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml PVA(1％)和NaCl(0.5％)的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；
将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。
实施例3：
步骤一：丙交酯的制备
以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂(体积比为25：1)，在低于l60℃、减压条件(40kPa)下乳酸脱水先形成PLA低聚物，所述的PLA低聚物分子量小于2000，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在较高温度285℃、一定压力110kPa下使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；
步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料
首先制备聚乳酸；
取适量的步骤一中得到的丙交酯、已得的异辛酸亚锡、乙二醇(引发剂)混合均匀(单体，引发剂，催化剂摩尔比为1：35：4000)加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；
在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；
将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以50ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为溶剂，在惰性气体N2保护下称取PGA(1mmol)和p-TSA溶解，保持搅拌并加入DEGDVE(1mmol),在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；
步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：
将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml PVA(1％)和NaCl(0.5％)的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；
将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。

Claims (4)

1.包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：丙交酯的制备
以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂，乳酸与辛酸亚锡的体积比为25：1，在低于l60℃、40kPa减压条件下乳酸脱水先形成PLA低聚物，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在200℃～285℃、95kPa以上使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；
步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料
首先制备聚乳酸；
取适量的步骤一中得到的丙交酯成品、已得的异辛酸亚锡、引发剂乙二醇混合均匀，丙交酯，引发剂，异辛酸亚锡摩尔比为1：35：4000，加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；
在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；
将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以DMF为溶剂，在惰性气体N2保护下称取1mmol PGA和p-TSA溶解，保持搅拌并加入1mmol DEGDVE,在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；
步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：
将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml质量浓度1％的PVA和0.5％的NaCl的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；
将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。
2.根据权利要求1所述的包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，所述的PLA低聚物分子量小于2000。
3.根据权利要求1所述的包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，所述的步骤一中提纯粗品收率为50％。
4.权利要求1制备所得包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球在肿瘤活性抑制药物中的应用。
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