CN108543077A - 一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和应用，制备方法如下步骤：(1)介孔二氧化硅纳米颗粒的制备；(2)然后利用双硫仑的二硫键，制备了带有二硫键的双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒。该纳米粒的平均粒径为50‑300nm，纳米颗粒分布均匀、分散性好。该双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒有利于提高药物的靶向性，提高药物的生物利用度，药物的制备成本较低，可大大降低患者的治疗费用，具有潜在的市场价值和深远的社会意义。

Description

一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
纳米介孔材料以其高度有序的孔道、均一可调的孔径，高比表面积、较大的孔面积窄粒径分布、可控形貌特征及表面可修饰官能团等一系列优点，在纳米载药性能方面表现出极大的优越性。介孔二氧化硅纳米粒(mesoporous silica nanoparticles，简称:MSN)具有生物相容性的无机介孔材料具有一系列显著的特点，如高表面积(>800m2/g)，大孔容(>1XXZSZXcm3/g)，可调节的孔径(2-10nm)，可控制的形态和可修饰的表面，可以在介孔孔道内或在介孔表面负载各种药物,并可对药物进行可控的载药与药物释放，故介孔二氧化硅纳米粒子在药物缓控释系统中得到越来越多的重视，并具有广阔的应用前景。
细胞内主要有谷胱甘肽(GSH/GSSH)、硫氧还原蛋白(TrxSS/TrxSH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH/NADP+)三种氧化还原系统，其中谷胱甘肽浓度最高，并且细胞内的谷胱甘肽浓度比细胞外浓度高1000倍，同时由于肿瘤组织氧气缺乏，与正常的细胞组织相比，乳腺、结肠、肺部、肝脏等癌症细胞的谷胱甘肽浓度更高。双硫键是一种常用的共价键，可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽溶液中或在其他硫醇还原物的作用下，双硫键构象发生变化，双硫键断裂，基于以上各种特性，将具有氧化还原性的双硫键嫁接在介孔二氧化硅纳米(MSNs)载药系统上，利用细胞内外氧化还原电势的差异，可以制备具有氧化还原刺激响应性的MSN药物释放系统，达到治疗癌症的效果。
上世纪中期，哥本哈根大学的Erik Jacobsen在研究双硫仑时，再一次发现了双硫仑与酒精对人体的影响。他发现，双硫仑抑制了在酒精代谢过程中极为重要的乙醛脱氢酶，导致酒精代谢产生的乙醛在人体内大量积累，于是出现类似酒精中毒的反应。在Jacobsen的努力下，双硫仑被开发成了一款戒酒药物，取名“安塔布司”，取“戒除滥用(酒精)”之意。近二十年以来，戒酒药双硫仑再一次逆袭，多个研究发现，双硫仑竟然有抗癌作用，可以杀灭乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞。而长达60多年的“戒酒药历史”，证明双硫仑十分安全，它的副作用相比大多数肿瘤的化疗药物来说小得多了。近年来，捷克的Zdenek Skrott等人在Nature杂志上发表了新的发现——双硫仑并没有直接抑制蛋白酶体，而是使用了一种全新的抗癌机制。研究发现，双硫仑在体内会被分解成为一种名叫DTC的化合物(双硫仑的单体，二乙基氨基二硫代甲酸酯)，而DTC可以牢牢地结合铜离子，形成一个络合物，在小鼠的肿瘤内部，DTC-铜络合物(CuET)的含量显著高于其他正常组织，进一步的实验发现，给小白鼠直接服用CuET就可以起到治疗癌症的作用，说明CuET应该就是双硫仑在体内代谢后，产生的双硫仑的单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)是有效抗癌的活性产物。
然而，目前的双硫仑抗癌药物普遍存在生物利用度低的问题，从而导致其应用成本高，增加患者的承受能力，治疗效果差，药物的有效性较差等。
发明内容
本发明的目的是提供一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和应用，以克服现有技术中提到的不足。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)介孔二氧化硅纳米颗粒的制备；(2)巯基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备：将乙醇、水与十六烷基三甲基氯化铵混合，再加入三乙醇胺，搅拌溶解后，通氮气，在40～90℃下滴加正硅酸乙酯与巯基硅烷偶联剂，搅拌1～3h，冷却至室温，离心分离，用乙醇洗涤3-5次，离心分离，真空干燥，得到巯基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH；(3)双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备：MSNs-SH分散在PBS中，与双硫仑(二硫化四乙基秋兰姆)反应，室温搅拌10-14h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，对化合物进行分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥即得产物。
进一步地，在步骤(1)中，介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法为：将乙醇、水与表面活性剂混合，再加入碱，搅拌均匀，控制pH值在9.5-10.5，在40～90℃下加入正硅酸烷基酯，构成了反应体系，该将该反应体系搅拌2h，自然冷却至室温，离心，使用水和乙醇分别洗涤，过滤后加入到模板剂中，回流，分离，洗涤，真空干燥，得介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)。
进一步地，在步骤(1)的反应体系中，乙醇、水、表面活性剂、碱和正硅酸烷基酯的摩尔比例为：(60-80):(700-1100):(1.5-2.0):(10-30):(300-400):(6-7)；
进一步地，所述表面活性剂为十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种；优选为十六烷基三甲基氯化铵。
所述正硅酸烷基酯为正硅酸乙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、正硅酸四丙酯和正硅酸四丁酯中的至少一种；优选为正硅酸乙酯。
所述碱溶液为氨水、氢氧化钠和三乙醇胺中的至少一种，优选为三乙醇胺。
进一步地，在步骤(2)中，正硅酸乙酯:十六烷基三甲基氯化铵:三乙醇胺:水:乙醇:巯基硅烷偶联剂的摩尔比为(4-8):(1-2.2):(10-25):(700-1100):(50-90):(1-1.6)。
进一步地，在步骤(2)中，所述通氮气的流速为50-200mL/min。
进一步地，在步骤(2)中，所述巯基硅烷偶联剂包括巯丙基三甲氧基硅烷、巯丙基三乙氧基硅烷、巯丁基三甲氧基硅烷和巯丁基三乙氧基硅烷至少一种，优选巯丙基三乙氧基硅烷。
进一步地，所述步骤(2)中正硅酸乙酯与步骤(3)中双硫仑的质量比为(2.0-5):1。
进一步地，步骤(1)中的所述模板剂组成为含NH3·NO3的乙醇溶液或含盐酸的乙醇溶液，若为含盐酸的乙醇溶液，则乙醇：盐酸(37％)(v/v)＝9:1。
一种由上述任一项所述的方法制备所得的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒。
一种所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的应用，所述双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒在戒酒制剂中的应用以及在制备治疗抗肿瘤药物制剂中的应用，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和应用，其在巯基修饰的介孔二氧化硅纳米粒表面上，然后利用潜在的抗肿瘤药物双硫仑的二硫键，制备了带有二硫键的双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒，该纳米粒可以靶向肿瘤细胞，并且在一定浓度的还原型谷胱甘肽溶液中或在其他硫醇还原物的作用下，双硫键断裂，释放的双硫仑的单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)，在体内牢牢地结合铜离子，形成DTC-铜络合物(CuET)，从而产生抗肿瘤作用。
由本发明的方法所制备的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米粒的平均粒径为50-300nm，而且纳米颗粒分布均匀、分散性好。本发明的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒有利于提高药物的靶向性，提高药物的生物利用度，药物的制备成本较低，可大大降低患者的治疗费用，具有潜在的市场价值和深远的社会意义。
具体实施方式
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明中，双硫仑的分子结构式为：双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的分子结构式为：双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒(巯基硅烷选用巯丙基硅烷)为：
实施例1
1、介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)的制备
将2.35ml(70.5mmol)乙醇、0.56g(1.755mmol)十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)以及16ml(0.9mol)超纯水混合，加入2.6ml(0.0192mol)三乙醇胺，搅拌至溶解，升温至60℃，通氮气，以一定的速度(1mL/min)滴加1.454ml(6.5mmol)正硅酸乙酯(TEOS)，反应2h，结束反应，冷却至室温,离心分离(10000r/min，15min)，用水和乙醇分别洗涤离心后分散在90ml乙醇和10ml盐酸(37％)混合溶液体系中，60℃下回流两次，每次回流2h。回流结束后用水和乙醇分别洗涤，离心分离，真空干燥(65℃，12h)。
2、巯基介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs-SH)的制备
将2.35ml(70.5mmol)乙醇，0.56g(1.755mmol)十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)，16ml(0.9mol)超纯水混合，加入2.6ml(0.0192mol)三乙醇胺，搅拌至溶解，升温至60℃，以130mL/min的速度通氮气，以一定的速度(1mL/min)滴加1.454ml(6.5mmol)正硅酸乙酯(TEOS)与0.32ml(1.3mmol)MPTES(巯丙基三乙氧基硅烷)的混合液，反应2h，结束反应，冷却至室温,离心分离(10000r/min，15min)，用乙醇清洗五次，离心分离，真空干燥(65℃，12h)，得巯基修饰的未除模板剂的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH。
3、双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
将所制备的巯基修饰的未除模板剂的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH(100mg)分散在PBS(100ml，pH 7.4)中，然后再分散于30ml乙醇中，同时加入50mg双硫仑(二硫化四乙基秋兰姆)进行反应，室温搅拌12h，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，离心分离，真空干燥得到巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒，其平均粒径为158nm。
实施例2
1、介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)的制备
将80mmol的乙醇、1.850mmol的三辛基甲基氯化铵以及1mol的超纯水混合，再加入0.0225mol的氢氧化钠，搅拌至溶解，升温至80℃，通氮气，以1mL/min的速度滴加7mmol的正硅酸四乙酯，反应2h，结束反应，冷却至室温，离心分离(10000r/min，15min)，用水和乙醇分别洗涤离心后分散在90ml乙醇和10ml盐酸(37％)混合溶液体系中，60℃下回流两次，每次回流2h；回流结束后用水和乙醇分别洗涤，离心分离，真空干燥(65℃，12h)。
2、巯基介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs-SH)的制备
将80mmol的乙醇、2mmol的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和0.75mol的超纯水混合，加入0.021mol的三乙醇胺，搅拌至溶解，升温至80℃，以100mL/min的速度通氮气，以1mL/min的速度滴加7.8mmol的正硅酸乙酯(TEOS)与1.5mmol的巯丙基三甲氧基硅烷的混合液，反应2h，结束反应，冷却至室温,离心分离(10000r/min，15min)，用乙醇清洗五次，离心分离，真空干燥(65℃，12h)，得巯基修饰的未除模板剂的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH。
3、双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
将所制备的巯基修饰的未除模板剂的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH(100mg)分散在PBS(100ml，pH 7.4)中，然后再分散于30ml乙醇中，同时加入50mg双硫仑(二硫化四乙基秋兰姆)进行反应，室温搅拌12h，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，离心分离，真空干燥得到巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒，其平均粒径为122nm。
实施例3
1、介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)的制备
将90mmol的乙醇、1.65mmol的十二烷基三甲基氯化铵以及0.75mol的超纯水混合，再加入0.0155mol的氨水，搅拌至溶解，升温至45℃，通氮气，以1mL/min的速度滴加7mmol的正硅酸四丁酯，反应2h，结束反应，冷却至室温，离心分离(10000r/min，15min)，用水和乙醇分别洗涤离心后分散在90ml乙醇和10ml盐酸(37％)混合溶液体系中，60℃下回流两次，每次回流2h；回流结束后用水和乙醇分别洗涤，离心分离，真空干燥(65℃，12h)。
2、巯基介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs-SH)的制备
将60mmol的乙醇、1.4mmol的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和1.1mol的超纯水混合，加入0.014mol的三乙醇胺，搅拌至溶解，升温至45℃，以70mL/min的速度通氮气，以1mL/min的速度滴加4.5mmol的正硅酸乙酯(TEOS)与1.2mmol的巯丙基三甲氧基硅烷的混合液，反应2h，结束反应，冷却至室温,离心分离(10000r/min，15min)，用乙醇清洗五次，离心分离，真空干燥(65℃，12h)，得巯基修饰的未除模板剂的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH。
3、双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
将所制备的巯基修饰的未除模板剂的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH(100mg)分散在PBS(100ml，pH 7.4)中，然后再分散于30ml乙醇中，同时加入50mg双硫仑(二硫化四乙基秋兰姆)进行反应，室温搅拌12h，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，离心分离，真空干燥得到巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒，其平均粒径为179nm。
实施例4
一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒，该颗粒的制备方法如实施例1～3中制备所得。
实施例5
一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的应用，其能够作为戒酒制剂进行应用，也能够作为治疗抗肿瘤药物进行应用，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌。
实施例6
实验对象：健康昆明小鼠12只，平均体重22±3g，受试动物经体检合格。
实验药品：实验组：本发明实施例1所制备的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒；对照组：双硫仑。每组4只小鼠，雌雄各半。
实验设计：受试动物于试验前一天禁食过夜，试验日清晨7时空腹给药。随机抽取2只雌鼠2只雄鼠，口服给药剂量为0.5mL，对照组1和对照组2各随机抽取4只，口服给药剂量均为0.5mL。分别于给药后10min、30min、45min、1h、1.5h、1.75h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h和24h分别自前腿静脉采血2mL，置于肝素处理过的干燥试管中，6000rpm离心l0min，取上层血浆置冻存管内，-70℃保存，待测。
测定方法：采用高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中双硫仑单体二乙基氨基二硫代甲酸酯的浓度。色谱条件：色谱柱：WelchUltimate XB-C18(5μm,250*4.6mm)；检测波长：219nm；检测流动相：乙腈：水：三乙胺(80：10:10)；进样量：20μl；流速：1ml/min。
血浆中双硫仑单体二乙基氨基二硫代甲酸酯浓度的测定：取血浆样品100μL，分别加入乙酸乙醋：二氯甲烷(3:2)提取溶剂3mL，涡流混合1min，震荡10min，3000rpm离心10min，移取上清液40℃水浴下氮气吹干，残留物加入200μL流动相，3000rpm离心10min，移取上清液40℃水浴下氮气吹干，残留物加入200μL流动相溶解，涡流混合，取20μL进行HPLC分析。
实验结果用药代动力学软件计算的三组药物中双硫仑单体二乙基氨基二硫代甲酸酯的AUCo-t表3血浆中双硫仑单体二乙基氨基二硫代甲酸酯测定结果
项目 实验组 对照组
Tmax(h) 2.2±1.5 0.6+0.38
Cmax(μg/mL) 4.33+0.44 1.45+0.76
AUCo-t.(μg/h/mL) 16.26+1.42 6.91±1.28
以AUCo-t计算受试组药物相对对照组药物中双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的相对生物利用度，结果为122.8％±32.7％。
根据上述结果可以发现，本发明中的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒可以显著提高药物双硫仑的生物利用度。由于生物利用度增加，则其药物的有效性以及治疗效果也必然会进行相应的增加，因此，提高药物整体的效果，并能有效降低药物使用量，降低药物成本。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米颗粒的制备；
(2)巯基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备：将乙醇、水与十六烷基三甲基氯化铵混合，再加入三乙醇胺，搅拌溶解后，通氮气，在40～90℃下滴加正硅酸乙酯与巯基硅烷偶联剂，搅拌1～3h，冷却至室温，离心分离，用乙醇洗涤3-5次，离心分离，真空干燥，得到巯基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNs-SH；
(3)双硫仑单体(二乙基氨基二硫代甲酸酯)的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备：MSNs-SH分散在PBS中，与双硫仑反应，室温搅拌10-14h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，对化合物进行分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥即得产物，即得到双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法为：将乙醇、水与表面活性剂混合，再加入碱，搅拌均匀，控制pH值在9.5-10.5，在40～90℃下加入正硅酸烷基酯，构成了反应体系，该将该反应体系搅拌2h，自然冷却至室温，离心，使用水和乙醇分别洗涤，过滤后加入到模板剂中，回流，分离，洗涤，真空干燥，得介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)。
3.根据权利要求2所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：在步骤(1)的反应体系中，乙醇、水、表面活性剂、碱和正硅酸烷基酯的摩尔比例为：(60-80):(700-1100):(1.5-2.0):(10-30):(300-400):(6-7)；
所述表面活性剂为十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种；
所述正硅酸烷基酯为正硅酸乙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、正硅酸四丙酯和正硅酸四丁酯中的至少一种；
所述碱溶液为氨水、氢氧化钠和三乙醇胺中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂为十六烷基三甲基氯化铵；
所述正硅酸烷基酯为正硅酸乙酯；
所述碱溶液为三乙醇胺。
5.根据权利要求3所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，正硅酸乙酯:十六烷基三甲基氯化铵:三乙醇胺:水:乙醇:巯基硅烷偶联剂的摩尔比为(4-8):(1-2.2):(10-25):(700-1100):(50-90):(1-1.6)；
在步骤(2)中，所述通氮气的流速为50-200mL/min。
6.根据权利要求5所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述巯基硅烷偶联剂包括巯丙基三甲氧基硅烷、巯丙基三乙氧基硅烷、巯丁基三甲氧基硅烷和巯丁基三乙氧基硅烷中的至少一种，优选为巯丙基三乙氧基硅烷。
7.根据权利要求6所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中正硅酸乙酯与步骤(3)中双硫仑的质量比为(2.0-5):1。
8.根据权利要求1所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的所述模板剂组成为含NH3·NO3的乙醇溶液或含盐酸的乙醇溶液，若为含盐酸的乙醇溶液，则乙醇：盐酸(37％)(v/v)＝9:1。
9.一种根据权利要求1-8任一项所述的方法制备所得的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒。
10.一种根据权利要求1-8任一项所述的双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒的应用，其特征在于，所述双硫仑单体的介孔二氧化硅纳米颗粒在戒酒制剂中的应用以及在制备治疗抗肿瘤药物制剂中的应用，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌。
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