CN108610460A - 一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对活性氧敏感的光敏剂传输载体的制备方法和应用,以水杨醛肟及其衍生物为交联剂,乙烯基吡啶和聚乙二醇为单体进行自由基聚合,进而得到的纳米级粒子可以作为光敏剂的传输载体。该载体将光敏剂传输至病灶部位以后,当受到光敏剂产生的活性氧刺激以后交联剂会发生断裂而将光敏剂释放至病灶部位。该载体的制备方法简单,原料易得,可有效地改善光敏剂的水溶性问题,实现在病灶部位“按需”给药,提高药物在肿瘤处的生物学分布,明显降低药物的毒副作用,进而取得比原药更好的疗效。该发明在肿瘤治疗及药物传输领域具有重要的实用前景和社会价值。
Description
技术领域
本发明属于药物载体领域,特别是一种对活性氧刺激响应型纳米凝胶作为光敏剂传输载体的制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和导致人类死亡最严重的疾病之一,然而目前在临床医学上传统的癌症治疗方法包括外科手术切除、放疗、化疗等。近些年来,光动力疗法引起了科研工作者们的广泛关注。与传统的癌症治疗手段相比,光动力疗法具有以下优点:(1)选择性地杀伤病灶细胞而不伤害周围的正常组织。(2)光敏剂对人体无特殊毒性,也无其他药物交互作用,可与其他治疗方法并用。(3)无药物累积毒性,可反复治疗等。尽管光动力疗法与其他传统的恶性肿瘤治疗手段相比具有较多的优点,但是目前在临床上应用的大部分光敏剂都是以疏水性的小分子药物为主,这些疏水性的光敏剂很难制成医药制剂而通过静脉注射的方式注射到人体内,导致治疗效率大大降低,进而限制了光动力疗法在临床上的应用。
针对目前光动力疗法在临床应用中存在的问题,部分科研工作者利用药物载体来传输光敏剂以改善其水溶性和选择性问题。该方法不但可以解决光敏剂的水溶性问题,同时又可以实现对光敏剂的靶向性输送以及光敏剂在肿瘤部位的控制释放,使光敏剂集中作用于肿瘤细胞,提高药物在肿瘤处的生物学分布,明显降低药物的毒副作用,进而取得比原药更好的疗效。
为了解决光敏剂的溶解性问题,人们已经做了大量的工作,设计合成多种载体用于光敏剂的传输,包括:脂质体、纳米胶束、树枝状聚合物、无机纳米粒子以及碳纳米管等,具体实例如下:
(1)利用聚乙二醇、聚赖氨酸、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸等高分子形成多组份纳米胶束来传输光敏剂并实现了对乳腺癌的有效治疗。
(2)自组装核/壳结构药物载体来传输光敏剂和化疗药物,并对头颈部肿瘤进行了有效治疗。
(3)利用多孔SiO2为载体,依靠正负电荷相互吸引,实现了对光敏剂的负载及传输并对宫颈癌进行了有效治疗。
(4)以Fe2O3纳米粒子为核并利用高分子对其进行修饰,成功将光敏剂传输到病灶部位并对头颈部肿瘤进行治疗。
(5)基于金纳米粒子的具有主动靶向性和pH值响应性的载体用于传输光敏剂叶绿素并对宫颈癌进行治疗。
尽管目前报道的光敏剂输送载体可以成功的对光敏剂进行传输并且一定程度上解决了光敏剂的水溶性问题,然而这些光敏剂载体体系大部分是通过简单的包覆或物理吸附作用来载入光敏剂,这些方法对光敏剂的亲和力较弱,导致光敏剂在载体中稳定性较差,载药率难以控制并且无法实现对药物的控制释放。因此开发出智能型光敏剂传输载体具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是解决目前光敏剂载体的存在的不足,开发一种新型的活性氧刺激响应的纳米凝胶用于光敏剂的传输,该新型的活性氧敏感的纳米凝胶能够在病灶部位对光敏剂进行控制释放,实现“按需”给药,提高光动力疗法的治疗效率。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案是:
一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体,为SO-VP-MPEG化合物,其结构式为:
一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,步骤如下:
1)活性氧敏感交联剂(MAC-SO)的合成,
将水杨醛肟(SO)加入到四氢呋喃中,N2气氛,置于冰水浴中,加入三乙胺,再缓慢加入甲基丙烯酰氯(MAC),滴加过程中保持反应温度在5℃以下,滴加完后10分钟,停止反应,将反应物旋干,加入氯仿溶解,水洗至中性,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,粗产品经柱层析纯化,制得MAC-SO;
2)聚乙二醇的双键化(MPEG),
将聚乙二醇甲醚溶于二氯甲烷中,N2气氛,置于冰水浴中,加入三乙胺,再缓慢加入甲基丙烯酰氯(MAC),反应1小时以后停止反应,反应物用冰乙醚沉淀,沉淀物再次用二氯甲烷溶解并用冰乙醚沉淀,反复两次,得到沉淀物在烘箱中烘干,得到白色粉末;
3)活性氧敏感光敏剂载体(SO-VP-MPEG)的合成,
将步骤1)所得交联剂MAC-SO,单体A和步骤2)所得MPEG溶解在DMF中,通入氮气对反应器进行纯化,加热至70℃,搅拌30min以后加入引发剂AIBN,反应5小时候以后停止反应,将反应物移至透析袋当中对去离子水透析3天,除去未反应的水溶性单体,然后离心除去其它非水溶性杂质,将上清液进行冷冻干燥,得到对活性氧敏感的纳米粒子。
进一步的,步骤1)中水杨醛肟与甲基丙烯酰氯的用量比为1:3。步骤1)中先用pH=8的水洗2次,再用纯水或饱和食盐水洗至中性。步骤1)中柱层析洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯,其用量比为1:1。
进一步的,步骤3)中单体A为2-乙烯基吡啶或4-乙烯基吡啶。步骤3)中透析过程中每隔3小时更换一次去离子水。
一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的应用,用于用于光敏剂的传输,和用来传输化疗药物和其它疾病的治疗药物。
该方法制备的光敏剂载体具有如下优点:
1.用于合成载体的原料易得,合成方法简单,条件温和;
2.该载体不仅仅可以用来传输光敏剂,也可以用来传输化疗药物和其它疾
病的治疗药物;
3.该载体可以将药物传输至病灶部位以后通过刺激手段将药物准确释放至
病灶部位,提高治疗效率。
附图说明
图1为本发明活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)合成示意图。
图2为本发明中活性氧敏感交联剂(MAC-SO)的1H NMR谱图。
图3为本发明中双键化聚乙二醇(MPEG)的1H NMR谱图。
图4为本发明活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)的1H NMR谱图。
图5为本发明活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)的DLS图。
图6为本发明活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)的SEM照片。
图7为纳米凝胶对阿霉素的释放曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述,将有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围,而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。本发明的合成示意图如附图1所示。
实施例:
1)活性氧敏感交联剂(MAC-SO)的合成
将855mg水杨醛肟(SO)加入到9.4mL四氢呋喃中,N2气氛,置于冰水浴中。加入2.65mL三乙胺,再缓慢加入2mL甲基丙烯酰氯(MAC),滴加过程中保持反应温度在5℃以下。水杨醛肟与甲基丙烯酰氯的用量比为1:3。滴加完后10分钟,停止反应。将反应物旋干,加入氯仿溶解,用pH=8的水洗2次,再用纯水或饱和食盐水洗至中性,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,粗产品经柱层析纯化,洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯=1:1,制得MAC-SO。结构特征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=11.1Hz,1H),8.04(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.50(td,J=8.2,1.6Hz,1H),7.29(dd,J=15.9,8.3Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),6.41(s,1H),6.25–6.17(m,1H),5.82(dd,J=5.4,4.2Hz,1H),5.71–5.61(m,1H),2.09(s,3H),2.02(s,3H)。该活性氧敏感交联剂(MAC-SO)的1H NMR谱图参见附图2。
2)聚乙二醇的双键化(MPEG)
将8g聚乙二醇甲醚溶于60mL二氯甲烷中,N2气氛,置于冰水浴中。加入2.3mL三乙胺,再缓慢加入1.6mL甲基丙烯酰氯(MAC),反应1小时以后停止反应,反应物用冰乙醚沉淀,沉淀物再次用二氯甲烷溶解并用冰乙醚沉淀,反复两次,得到沉淀物在烘箱中烘干,得到白色粉末。结构表征:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.00(s,13H),3.62(s,389H),3.12(d,J=4.9Hz,11H),3.12(d,J=4.9Hz,10H),3.10(qd,J=7.3,4.9Hz,86H),2.87–2.08(m,6H),1.40(t,J=7.3Hz,130H),1.37–0.98(m,5H),0.15–-0.06(m,20H)。该双键化聚乙二醇(MPEG)的1H NMR谱图参见附图3。
3)活性氧敏感光敏剂载体的合成(SO-VP-MPEG)
将交联剂MAC-SO 10mg,单体(A)2-乙烯基吡啶(2-VP)144mg,单体(B)MPEG 72mg溶解在20ml DMF中,通入氮气对反应器进行纯化,加热至70℃,搅拌30min以后加入引发剂AIBN,反应5小时候以后停止反应,将反应物移至透析袋当中对去离子水透析3天(每隔3小时更换一次去离子水),除去未反应的水溶性单体,然后离心除去其它非水溶性杂质,将上清液进行冷冻干燥,得到对活性氧敏感的纳米粒子。结构表征:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,6H),8.10(s,6H),7.99(s,5H),7.40–7.35(m,5H),7.24–7.19(m,7H),6.83–6.78(m,8H),6.23–6.18(m,4H),3.26(s,365H),2.26(s,58H),1.84(s,5H),1.73(s,8H),1.63(s,10H),1.47(s,16H),1.09(s,6H),0.81(d,J=139.1Hz,69H),-1.93(d,J=1721.5Hz,78H),-4.08(s,41H)。该活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)的1H NMR谱图参见附图4。
所得活性氧敏感光敏剂载体(SO-VP-MPEG)的结构式为:
图5为本发明活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)的DLS图,图中给出了产品粒径纳米尺寸百分含量分布。本发明活性氧敏感纳米凝胶(SO-VP-MPEG)的SEM照片参见附图6。
本发明产品可用于光敏剂的传输和用来传输化疗药物和其它疾病的治疗药物,能够在病灶部位对光敏剂进行控制释放,对提高光动力疗法的治疗具有很好的效率。
效果对比:
利用本发明方法制备的样品载入化疗药物阿霉素,然后在有、无活性氧存在条件下考察了药物的释放速度,实验结果表明:在有活性氧存在条件下,载体对阿霉素的释放速度明显高于无活性氧的条件。药物释放曲线图参见附图7。
从前述中可以理解,尽管为了示例性说明的目的描述了本发明的具体实施方案,但是在不偏离本发明的精神和范围的条件下,本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本申请所附权利要求的范围。
Claims (9)
1.一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体,其特征是:为SO-VP-MPEG化合物,其结构式为:
2.一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,其特征是,步骤如下:
1)活性氧敏感交联剂(MAC-SO)的合成,
将水杨醛肟(SO)加入到四氢呋喃中,N2气氛,置于冰水浴中,加入三乙胺,再缓慢加入甲基丙烯酰氯(MAC),滴加过程中保持反应温度在5℃以下,滴加完后10分钟,停止反应,将反应物旋干,加入氯仿溶解,水洗至中性,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,粗产品经柱层析纯化,制得MAC-SO;
2)聚乙二醇的双键化(MPEG),
将聚乙二醇甲醚溶于二氯甲烷中,N2气氛,置于冰水浴中,加入三乙胺,再缓慢加入甲基丙烯酰氯(MAC),反应1小时以后停止反应,反应物用冰乙醚沉淀,沉淀物再次用二氯甲烷溶解并用冰乙醚沉淀,反复两次,得到沉淀物在烘箱中烘干,得到白色粉末;
3)活性氧敏感光敏剂载体(SO-VP-MPEG)的合成,
将步骤1)所得交联剂MAC-SO,单体A和步骤2)所得MPEG溶解在DMF中,通入氮气对反应器进行纯化,加热至70℃,搅拌30min以后加入引发剂AIBN,反应5小时候以后停止反应,将反应物移至透析袋当中对去离子水透析3天,除去未反应的水溶性单体,然后离心除去其它非水溶性杂质,将上清液进行冷冻干燥,得到对活性氧敏感的纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,其特征是:步骤1)中水杨醛肟与甲基丙烯酰氯的用量比为1:3。
4.根据权利要求2所述的活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,其特征是:步骤1)中先用pH=8的水洗2次,再用纯水或饱和食盐水洗至中性。
5.根据权利要求2所述的活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,其特征是:步骤1)中柱层析洗脱剂为正己烷和乙酸乙酯,其用量比为1:1。
6.根据权利要求2所述的活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,其特征是:步骤3)中单体A为2-乙烯基吡啶或4-乙烯基吡啶。
7.根据权利要求2所述的活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的制备方法,其特征是:步骤3)中透析过程中每隔3小时更换一次去离子水。
8.一种活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的应用,其特征是:用于治疗肿瘤药物制造。
9.根据权利要求7所述的活性氧刺激响应型纳米凝胶药物载体的应用,其特征是:用于治疗肿瘤药物的传输。
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