CN103755839A - 一种作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料及其制备方法。
背景技术
近年来,刺激响应性药物递送系统在生物医药领域受到广泛关注。该类释药系统可以通过局部化学和生物分子水平的高低来触发其中治疗药物的释放,其中包括pH、还原性分子和水解酶等[1]。与普通递送系统相比,响应性系统具有以下优点:1)病灶部位选择性释放药物;2)提高疗效;3)降低毒副作用;4)通过提高病灶部位药物浓度来减少给药剂量;5)可控的药物释放。因此,刺激响应性药物控释系统的研究开发一直是化学、材料学、药学、生物和基础医学等多学科交叉研究的焦点[2]。
许多重要的生理过程会产生活性氧自由基(ROS)[3]。尽管适当浓度的ROS有助于维持细胞正常功能,如生长、迁移、分泌和凋亡等行为;过量的ROS与衰老、肿瘤、糖尿病、炎症以及心血管病和神经退行性疾病等的发生发展息息相关[4-7]。比如,大肠炎、结肠癌和幽门螺旋杆菌感染等病理条件下,患者粘膜局部ROS的浓度高出正常人群10~100倍,且其水平高低与疾病发展进程有正相关性。另外,抗原呈递细胞吞噬小体内具有较高浓度的ROS[4]。树突状细胞吞噬小体内部H2O2浓度高达1mM[8]。此外,高浓度的ROS会导致DNA、蛋白和磷脂等生物分子的氧化性破坏。因此,ROS响应性药物递送系统对于此类疾病的治疗意义重大,而具有特定响应性的材料是制备该类药物递送系统的基础和前提。目前合成的ROS响应性材料有两大类:1)ROS介导溶解性改变的材料,比如聚硫化丙烯和含硒原子的聚合物;2)可氧化降解的材料,包括脯氨酸聚合物、硫缩酮和含有硼酸酯基团的材料[9-11]。不过,目前的研究工作仅仅取得了有限的进展,具有良好安全性和理想ROS响应性的材料依旧缺乏,这是限制ROS响应性药物递送系统成功开发的主要瓶颈。
发明内容
针对上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种作为药物递送载体的活性氧自由基(ROS)敏感性环糊精材料。本发明的再一目的是提供所述环糊精材料的制备方法。
为实现上述目的,本发明采取如下措施:
本发明所述作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料,它的化学结构为
其中:
n=6、7或8,分别对应活性氧自由基敏感性α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精;
本发明所述作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)氮气保护下,羟甲基苯硼酸与1~10倍量的频哪醇在有机溶剂I中反应,得羟甲基苯硼酸频哪醇酯;
(2)将步骤(1)所得的羟甲基苯硼酸频哪醇酯与1~5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂II中反应,得咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;
(3)催化剂存在下,环糊精与1~100倍量步骤(2)所得的咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在强极性有机溶剂中于4~100℃下反应2~100h;然后在水中沉淀、离心收集,最后干燥,即得活性氧自由基敏感性环糊精材料。
在上述制备方法中,所述步骤(1)中有机溶剂I为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或二氧六环。
在上述制备方法中,所述步骤(1)中羟甲基苯硼酸的摩尔数与有机溶剂I的体积之比为1mmol:2~10ml。
在上述制备方法中,所述步骤(2)中有机溶剂II为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
在上述制备方法中,所述步骤(2)中N,N'-羰基二咪唑的摩尔数与有机溶剂II的体积之比为1mmol︰1~5ml。
在上述制备方法中,所述步骤(3)中催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶。
在上述制备方法中,所述步骤(3)中环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
在上述制备方法中,所述步骤(3)中强极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
在上述制备方法中,所述步骤(3)中催化剂与咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯的摩尔比为1︰0.5~4;所述咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol︰0.5~8ml。
本发明的有益效果在于:
(1)所述环糊精材料具有ROS响应性水解特性,即在较低浓度H2O2存在下快速水解,而在其他水溶液中稳定;
(2)所述环糊精材料的ROS响应性和水解周期可以通过环糊精种类及最终环糊精材料中苯硼酸频哪醇酯基团的取代度来调控;
(3)由所述环糊精材料制备的纳米粒具有良好的体内生物相容性;
(4)所述环糊精材料体内可降解,且降解产物对机体无毒副作用;
(5)所述环糊精材料易溶于甲醇、乙醇、乙腈等常见溶剂,可通过纳米沉淀法和自组装法制备不同的微粒递送系统;
(6)所述环糊精材料的制备方法简单,易于规模化合成。
附图说明
图1是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的环糊精材料在氘代甲醇中的1H NMR图谱。
图2是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的环糊精材料制备的纳米粒的透射电子显微镜(TEM)图。
图3是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的环糊精材料制备的纳米粒在PBS和1.0mM H2O2/PBS中的水解图片。
图4是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的取代度为11的环糊精材料制备的纳米粒在PBS和含有不同浓度H2O2的PBS中的水解曲线。
图5是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的取代度为9的环糊精材料制备的纳米粒在PBS和含有不同浓度H2O2的PBS中的水解曲线。
图6是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的环糊精材料制备的纳米粒包裹多烯紫杉醇(DTX)后药物在PBS和1.0mM H2O2/PBS中的累积释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解,本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明,在不脱离本发明技术思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出的各种替换和变更,均应包括在本发明的范围内。
实施例1
氮气保护下,10mmol3-羟甲基苯硼酸与15mmol频哪醇在60mL无水四氢呋喃中反应得到3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;5mmol3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与10mmol N,N'-羰基二咪唑在20mL无水氯仿中反应得到3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;4mmol4-二甲氨基吡啶存在下,0.3mmolα-环糊精与4mmol的3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在15mL二甲基亚砜中于20℃反应,8小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
实施例2
氮气保护下,10mmol4-羟甲基苯硼酸与20mmol频哪醇在50mL无水二氧六环中反应得到4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;5mmol4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与15mmol N,N'-羰基二咪唑在30mL无水二氯甲烷中反应得到4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;4mmol N,N'-二环己基碳二亚胺存在下,0.15mmolβ-环糊精与4mmol的4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在12mL N,N-二甲基甲酰胺中于30℃反应,12小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
实施例3
氮气保护下,10mmol3-羟甲基苯硼酸与25mmol频哪醇在60mL无水乙腈中反应得到3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;8mmol3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与20mmol N,N'-羰基二咪唑在25mL无水乙酸乙酯中反应得到3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;4.8mmol N,N'-二异丙基碳二亚胺存在下,0.1mmolγ-环糊精与4.8mmol的3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在10mL N,N-二甲基乙酰胺中于40℃反应,24小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
实施例4
氮气保护下,10mmol4-羟甲基苯硼酸与20mmol频哪醇在40mL无水甲醇中反应得到4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;9mmol4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与25mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水二氯甲烷中反应得到4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;6.5mmol4-二甲氨基吡啶存在下,0.3mmolβ-环糊精与6.5mmol的4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在20mL二甲基亚砜中于50℃反应,10小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
实施例5
氮气保护下,10mmol4-羟甲基苯硼酸与20mmol频哪醇在35mL无水丙酮中反应得到4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;9mmol4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与18mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水乙酸乙酯中反应得到4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;2.8mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下,0.2mmolβ-环糊精与2.8mmol的4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在10mL二甲基亚砜中于30℃反应,12小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
实施例6
氮气保护下,10mmol3-羟甲基苯硼酸与20mmol频哪醇在35mL无水乙醇中反应得到3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;9mmol3-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与20mmol N,N'-羰基二咪唑在40mL无水二氯甲烷中反应得到3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;2.8mmol4-二甲氨基吡啶存在下,0.2mmolβ-环糊精与2mmol的3-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在15mL N,N-二甲基甲酰胺中于20℃反应,48小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
实施例7
氮气保护下,10mmol4-羟甲基苯硼酸与80mmol频哪醇在120mL无水二氧六环中反应得到4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯;5mmol4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯与25mmol N,N'-羰基二咪唑在100mL无水二氯甲烷中反应得到4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;4mmol4-二甲氨基吡啶存在下,0.15mmolβ-环糊精与13mmol的4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在12mL二甲基亚砜中于80℃反应,9小时后,通过在水中沉淀、离心收集、并干燥得到环糊精材料。
图1是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的环糊精材料在氘代甲醇中的1H NMR图谱。其中DMAP为残留的少量催化剂4-二甲氨基吡啶对应的质子峰,DMSO为残留的少量反应溶剂二甲基亚砜的质子峰,D3COD为使用的溶剂氘代甲醇中少量的质子信号;编号1-6对应环糊精葡萄糖单元中C相连的质子峰;7-10对应苯硼酸频哪醇酯基团的质子峰信号。
实施例8
取β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的环糊精材料,采用纳米沉淀法制备纳米粒,其中所用材料每个环糊精分子中含有11个羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯基团。图2为纳米粒的透射电子显微镜(TEM)图,平均粒径为243nm。图3是纳米粒在磷酸缓冲盐溶液(PBS,0.01M,pH7.4)和含有1.0mM H2O2的PBS(即1.0mM H2O2/PBS)中的水解图片。
图4是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的取代度为11的环糊精材料制备的纳米粒在PBS和含有不同浓度H2O2的PBS中的水解曲线;图5是β-环糊精与4-咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯反应得到的取代度为9的环糊精材料制备的纳米粒在PBS和含有不同浓度H2O2的PBS中的水解曲线。由图4和图5可知,在H2O2存在下,相应纳米粒的水解速度明显加快,且水解速率随着H2O2浓度的增大而增大;另一方面,随着取代度的降低,不同浓度H2O2下纳米粒的水解速率也加快。而H2O2是产生活性氧自由基(ROS)的最主要来源,目前国内外研究中常以H2O2的浓度高低来反应活性氧自由基的水平高低。表明本发明所述环糊精材料制备的纳米粒具有活性氧自由基响应性,且响应性可以调控。
图6是纳米粒包裹多烯紫杉醇(DTX)后药物在PBS和1.0mM H2O2/PBS中的累积释放曲线。负载DTX的纳米粒通过纳米沉淀法制备,其中DTX含量约为5%,平均粒径195nm。可以看出,在H2O2存在下,DTX的释放速率也加快;表明由本发明所述环糊精材料制备的纳米释药系统具有活性氧自由基响应性药物释放特性。
亦即是说,本发明所述环糊精材料具有ROS响应性水解特性,且ROS响应性和水解周期可以通过环糊精种类及最终环糊精材料中苯硼酸频哪醇酯基团的取代度来调控。
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Claims (10)
2.一种如权利要求1所述作为药物递送载体的活性氧自由基敏感性环糊精材料的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)氮气保护下,羟甲基苯硼酸与1~10倍量的频哪醇在有机溶剂I中反应,得羟甲基苯硼酸频哪醇酯;
(2)将步骤(1)所得的羟甲基苯硼酸频哪醇酯与1~5倍量的N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂II中反应,得咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯;
(3)催化剂存在下,环糊精与1~100倍量步骤(2)所得的咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯在强极性有机溶剂中于4~100℃下反应2~100h;然后在水中沉淀、离心收集,最后干燥,即得活性氧自由基敏感性环糊精材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中有机溶剂I为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或二氧六环。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中羟甲基苯硼酸的摩尔数与有机溶剂I的体积之比为1mmol:2~10ml。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中有机溶剂II为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中N,N'-羰基二咪唑的摩尔数与有机溶剂II的体积之比为1mmol︰1~5ml。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中强极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中催化剂与咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯的摩尔比为1︰0.5~4;所述咪唑羰基氧基-苯硼酸频哪醇酯的摩尔数与强极性有机溶剂的体积之比为1mmol︰0.5~8ml。
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