CN105056213A - 一种葡萄糖响应的超分子纳米球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种葡萄糖响应的超分子纳米球,其构筑单元以苯硼酸修饰<i>β</i>-环糊精为主体,以金刚烷修饰的聚乙烯亚胺为客体,通过超分子主客体相互作用构筑的二元超分子纳米球,其粒径大小为120nm,表面电势为45.77mV,可有效的负载胰岛素和凝聚质粒DNA,用于药物和基因的共载体将胰岛素和带有胰岛素的基因运输到HePG2细胞。本发明的优点是:苯硼酸是一种葡萄糖响应性的分子,能与葡萄糖的顺式二醇形成环酯,实现胰岛素的刺激响应性释放;聚乙烯亚胺具有很好的DNA负载能力,能够通过静电相互作用将带有胰岛素的基因运输到生物体内;该葡萄糖响应的纳米球制备方法简单、易于实施且原料成本低,使其在医药领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备领域,特别是一种葡萄糖响应的超分子纳米球及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是一类由于胰岛素分泌缺陷或者胰岛功能不足引起的一类代谢性疾病。目前,治疗糖尿病的主要方法是口服降血糖药物和皮下注射胰岛素。为了改善糖尿病病人的生活水平,研究一种刺激响应性的胰岛素释放体系是化学家和生物医药工作者面临的挑战。苯硼酸及其衍生物是一类具有糖响应性的分子,在水溶液中苯硼酸以两种形态存在,即不带电荷的相对疏水的三角形和结合OH-1形成相对亲水且稳定的四面体形。带电荷的苯硼酸能够可逆的键合顺式二醇,生成稳定的环酯,并且苯硼酸和顺式二醇的键合能够改善硼酸化合物的水溶性,有利于组装体的解聚进而促进药物的释放,因此在治疗糖尿病领域具有广泛的应用。基因和药物共传递体系能够将两种治疗方法同时作用在相同的靶细胞,即将基因和药物的治疗效果结合在一起,克服多药耐药性。苯硼酸修饰的环糊精和金刚烷修饰的聚乙烯亚胺结合起来具有以下几个优势:1)苯硼酸是一种刺激响应性的分子,它能够与顺式二醇形成环酯;2)环糊精是一类生物相容性的环状多糖,具有很好的水溶性、低毒性以及方便修饰的化学位点,利用它的疏水空腔能够有效的键合有机、无机、药物、以及阴离子客体,被广泛的用作药物和基因载体的构筑模块;3)聚乙烯亚胺是一类传统的非病毒基因载体,具有高缓冲能力、低免疫原性以及令人满意的DNA负载能力。因此,这个葡萄糖响应性的超分子纳米球在治疗糖尿病领域具有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题,提供一种葡萄糖响应的超分子纳米球及其制备方法和应用,该纳米球基于苯硼酸修饰的环糊精和金刚烷修饰的聚乙烯亚胺主客体相互作用构筑,可同时负载胰岛素和带有胰岛素基因的质粒DNA;并且由于苯硼酸的存在,它能够与葡萄糖结构中的顺式二醇作用,使得纳米球膨胀,进而使胰岛素和质粒DNA被释放出来;该纳米球制备方法简单、毒副作用低、转染效率高,适于放大合成和实际生产应用。
本发明的技术方案:
一种葡萄糖响应的超分子纳米球,其构筑单元以苯硼酸修饰β-环糊精(PBCD)为主体,以金刚烷修饰的聚乙烯亚胺(PEI-Ada)为客体,通过超分子主客体相互作用构筑的二元超分子纳米球并可有效的负载胰岛素和凝聚质粒DNA,其中苯硼酸修饰β-环糊精的化学分子式为C52H78BFN4O37,金刚烷修饰的聚乙烯亚胺平均一条高分子链上连接13.7个金刚烷单元,该纳米球构筑单元的结构如下:
。
一种所述葡萄糖响应的超分子纳米球的制备方法,包括以下步骤:
1)4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体的合成
将4-羧基-3-氟苯硼酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,在25°C条件下搅拌30min,得到混合液,然后将炔丙胺和N,N’-二甲基甲酰胺混合溶液滴加到上述混合液中,在25°C条件下搅拌16h,0.1Pa下蒸馏除去溶剂,然后用体积比为200:1的二氯甲烷与甲醇的混合液为展开剂,用200-300目硅胶柱进行分离,制得4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体;
2)苯硼酸修饰β-环糊精(PBCD)的合成
在氮气氛围下,将上述4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体和单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精溶于四氢呋喃和水的混合液中,加热到50°C,然后加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠,在50°C下反应48小时,过滤除去不溶物,将滤液经0.1Pa下蒸馏去除溶剂后得到固体,将所得固体加入水中至全部溶解得到固体的水溶液,然后在搅拌下将该固体的水溶液滴入丙酮中,过滤后收集的固体同样加入水中至全部溶解得到固体的水溶液,再次在搅拌下将该固体的水溶液滴入丙酮中,即用丙酮重复洗涤两次,过滤后收集固体,最后以正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水混合液为展开剂,用200-300目硅胶柱进行分离即可制得粗品,将其经柱压为0.3MPa的制备柱提纯,以乙醇水溶液为淋洗剂淋洗后制得白色固体产物苯硼酸修饰β-环糊精纯品;
3)葡萄糖响应的超分子纳米球(PBCD-PEI-Ada)的制备
将金刚烷修饰的聚乙烯亚胺溶于水中,然后加入上述苯硼酸修饰β-环糊精并混合均匀,制得葡萄糖响应的超分子纳米球溶液。
所述步骤1)混合液中,4-羧基-3-氟苯硼酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑的摩尔比为3.46:4.15:4.15,4-羧基-3-氟苯硼酸与无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液的用量比为0.173mol/L;在炔丙胺和N,N’-二甲基甲酰胺混合溶液中,炔丙胺与N,N’-二甲基甲酰胺混合溶液的用量比为0.864mol/L。
所述步骤2)中四氢呋喃和水的混合液中四氢呋喃和水体积比为1:4;单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精与四氢呋喃和水的混合液的用量比为0.01mol/L;4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体、单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:1:2:5;固体的水溶液与丙酮的体积比为1:30;展开剂中正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水的体积比为6:3:0.5;淋洗剂中乙醇和水的体积比为2:23。
所述步骤3)的葡萄糖响应的超分子纳米球溶液中苯硼酸修饰β-环糊精和金刚烷修饰聚乙烯亚胺的浓度分别为0.5mM和8.5mM。
一种所述葡萄糖响应的超分子纳米球的应用,用于负载降血糖药物胰岛素和凝聚带有胰岛素基因的质粒,作为药物和基因的共载体将其运输到HePG2细胞,具体实施方法为:将胰岛素水溶液滴加到制备好的超分子纳米球溶液中,室温下搅拌8-10h,用截留量为8-14kDa的透析袋在去离子水中透析12h,然后用0.45µm的滤膜过滤,收集滤液,得到了负载胰岛素的超分子纳米球水溶液;将pCMV3‒C‒GFPSpark‒Ins质粒DNA溶液加入到上述超分子纳米球溶液中,振荡5秒钟后,室温下静置30min,制得同时负载了胰岛素和质粒DNA的纳米球溶液。
所述胰岛素水溶液浓度为2.12mg/mL;pCMV3‒C‒GFPSpark‒Ins质粒DNA溶液与负载胰岛素的超分子纳米球水溶液的氮-磷比为20:1。
本发明的优点是:1)苯硼酸是一种葡萄糖响应性的分子,它能够与葡萄糖的顺式二醇形成环酯,实现胰岛素的刺激响应性释放;2)聚乙烯亚胺具有很好的DNA负载能力,能够通过静电相互作用将带有胰岛素的基因运输到生物体内;3)该葡萄糖响应的纳米球制备方法简单、易于实施且原料成本低,使其在糖尿病治疗领域具有广阔的应用前景。
【附图说明】
图1为苯硼酸修饰β-环糊精的合成路线图。
图2为葡萄糖响应的超分子纳米球的构筑及其与胰岛素和质粒DNA作用的示意图。
图3为纳米球的形貌表征。
图4为纳米球的粒径随葡萄糖浓度的变化图。
图5为HePG2细胞的细胞毒性结果。
图6为负载胰岛素和质粒DNA的纳米球进入细胞的荧光共聚焦成像图。
【具体实施方式】
下面通过实例对本发明做进一步的说明:
实施例:
一种葡萄糖响应的超分子纳米球,其构筑单元以苯硼酸修饰β-环糊精(PBCD)为主体,以金刚烷修饰的聚乙烯亚胺(PEI-Ada)为客体,通过超分子主客体相互作用构筑的二元超分子纳米球并可有效的负载胰岛素和凝聚质粒DNA,其中苯硼酸修饰β-环糊精的化学分子式为C52H78BFN4O37,金刚烷修饰的聚乙烯亚胺平均一条高分子链上连接13.7个金刚烷单元,该纳米球构筑单元的结构如下:
。
一种所述葡萄糖响应的超分子纳米球的制备方法,包括以下步骤:
1)4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体的合成
将635.45 mg (3.46mmol)4-羧基-3-氟苯硼酸、795.56mg (4.15mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和564.86mg
(4.15mmol)N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑溶于20mL无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,在25℃条件下搅拌30min,得到混合液,然后将溶有592.65µL(8.64mmol)炔丙胺的10mL N,N’-二甲基甲酰胺溶液滴加到上述混合液中,在25°C条件下搅拌16h,0.1Pa下蒸馏除去溶剂后,用体积比为200:1的二氯甲烷与甲醇的混合液为展开剂,用200-300目硅胶柱进行分离,制得4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体;
2)苯硼酸修饰β-环糊精(PBCD)的合成
在氮气氛围下,将126mg(0.285mmol)上述4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体和330.6mg(0.285mmol)单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精溶于25mL体积比为1:4四氢呋喃和水的混合液中,加热到50°C,然后加入142.5mg(0.57mmol)五水硫酸铜和282.15mg(1.425mmol)抗坏血酸钠,在50°C下反应48小时,过滤除去不溶物,将滤液经0.1Pa下蒸馏去除溶剂后得到固体,将所得固体溶于10mL水中至全部溶解得到固体的水溶液,然后在搅拌下将该固体的水溶液滴入到300mL丙酮中,过滤后收集的固体同样加入水中至全部溶解得到固体的水溶液,再次在搅拌下将该固体的水溶液滴入丙酮中,即用丙酮重复洗涤两次,过滤后收集固体,最后以体积比为6:3:0.5的正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水的混合液为展开剂,用200-300目硅胶柱进行分离即可制得粗品,将其经柱压为0.3MPa的制备柱提纯,以乙醇和水体积比为2:23的混合溶液为淋洗剂淋洗后,得到白色固体产物苯硼酸修饰β-环糊精。
图1为苯硼酸修饰β-环糊精的合成路线图。
检测显示制备的苯硼酸修饰的β-环糊精的核磁表征如下:1H NMR
(400MHz, D2O, TMS, ppm): d = 2.59–3.82 (m, 42H, H of C-3, C-5, C-6, C-2, C-4 of β-CD), 4.35–4.41
(t, 1H, H of CH2), 4.54–4.58
(d, 1H, H of CH2), 4.80–4.96
(m, 7H, H of C-1 of β-CD), 7.50–7.53 (d, 1H, H of benzene ring), 7.57 (s, 1H, H of
triazole), 7.61–7.63 (d, 1H, H
of benzene ring), 7.69–7.70 (t, 1H, H
of benzene ring), 7.82 (s, 1H, H of C=O-NH);
3)葡萄糖响应的超分子纳米球(PBCD-PEI-Ada)的制备
将7.4mg金刚烷聚乙烯亚胺溶于水中,然后加入13.8mg苯硼酸修饰β-环糊精并混合均匀,制得葡萄糖响应的超分子纳米球溶液。
图2为葡萄糖响应的超分子纳米球的构筑及其与胰岛素和质粒DNA作用的示意图。
图3为纳米球的形貌表征,其中:(a)为透射电子显微镜图,(b)为扫描电子显微镜图,(c)为动态光散射图,(d)为Zeta电位图。图中表明所述纳米球的粒径大小为120nm,表面电势为45.77mV,能够有效地负载胰岛素和凝聚质粒DNA。
该超分子纳米球的葡萄糖响应性的实验验证:
将100µL制备好的纳米球溶液分别溶于2mL含有1、2、5、10、20和50mg/mL葡萄糖的PBS(pH=7.4,I=0.01M)溶液中,在37°C下测定粒子尺寸随时间的变化。图4为纳米球的粒径随葡萄糖浓度的变化图,图中表明:在葡萄糖浓度为1mg/mL下,粒子尺寸缓慢的从120nm增加到376nm,随着葡萄糖浓度的增加,粒子尺寸增加速度明显增快。
一种所制备的葡萄糖响应的超分子纳米球的应用,用于负载降血糖药物胰岛素和凝聚带有胰岛素基因的质粒,作为药物和基因的共载体将其运输到HePG2细胞,具体实施方法为:将2.12mg荧光素异硫氰酸酯标记的胰岛素溶于1mL水中,然后将其滴加到制备好的超分子纳米球溶液中,室温下搅拌过夜,用截留量为8-14 kDa的透析袋在去离子水中透析12h,然后用0.45µm的滤膜过滤,收集滤液,得到了负载胰岛素的超分子纳米球水溶液;将浓度为620ng/µL 的pCMV3‒C‒GFPSpark‒Ins质粒DNA溶液按着氮/磷比为20:1的比例加入到上述超分子纳米球溶液中,振荡5秒钟后,室温下静置30min,制得同时负载了荧光素异硫氰酸酯标记的胰岛素和质粒DNA的纳米球溶液。
具体应用效果:
将HePG2细胞(人肝癌细胞)铺在含有10%胎牛血清的DMEM培养基的96孔板中培养24小时,分别加入浓度为5、10、20、30、50、75和150µg/mL 的25kDa PEI、 PEI-Ada、PBCD-PEI-Ada,连续培养24小时,用MTT法测量各个实验条件下的细胞生存率。
图5为HePG2细胞的细胞毒性结果,图中表明:在24h范围内,PEI-Ada-PBCD对HepG2细胞的毒性远小于25kDa PEI,证明本发明的超分子纳米球在相同条件下表现出比25kDa聚乙烯亚胺更低的细胞毒性。
将HePG2细胞(人肝癌细胞)铺在含有10%胎牛血清的DMEM培养基的6孔板中培养24小时,分别加入20μL含有2μg罗丹明标记的质粒和荧光素异硫氰酸酯标记的胰岛素的聚合物溶液(N/P=20),连续培养6小时,用共聚焦荧光显微镜观察质粒和胰岛素的细胞摄入率。
图6为负载胰岛素和质粒的纳米球进入细胞的荧光共聚焦成像图,其中:(a)为DAPI染的细胞核图,(b)为荧光素异硫氰酸酯标记的胰岛素进入细胞图,(c)为罗丹明标记的质粒进入细胞图,(d)为叠加图。图中显示:纳米球能够有效的将胰岛素和质粒共传递到HepG2细胞。
Claims (7)
1.一种葡萄糖响应的超分子纳米球,其特征在于构筑单元以苯硼酸修饰β-环糊精(PBCD)为主体,以金刚烷修饰的聚乙烯亚胺(PEI-Ada)为客体,通过超分子主客体相互作用构筑的二元超分子纳米球并可有效的负载胰岛素和凝聚质粒DNA,其中苯硼酸修饰β-环糊精的化学分子式为C52H78BFN4O37,金刚烷修饰的聚乙烯亚胺平均一条高分子链上连接13.7个金刚烷单元,该纳米球构筑单元的结构如下:
。
2.一种如权利要求1所述葡萄糖响应的超分子纳米球的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体的合成
将4-羧基-3-氟苯硼酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液中,在25°C条件下搅拌30min,得到混合液,然后将炔丙胺和N,N’-二甲基甲酰胺混合溶液滴加到上述混合液中,在25°C条件下搅拌16h,0.1Pa下蒸馏除去溶剂,然后用体积比为200:1的二氯甲烷与甲醇的混合液为展开剂,用200-300目硅胶柱进行分离,制得4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体;
2)苯硼酸修饰β-环糊精(PBCD)的合成
在氮气氛围下,将上述4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体和单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精溶于四氢呋喃和水的混合液中,加热到50°C,然后加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠,在50°C下反应48小时,过滤除去不溶物,将滤液经0.1Pa下蒸馏去除溶剂后得到固体,将所得固体加入水中至全部溶解得到固体的水溶液,然后在搅拌下将该固体的水溶液滴入丙酮中,过滤后收集的固体同样加入水中至全部溶解得到固体的水溶液,再次在搅拌下将该固体的水溶液滴入丙酮中,即用丙酮重复洗涤两次,过滤后收集固体,最后以正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水混合液为展开剂,用200-300目硅胶柱进行分离即可制得粗品,将其经柱压为0.3MPa的制备柱提纯,以乙醇水溶液为淋洗剂淋洗后制得白色固体产物苯硼酸修饰β-环糊精纯品;
3)葡萄糖响应的超分子纳米球(PBCD-PEI-Ada)的制备
将金刚烷修饰的聚乙烯亚胺溶于水中,然后加入上述苯硼酸修饰β-环糊精并混合均匀,制得葡萄糖响应的超分子纳米球溶液。
3.根据权利要求2所述葡萄糖响应的超分子纳米球的制备方法,其特征在于:所述步骤1)混合液中,4-羧基-3-氟苯硼酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑的摩尔比为3.46:4.15:4.15,4-羧基-3-氟苯硼酸与无水N,N’-二甲基甲酰胺溶液的用量比为0.173mol/L;在炔丙胺和N,N’-二甲基甲酰胺混合溶液中,炔丙胺与N,N’-二甲基甲酰胺混合溶液的用量比为0.864mol/L。
4.根据权利要求2所述葡萄糖响应的超分子纳米球的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中四氢呋喃和水的混合液中四氢呋喃和水体积比为1:4;单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精与四氢呋喃和水的混合液的用量比为0.01mol/L;4-炔丙胺基-3-氟苯硼酸中间体、单-6-去氧-6-叠氮-β-环糊精、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1:1:2:5; 固体的水溶液与丙酮的体积比为1:30;展开剂中正丙醇、水和质量百分比浓度为25%氨水的体积比为6:3:0.5;淋洗剂中乙醇和水的体积比为2:23。
5.根据权利要求2所述葡萄糖响应的超分子纳米球的制备方法,其特征在于:所述步骤3)的葡萄糖响应的超分子纳米球溶液中苯硼酸修饰β-环糊精和金刚烷修饰聚乙烯亚胺的浓度分别为0.5mM和8.5mM。
6.一种如权利要求1所述葡萄糖响应的超分子纳米球的应用,其特征在于:用于负载降血糖药物胰岛素和凝聚带有胰岛素基因的质粒,作为药物和基因的共载体将其运输到HePG2细胞,具体实施方法为:将胰岛素水溶液滴加到制备好的超分子纳米球溶液中,室温下搅拌8-10h,用截留量为8-14kDa的透析袋在去离子水中透析12h,然后用0.45µm的滤膜过滤,收集滤液,得到了负载胰岛素的超分子纳米球水溶液;将pCMV3‒C‒GFPSpark‒Ins质粒DNA溶液加入到上述超分子纳米球溶液中,振荡5秒钟后,室温下静置30min,制得同时负载了胰岛素和质粒DNA的纳米球溶液。
7.根据权利要求6所述葡萄糖响应的超分子纳米球的应用,其特征在于:所述胰岛素水溶液浓度为2.12mg/mL;pCMV3‒C‒GFPSpark‒Ins质粒DNA溶液与负载胰岛素的超分子纳米球水溶液的氮-磷比为20:1。
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