CN106040202B - 一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶及其用途 - Google Patents

一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种硼酸基苯甲酰化β‑环糊精键合硅胶及其用途。该技术方案先以乙二胺β‑环糊精、二羧基苯硼酸、N‑羟基琥珀酰亚胺、1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐为原料制备硼酸基苯甲酰化β‑环糊精配体，而后以3‑异氰酸基丙基硅氧烷为偶联剂和有序介孔SBA‑15硅胶为键合基质制备了新型手性固定相。该键合硅胶通过苯硼酸端口取代基与环糊精腔体的结合丰富了手性识别位点，通过氢键、偶极、π‑π、电荷转移和包结作用等协同效应，能与中性溶质和离子化溶质产生手性识别作用，有利于提高手性分离能力和范围。实验结果表明，本发明产品比表面积大、键合量高，由于环糊精性能稳定，且通过键合方式与硅胶相连，因此色谱柱使用寿命较长。

Description

一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶及其用途
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，进一步涉及键合SBA-15硅胶手性固定相的制备方法及用途，具体涉及以含苯硼酸基衍生化β-环糊精为配体的键合SBA-15硅胶手性固定相的制备方法及手性分离用途。
背景技术
手性化合物是指分子式完全相同但组成化合物的原子在空间取向上存在差异、形成一对互为镜像异构体的化合物。约有40％以上的合成药物和30％的农药具有手性中心，其中大部分以外消旋体混合物形式销售和使用。尽管左、右旋化合物之间除对偏振光的偏转方向不同外，具有完全相同的理化性质，但研究发现S-型对映体与R-型对映体进入生物体内后，其药理作用多与它和体内靶分子之间的手性匹配和分子识别能力有关。因此含手性的药物，不同对映异构体在生物活性、毒理、代谢过程等方面往往存在着显著的差异。通常情况下，同一化合物的两种对映体中仅有一种具有药理活性，而另一种活性很弱甚至没有活性，如普萘洛尔(propranolol，心得安)的S-异构体比R-异构体的生物活性高100倍。有的手性药物的两种对映体有完全不同的药理作用，如曲托喹酚(tretoguinol，喘速宁)的S-异构体是支气管扩张剂，R-异构体则有抑制血小板凝聚的作用。有些对映体甚至会引起毒副作用，如除草剂异丙甲草胺(metolachlor)，其S-构型具有除草活性，而R-构型却可致DNA突变。早在1992年美国食品药品管理局(FDA)颁发了手性药物指导原则，该原则要求在美国上市的所有手性药物，必须对其对映体的药代动力学作出明确的说明，并严格监控药物的手性纯度。我国国家食品药品监督管理局于2006年颁布了《手性药物质量控制研究技术指导原则》(国食药监注[2006]639号).2006.)。由于手性药物在合成过程中很难得到单一的异构体，因此临床上大多以外消旋体的形式给药，用药安全存在隐患。因此，开发选择性好、模式多样、性能稳定、制备简便、价格较便宜的手性固定相，建立快速分离和测定手性农药对映体含量的新方法，对完善手性药物质量控制体系、保证用药和食品安全，乃至深入了解对映体异构体的生理活性和生物毒性都具有重要的研究意义和实用价值。
高效液相色谱法由于分离条件温和、操作简便、仪器商品化程度高，目前已 成为药物手性分析的首选方法之一。将手性选择剂固定在色谱填料上以合成手性固定相，直接用于对映体的拆分，一直是高效液相色谱的热点研究领域。目前，固定相配体主要包括以下几类：刷型、冠醚类、蛋白质类、多糖类、大环抗生素类和环糊精类。商品化应用最广的是衍生化纤维素类配体，一般以涂敷型为主，适用在正相色谱条件下操作，手性拆分对象较广，但涂敷型固定相的流失常常影响手性柱的使用寿命，伴随着分离度和稳定性的逐渐下降，所以流动相的选择和分离模式都存在一定的限制性，另外该类型商品柱价格昂贵，增加了测试成本。因此，进一步开发选择性高、稳定性好、制备便利、成本较低的新型手性固定相具有重要的研究意义和较好的应用前景。
环糊精是由几个D-葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷连接的环状寡聚物，其中β-环糊精(β-CD)的腔体大小适中，且价格较便宜。β-环糊精含有7个葡萄糖单元和35个手性碳，与有序排列的羟基共同构成环内疏水和环外亲水的环境。由于强的手性识别功能，常被用作手性分离选择剂。环糊精由于具有上述独特的结构，它能通过氢键、偶极、静电、π-π和包结作用识别R-和S-型手性客体，由于所形成的包结物的稳定性不同，从而使得对映体得以分离，具有较高的手性分离选择性。β-环糊精的衍生化引入了多种协同作用，扩大了环糊精类固定相的手性分离范围，在正相、反相和极性有机溶剂模式下均有较好的手性拆分能力。
环糊精的衍生化模式分为两种，中性和带电荷的衍生化。中性衍生化如烷基衍生，适用于分离不带电荷的手性化合物，许多药物都带电荷，中性衍生化环糊精固定相对带电荷的溶质拆分能力有限。带电荷的衍生基团包括正电荷基团(如伯胺或季铵盐)和负电荷基团(如磺酸基)，多用于毛细管电泳添加剂。带电荷的衍生化环糊精固定相通常显现出较强的酸性或碱性，静电作用较强，以离子吸附为主，弱化了环糊精的包结作用。这种情况下，如果能开发弱离子化的环糊精衍生物则有望提升其手性分离性能。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，以解决现有技术中手性固定相材料的手性分离性能不佳的技术问题。
本发明要解决的另一技术问题是现有技术中手性固定相材料的手性分离对象较为局限。
本发明要解决的再一技术问题是现有技术中手性固定相材料的化学稳定性不佳。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中手性固定相材料对流动相的阻力较大、传质效率较低。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中手性固定相材料应用于液相色谱手性分离时柱效较低。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中以带电荷的衍生化β-环糊精为配体的手性固定相，由于其离子交换作用较强，影响包结作用和手性分离性能。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中缺乏一种以硼酸基衍生化β-环糊精为配体的手性固定相材料。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中以硼酸基衍生化β-环糊精为配体的手性固定相材料制备效率较低。
本发明要解决的又一技术问题是本发明提供的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其制备过程的中间产物硼酸基苯甲酰化β-环糊精杂质含量较高、影响后续产物纯度。
本发明要解决的又一技术问题是本发明提供的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其粗品不易洗涤。
本发明要解决的又一技术问题是本发明提供的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其制备环节中SBA-15硅胶孔道中多余的配体和杂质清除不完全。
本发明要解决的又一技术问题是本发明提供的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其制备环节中对产物的干燥易影响产品分离性能。
本发明要解决的又一技术问题是本发明提供的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其制备过程的中间产物硼酸基苯甲酰化β-环糊精硅氧烷与SBA-15硅胶键合效果不佳。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中用作为手性固定相的可选材料相对有限。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，是由以下方法制备的：
1)在保护气氛围下，将乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、N-羟基琥珀酰亚 胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐溶解于二甲基亚砜中，于35～40℃、搅拌条件下反应18～20h，固液分离取固相，洗涤，干燥，即得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精；该步骤中，乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、二甲基亚砜、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐五者的用量比为1:(0.6～1):(40～50):(2～4):(2～3)(mmol:mmol:mL:mmol:mmol:)；
2)在保护气氛围下，将步骤1)所述硼酸基苯甲酰化β-环糊精与N,N-二甲基甲酰胺、3-异氰酸基丙基硅氧烷三者混合，于搅拌条件下反应1～2h，而后于75～85℃条件下继续反应6～8h，即得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精硅氧烷溶液；该步骤中硼酸基苯甲酰化β-环糊精、3-异氰酸基丙基硅氧烷、N,N-二甲基甲酰胺三者的用量比为1:(1～1.5):(30～40)(mmol:mmol:mL)；
3)在保护气氛围下，向步骤2)所得的硼酸基苯甲酰化β-环糊精硅氧烷溶液中加入SBA-15，在搅拌条件下、110～120℃范围内反应20～24h，收集固体利用溶剂洗涤，即得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产物；该步骤中，SBA-15的用量与步骤2)中硼酸基苯甲酰化β-环糊精的用量比为(1～1.5):1(g:mmol)；
4)以丙酮为溶剂，对步骤3)所得的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产物索氏提取15～20h，干燥，即得到所述硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶。该步骤中索氏提取环节的作用在于清除步骤3)中SBA-15硅胶孔道中多余的配体和杂质。
作为优选，步骤1)中所述的洗涤是依次利用二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮进行洗涤。
作为优选，步骤2)中所述混合是先将硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再在0～1℃条件下加入3-异氰酸丙基硅氧烷；更优的，所述0～1℃是通过冰浴实现的。
作为优选，步骤3)中所述利用溶剂洗涤是在室温条件下依次利用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水进行洗涤；进一步优选的，洗涤至洗液清亮为止。
作为优选，步骤4)中丙酮的用量与步骤3)中SBA-15的用量比为(80～110):1(mL:g)；更优的，该比值是100:1(mL:g)。
作为优选，步骤4)中所述的干燥，是在45～55℃条件下真空干燥10～14h。
作为优选，步骤2)所述3-异氰酸基丙基硅氧烷是3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷或3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
同时，本发明还提供了上述硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为液相色谱手性固定相的用途。
作为优选，所述液相色谱手性固定相的分离对象是三唑类化合物；进一步优选的，所述三唑类化合物是己唑醇、灭菌唑或多效唑。
作为优选，所述液相色谱手性固定相的分离对象是黄烷酮类化合物；进一步优选的，所述黄烷酮类化合物是黄烷酮、2'-羟基黄烷酮或4'-羟基黄烷酮。
作为优选，所述SBA-15硅胶是有序介孔材料，其孔径为8～25nm，比表面积为400～500m2/g。
作为优选，步骤1)中所述35～40℃条件，是通过油浴实现的。
作为优选，步骤1)中所述搅拌，是通过磁力搅拌器实现的。
作为优选，步骤1)中所述将乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐溶解于二甲基亚砜中，是将乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐加入至二甲基亚砜中后，搅拌1～2h使固相溶解。
作为优选，步骤1)所述干燥是在45～55℃条件下真空干燥；更优的，真空干燥温度是50℃。
作为优选，步骤1)所述的固液分离是过滤。
作为优选，步骤1)中乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐四者向二甲基亚砜中的加入顺序是先加入乙二胺β-环糊精和二羧基苯硼酸，而后再加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
作为优选，步骤2)所述搅拌条件下反应1～2h是在室温下进行的。
作为优选，步骤2)所述75～85℃条件，是通过油浴实现的。
作为优选，步骤3)中SBA-15是在搅拌条件下加入硼酸基苯甲酰化β-环糊精硅氧烷溶液的。
作为优选，步骤3)中所述110～120℃范围是通过油浴实现的。
作为优选，所述保护气是氮气。
作为优选，步骤1)中乙二胺β-环糊精与二羧基苯硼酸的用量比为1:0.8(mmol:mmol)。
作为优选，步骤1)中乙二胺β-环糊精与N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐三者的用量比为1:4:3(mmol:mmol:mmol)。
作为优选，步骤1)中乙二胺β-环糊精与二甲基亚砜的用量比为1:45(mmol:mL)。
作为优选，步骤2)中硼酸基苯甲酰化β-环糊精、3-异氰酸基丙基硅氧烷、N,N-二甲基甲酰胺三者的用量比为1:1.2:35(mmol:mmol:mL)。
作为优选，步骤3)中SBA-15的用量与步骤2)中硼酸基苯甲酰化β-环糊精的用量比为1.2:1(g:mmol)
在以上技术方案中：所述二羧基苯硼酸可以是邻羧基苯硼酸、对羧基苯硼酸或间羧基苯硼酸，上述三者均可用于本发明。所述SBA-15仅限定为介孔分子筛SBA-15；其亦可称之为SBA-15硅胶。所述黄烷酮类化合物限定为：分子结构中至少具有一个2-苯基二氢色原酮母核的一类化合物。所述三唑类化合物限定为：分子结构中具有3个N原子的五元杂环化合物及其衍生物。
在以上技术方案中，所述保护气是指填充于反应环境中，用于隔绝反应原料与空气直接接触的气体，其作用在于避免反应原料与空气成分发生反应。因此本发明中所述的保护气氛围可以是任一不与本发明所用化学反应原料发生化学反应的气体，包括但不限于氮气、稀有气体等。
本发明中，物质用量比值后所列出的单位比例，是指该比值所对应的计量单位，例如：所述“该步骤中硼酸基苯甲酰化β-环糊精、3-异氰酸基丙基硅氧烷、N,N-二甲基甲酰胺三者的用量比为1:(1～1.5):(30～40)(mmol:mmol:mL)”是指每1mmol的硼酸基苯甲酰化β-环糊精与1～1.5mmol的3-异氰酸基丙基硅氧烷、30～40mL的N,N-二甲基甲酰胺相对应；又如，所述“该步骤中，SBA-15的用量与步骤2)中硼酸基苯甲酰化β-环糊精的用量比为(1～1.5):1(g:mmol)”是指每1～1.5g的SBA-15对应1mmol的硼酸基苯甲酰化β-环糊精。本发明中的其他类似表述方式具有与该示例相同的含义。
本发明以硼酸基苯甲酰化β-环糊精为配体，以3-异氰酸基丙基硅氧烷为偶联剂和大孔、有序介孔SBA-15硅胶为键合基质制备新型手性固定相。一方面固 定相上弱离子化的苯硼酸的配位性能与环糊精腔体的包结进行协同作用，扩展了手性分离对象，同时端口的氢键、π-π和偶极作用得以加强，有利于提高手性识别作用；另一方面单取代的环糊精配体不会造成环糊精端口的拥堵，影响手性分离效果。此外，具有较大的比表面积的有序SBA-15基质可容纳更多的手性配体，渗透性也好，传质阻力小，改善了手性固定相的综合色谱性能，在手性药物的质量监测和对映体药代动力学研究有较好的应用前景。
本发明制备所得新型手性固定相经红外光谱分析、元素分析、热重分析等表征了其结构，以甲醇/水(80/20，ν/ν)为流动相，流速为1.0mL/min，以1,3,5-三叔丁基苯为溶质探针，室温下测得其柱效为13500板/米。
本发明以黄烷酮和三唑类农药为溶质探针，较系统地研究了该固定相的手性色谱性能。研究发现苯硼酸端口取代基与环糊精腔体的结合更加丰富了手性识别位点，通过多种作用如氢键、偶极、π-π、电荷转移和包结作用等协同效应，能与中性溶质和离子化溶质产生手性识别作用，有利于提高手性分离能力和范围。实验结果表明，采用本发明所制备的硼酸基苯甲酰化环糊精键合手性固定相具有比表面积大、键合量高、方法简便、制备成本较低、制备方法适用面广等特点，由于环糊精性能稳定，且所制备的手性固定相是通过键合的方式与硅胶相连的，采用该固定相填装的色谱柱使用寿命较长。本发明制备所得硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15手性固定相硅胶比表面积为400～500m2/g，固定相键合量为0.152～0.185μmol/m2。
附图说明
图1是本发明硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶的分子结构示意图。
图2是本发明实施例8中，用于验证硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶手性分离性能的各手性化合物分子结构示意图。
图3是本发明实施例8中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为HPLC固定相对黄烷酮进行手性分离的色谱图。
图4是本发明实施例8中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为HPLC固定相对2'-羟基黄烷酮进行手性分离的色谱图。
图5是本发明实施例8中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为HPLC固定相对4'-羟基黄烷酮进行手性分离的色谱图。
图6是本发明实施例8中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为HPLC固定相对己唑醇进行手性分离的色谱图。
图7是本发明实施例8中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为HPLC固定相对灭菌唑进行手性分离的色谱图。
图8是本发明实施例8中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为HPLC固定相对多效唑进行手性分离的色谱图。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
以下实施例中所用的试验试剂耗材，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值；以下实施例中的％，如无特别说明，均为质量百分含量。
实施例1
一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，是由以下方法制备的:
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜为溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量:(邻、间、对)-羧基苯硼酸的mmol用量:二甲基亚砜的ml用量的比例1.0:0.6～1.0:40～50加入，添加2.0～4.0mmolN-羟基琥珀酰亚胺，2.0～3.0mmol1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌1～2h使原料充分溶解形成均相溶液；在35～40℃油浴中，磁力搅拌反应18～20h；然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精配体；
2)在氮气氛下，将步骤1)得到的硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基硅氧烷，硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量:3-异氰酸基丙基硅氧烷的mmol用量:无水N,N-二甲基甲酰胺的ml用量的比例为1.0:1.0～1.5:30～40；室温下搅拌反应1～2h，75～85℃油浴中继续反应6～8h，得到含硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液；
3)在氮气氛下，按硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量:SBA-15的g用量的比例为1.0:1.0～1.5，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至110～120℃，油浴反应20～24h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量:丙酮的ml用量的比例为1.0:80～110，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取15～20h，以清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15手性固定相的结构附图1所示。
本实施例步骤1)中所述苯硼酸是邻-羧基苯硼酸、间-羧基苯硼酸、对-羧基苯硼酸。
本实施例步骤1)中所述的乙二胺β-环糊精的mmol用量与苯硼酸与的mmol用量最佳比例为1.0:0.8。
本实施例步骤1)中所述的乙二胺β-环糊精的mmol用量:N-羟基琥珀酰亚胺的mmol用量:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的mmol用量最佳比例为1.0:4.0:3.0。
本实施例步骤1)中，所述乙二胺β-环糊精的mmol用量:二甲基亚砜的ml用量的最佳比例为1.0:45。
本实施例步骤2)中，所述硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量:3-异氰酸基丙基硅氧烷的mmol用量:无水N,N-二甲基甲酰胺的ml用量的最佳比例为1.0:1.2:35。
本实施例步骤2)中，所述3-异氰酸基丙基硅氧烷为3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷或3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
本实施例步骤3)中，硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量:SBA-15的g用量最 佳比例为1.0:1.2。
本实施例步骤4)中，所述SBA-15的g用量:丙酮的ml用量的最佳比例为1.0:100。
本实施例所述SBA-15为大孔、有序介孔材料，孔径为8～25nm，比表面积为400～500m2/g。本实施例还提供了上述硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的用途：将所制备的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15作为手性固定相，填装高效液相色谱柱，并用于化合物对映体的手性分离。
实施例2
取SBA-15(400m2/g)活化硅胶2.5g为基质。
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜为溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量：邻-羧基苯硼酸的mmol用量：二甲基亚砜的ml用量的比例为1.0：0.6：40加入圆底烧瓶中，添加2.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，2.0mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌下1h使原料充分溶解形成均相溶液；配置冷凝管和氯化钙干燥管，在35℃油浴中，磁力搅拌反应18h；然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精，该步反应产率为55％；
2)在氮气氛下，将步骤1)得到的邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷，邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷的mmol用量：无水N,N-二甲基甲酰胺ml的用量比例为1.0：1.0：30；室温下搅拌反应1h，75℃油浴中继续反应6h，得到含邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液；该步未进行分离提纯，继续进行下一步反应；
3)在氮气氛下，按邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量的比例为1.0：1.0，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至110℃，油浴反应20h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0：80，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取15h，以便清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
本实施例按元素分析碳含量计算所制得的邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的表面配体键合量实测数据如表1所示：
表1：实施例1所得产品的表面配体键合量
实施例3
取SBA-15(500m2/g)活化硅胶2.5g为基质。
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜作溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量：邻-羧基苯硼酸的mmol用量：二甲基亚砜的ml用量的比例为1.0：1.0：50加入圆底烧瓶中，添加4.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，3.0mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌下2h使原料充分溶解形成均相溶液；配置冷凝管和氯化钙干燥管，在40℃油浴中，磁力搅拌反应20h。然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精配体，该步反应产率为67％；
2)在氮气氛下，将步骤1)邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷，邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷的mmol用量：无水N,N-二甲基甲酰胺ml的用量比例为1.0：1.5：40；室温下搅拌反应2h，85℃油浴中继续反应8h，得到含邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液。该步未进行分离提纯，继续进行下一步反应；
3)在氮气氛下，按邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量的比例为1.0：1.5，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至120℃，油浴反应24h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0：110，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取20h，以便清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
本实施例按元素分析碳含量计算所制得的邻-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的表面配体键合量实测数据如表2所示：
表2：实施例2所得产品的表面配体键合量
实施例4
取SBA-15(400m2/g)活化硅胶2.5g为基质。
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜为溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量：间-羧基苯硼酸的mmol用量：二甲基亚砜的ml用量的比例为1.0：0.6：40加入圆底烧瓶中，添加2.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，2.0mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌下1h使原料充分溶解形成均相溶液；配置冷凝管和氯化钙干燥管，在35℃油浴中，磁力搅拌反应18h；然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精，该步反应产率为57％；
2)在氮气氛下，将步骤1)得到的间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷，间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷的mmol用量：无水N,N-二甲基甲酰胺ml的用量比例为1.0：1.0：30；室温下搅拌反应1h，75℃油浴中继续反应6h，得到含间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液；该步未进行分离提纯，继续进行下一步反应；
3)在氮气氛下，按间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量的比例为1.0：1.0，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至110℃，油浴反应20h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0：80，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取15h，以便清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
本实施例按元素分析碳含量计算所制得的间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的表面配体键合量实测数据如表3所示：
表3：实施例3所得产品的表面配体键合量
实施例5
取SBA-15(500m2/g)活化硅胶2.5g为基质。
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜作溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量：间-羧基苯硼酸的mmol用量：二甲基亚砜的ml用量的比例为1.0：1.0：50加入圆底烧瓶中，添加4.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，3.0mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌下2h使原料充分溶解形成均相溶液；配置冷凝管和氯化钙干燥管，在40℃油浴中，磁力搅拌反应20h。然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精配体，该步反应产率为68％；
2)在氮气氛下，将间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷，间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷的mmol用量：无水N,N-二甲基甲酰胺ml的用量比例为1.0：1.5：40；室温下搅拌反应2h，85℃油浴中继续反应8h，得到含间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液。该步未进行分离提纯，继续进行下一步反应；
3)在氮气氛下，按间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量的比例为1.0：1.5，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至120℃，油浴反应24h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0：110，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取20h，以便清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
本实施例按元素分析碳含量计算所制得的间-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的表面配体键合量实测数据如表4所示：
表4：实施例4所得产品的表面配体键合量
实施例6
取SBA-15(400m2/g)活化硅胶2.5g为基质。
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜为溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量：对-羧基苯硼酸的mmol用量：二甲基亚砜的ml用量的比例为1.0：0.6：40加入圆底烧瓶中，添加2.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，2.0mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌下1h使原料充分溶解形成均相溶液；配置冷凝管和氯化钙干燥管，在35℃油浴中，磁力搅拌反应18h；然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精，该步反应产率为60％；
2)在氮气氛下，将步骤1)得到的对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷，对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷的mmol用量：无水N,N-二甲基甲酰胺ml的用量比例为1.0：1.0：30；室温下搅拌反应1h，75℃油浴中继续反应6h，得到含对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液；该步未进行分离提纯，继续进行下一步反应；
3)在氮气氛下，按对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量的比例为1.0：1.0，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至110℃，油浴反应20h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0：80，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取15h，以便清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
本实施例按元素分析碳含量计算所制得的对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的表面配体键合量实测数据如表5所示：
表5：实施例5所得产品的表面配体键合量
实施例7
取SBA-15(500m2/g)活化硅胶2.5g为基质。
1)在氮气氛下，以无水二甲基亚砜作溶剂，将原料按乙二胺β-环糊精的mmol用量：对-羧基苯硼酸的mmol用量：二甲基亚砜的ml用量的比例为1.0：1.0：50加入圆底烧瓶中，添加4.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，3.0mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌下2h使原料充分溶解形成均相溶液；配置冷凝管和氯化钙干燥管，在40℃油浴中，磁力搅拌反应20h。然后经过滤和二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮依次洗涤，50℃真空干燥后，得到对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精配体，该步反应产率为70％；
2)在氮气氛下，将对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷，对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷的mmol用量：无水N,N-二甲基甲酰胺ml的用量比例为1.0：1.5：40；室温下搅拌反应2h，85℃油浴中继续反应8h，得到含对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的硅氧烷的溶液。该步未进行分离提纯，继续进行下一步反应；
3)在氮气氛下，按对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量的比例为1.0：1.5，搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得的溶液中，升温至120℃，油浴反应24h，冷至室温后，固体用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水依次洗涤，直至洗液清亮为止，得到对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产品；
4)按加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0：110，用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取20h，以便清除SBA-15硅胶孔道中多余配体和杂质，50℃真空干燥12h，得到对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15固定相产品。
本实施例按元素分析碳含量计算所制得的对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15的表面配体键合量实测数据如表6所示：
表6：实施例6所得产品的表面配体键合量
实施例8
本实施例通过HPLC对多种手性化合物进行手性分离，用以验证以上实施例所制备苯二甲酰乙二胺衍生化β-环糊精键合硅胶的手性分离性能。
拆分对象：三个黄烷酮类化合物(黄烷酮、2'-羟基黄烷酮、4'-羟基黄烷酮)和三个三唑类农药(己唑醇、灭菌唑、多效唑)结构如图2所示。
固定相与拆分对象间对应关系：实施例2所制备的键合硅胶用于拆分黄烷酮；实施例3所制备的键合硅胶用于拆分2'-羟基黄烷酮；实施例4所制备的键合硅胶用于拆分4'-羟基黄烷酮；实施例5所制备的键合硅胶用于拆分己唑醇；实施例6所制备的键合硅胶用于拆分灭菌唑；实施例7所制备的键合硅胶用于拆分多效唑。
具体过程：采用匀浆填充法填装色谱柱。称取2.5g干燥的本发明实施例6的对-羧基硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15，加入30mL丙酮，超声混匀，以甲醇为顶替剂，于35MPa压力下将匀浆液填装于已清洗干净的色谱柱(150mm×4.6mmI.D.)，保持压力30min。取下填装好的色谱柱，套上色谱柱头，标明流动相方向。用水和甲醇反复冲洗色谱柱，用所用流动相平衡，待基线平稳后进样分析。标准品用甲醇溶液配成约0.5mg/mL的储备溶液，于4℃避光保存。用前经0.45μm滤膜过滤，超声脱气，直接进样分析。
以对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精合SBA-15为手性固定相，在反相色谱模式下，流动相为乙腈/水，使用前经0.45μm滤膜过滤，超声脱气。流速为0.5mL/min；柱温为25℃；进样量为5μL。死时间用1,3,5-三叔丁基苯测定。三个黄烷酮类化合物黄烷酮、2'-羟基黄烷酮和4'-羟基黄烷酮优化的流动相组成均别为：乙腈/水(ν/ν)，(黄烷酮)25/75(％)，(2'-羟基黄烷酮)20/80(％)，(4'-羟基黄烷酮)25/75(％)，检测波长为254nm。取得的分离度(Rs)分别为：2.01、3.15和2.10。
以对-硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15为手性固定相，在反相模式下，流动相为不同比例的甲醇/水或乙腈/水，用前经0.45μm滤膜过滤，超声脱气。流速为0.5mL/min；柱温为15℃；进样量为5μL。三个三唑类农药己唑醇、灭菌唑和多效唑的流动相组成分别为：甲醇/水(ν/ν)，(己唑醇)35/65(％),(灭菌唑)40/60(％)和乙腈/水(ν/ν)，(多效唑)25/75(％)取得的分离度(Rs)分别 为：1.96、1.43和1.69。
拆分黄烷酮、2'-羟基黄烷酮、4'-羟基黄烷酮、己唑醇、灭菌唑和多效唑的手性色谱图，分别如图1～6所示。
图3中：黄烷酮的2种手性化合物的对映体的保留时间分别为17.70min和20.43min，分离度为2.01。
图4中：2'-羟基黄烷酮的2种手性化合物的对映体的保留时间分别为21.75min和27.98min，分离度为3.15。
图5中：4'-羟基黄烷酮的2种手性化合物的对映体的保留时间分别为14.65min和18.08min，分离度为2.10。
图6中：己唑醇的2种手性化合物的对映体的保留时间分别为19.92min和22.88min，分离度为1.96。
图7中：灭菌唑的2种手性化合物的对映体的保留时间分别为24.25min和27.10min，分离度为1.43。
图8中：多效唑的2种手性化合物的对映体的保留时间分别为21.47min和24.18min，分离度为1.69。
结果表明：以上实施例2～7所制备的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶可作为高效液相色谱固定相成功拆分三个黄烷酮类化合物(黄烷酮、2'-羟基黄烷酮、4'-羟基黄烷酮)和三个三唑类农药(己唑醇、灭菌唑、多效唑)手性化合物的对映体。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征是由以下方法制备的：
1)在保护气氛围下，将乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐溶解于二甲基亚砜中，于35～40℃、搅拌条件下反应18～20h，固液分离取固相，洗涤，干燥，即得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精；该步骤中，乙二胺β-环糊精、二羧基苯硼酸、二甲基亚砜、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐五者的用量比为1:(0.6～1):(40～50):(2～4):(2～3)(mmol:mmol:mL:mmol:mmol)；
2)在保护气氛围下，将步骤1)所述硼酸基苯甲酰化β-环糊精与N,N-二甲基甲酰胺、3-异氰酸基丙基硅氧烷三者混合，于搅拌条件下反应1～2h，而后于75～85℃条件下继续反应6～8h，即得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精硅氧烷溶液；该步骤中硼酸基苯甲酰化β-环糊精、3-异氰酸基丙基硅氧烷、N,N-二甲基甲酰胺三者的用量比为1:(1～1.5):(30～40)(mmol:mmol:mL)；
3)在保护气氛围下，向步骤2)所得的硼酸基苯甲酰化β-环糊精硅氧烷溶液中加入SBA-15，在搅拌条件下、110～120℃范围内反应20～24h，收集固体利用溶剂洗涤，即得到硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产物；该步骤中，SBA-15的用量与步骤2)中硼酸基苯甲酰化β-环糊精的用量比为(1～1.5):1(g:mmol)；
4)以丙酮为溶剂，对步骤3)所得的硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合SBA-15硅胶粗产物索氏提取15～20h，干燥，即得到所述硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶。
2.根据权利要求1所述的一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征在于步骤1)中所述的洗涤是依次利用二甲基亚砜、水、甲醇、丙酮进行洗涤。
3.根据权利要求1所述的一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征在于步骤2)中所述混合是先将硼酸基苯甲酰化β-环糊精溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再在0～1℃条件下加入3-异氰酸丙基硅氧烷。
4.根据权利要求1所述的一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征在于步骤3)中所述利用溶剂洗涤是在室温条件下依次利用N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、水进行洗涤。
5.根据权利要求1所述的一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征在于步骤4)中丙酮的用量与步骤3)中SBA-15的用量比为(80～110):1(mL:g)。
6.根据权利要求1所述的一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征在于步骤4)中所述的干燥，是在45～55℃条件下真空干燥10～14h。
7.根 据权利要求1所述的一种硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶，其特征在于步骤2)所述3-异氰酸基丙基硅氧烷是3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷或3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
8.一种权利要求1所述硼酸基苯甲酰化β-环糊精键合硅胶作为液相色谱手性固定相的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述液相色谱手性固定相的分离对象是三唑类化合物。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述液相色谱手性固定相的分离对象是黄烷酮类化合物。
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