CN112569367B - 一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠药物传递系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑FU‑MSN‑SA药物传递系统及其制备方法，属于生物医药领域。上述药物传递系统是在介孔二氧化硅的基础上，通过氨基和海藻酸的正负电荷相吸的原理构建，无需形成酰胺键，因此避免了额外化学试剂的引入，更加安全环保。其制备方法为，MSN‑NH2与5‑FU搅拌共热，得到5‑FU‑MSN，再将其与SA一起搅拌反应，得到5‑FU‑MSN‑SA的复合材料。该药物传递系统针对肿瘤细胞低pH的生理特性，能够使5‑FU集中的在肿瘤细胞附近释放，提高了抗肿瘤活性并且可以降低药物的副作用，具有抗肿瘤效果强，副作用少，稳定性高的优点。

Description

一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠药物传递系统及其 制备方法
技术领域
本发明属于抗癌药物传递系统领域，具体地，涉及5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠(5-FU-MSN-SA)新型抗癌药物传递系统及其制备方法。
背景技术
癌症是人类健康的“头号杀手”，传统的治疗手段是通过化学药物治疗(简称化疗)，如广谱抗癌药顺铂、氟尿嘧啶等。随着现代医学的不断突破，癌症治疗的手段也日渐发展，比如免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗等。但不可否认的是，化学药物治疗仍是治疗癌症的主要方法之一，尤其面对一些敏感度高的肿瘤，例如淋巴瘤、小细胞肺癌等具有绝对的优势。化疗过程中，无差别的给药会产生严重的毒副作用，因此需要借助高效安全的药物传递系统进行。
纳米技术为药物的传输提供了新的方式和途径，应用领域包括封装技术、可植入给药方法等，目前已开发出多种纳米结构的介孔材料。其中，介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)因其大孔径、高比表面积、孔径分布可调以及良好的生物相容性等优良性，常被用于构建药物传递系统。近年来，围绕着提高单分散二氧化硅微球在癌症治疗中的性能的研究越来越多，如pH反应材料、酶反应材料的修饰等，但这些都具有复杂的化学过程。
药物传递系统通常还进行封装，以改善药物过早释放或者突然释放，目前使用较多的是多糖。如中国发明专利CN111214655A，使用普鲁兰多糖作封装剂，揭示了一种具有pH响应的五氟尿嘧啶/介孔二氧化硅/氧化普鲁兰多糖药物缓释系统的制备方法，该方法的第一步是对普鲁兰多糖进行改性，利用高碘酸钠氧化使其表面的羟基被氧化为醛基，具体为称取一定量的普鲁兰多糖溶解于去离子水中，加入一定量的高碘酸钠，将该溶液在避光条件下连续搅拌24h，然后添加乙二醇搅拌1h后终止反应，将产物置于透析袋后放到去离子水中纯化3天，在-45℃下通过冷冻干燥24h即得氧化普鲁兰多糖。该方法引入化学试剂高碘酸钠，其对眼、上呼吸道、粘膜和皮肤有刺激性，而且多糖制备时间就长达5天以上。
又如中国专利CN111214655A，使用海藻酸钠(SA)作封装剂，揭示了甲氨蝶呤/氧化石墨烯/介孔二氧化硅/海藻酸钠药物缓释系统的制备方法，在获得甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅后进行海藻酸钠包被的方法为：将一定量的海藻酸钠溶于pH＝5.5的磷酸盐缓冲溶液中，加入一定量的1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，在室温下磁力搅拌45min后，将制备的甲氨蝶呤/氧化石墨烯/氨基化的介孔二氧化硅加入到海藻酸钠溶液中，磁力搅拌12h，将得到的分散液置于表面皿中，并在–45℃下冷冻干燥24h。该方法同样引入两种化学试剂，1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺。
上述方法都是需要额外引入化学试剂，以使得反应中形成酰胺键，同时制备方法耗时较长。因此，有必要开发一种简单的介孔二氧化硅载体的制备方法。本发明的药物传递系统，是在介孔二氧化硅的基础上通过氨基和海藻酸的正负电荷相吸的原理构建，避免了额外化学试剂的引入，制备步骤大大减少，同时抗肿瘤效果强、副作用少。
发明内容
1.要解决的问题
针对目前以介孔二氧化硅为载体的药物传递系统封装过程中，需要额外引入化学试剂、制备时间较长、制备过程复杂的问题，本发明提供了一种新型5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠(5-FU-MSN-SA)药物传递系统及其制备方法，该传递系统是利用介孔二氧化硅作为载体，吸附抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶并使用海藻酸钠作为封装剂构成，避免了额外化学试剂的引入，且制备方法简单。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：5-FU-MSN-NH2的制备
取MSN-NH2粒子和5-FU溶于磷酸盐缓冲液中，溶解，避光搅拌过夜反应，反应结束后将溶液离心，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥。
优选地，相对于0.1gMSN-NH2，5-FU的用量为50-100mg。
优选地，溶解采用超声溶解，超声时间为25-40min，使材料充分溶解即可，也可根据实际情况调整。
优选地，避光搅拌过夜反应条件为：搅拌速度为100-200rpm/min，反应温度为25-30℃，反应时间为24-36h。
优选地，MSN-NH2的制备为：将MSN纳米粒子溶于甲苯中，溶解，加入三氨丙基三乙氧基硅烷，加热同时搅拌回流反应，将溶液离心，洗涤沉淀。进一步地，相对于0.1gMSN纳米粒子，甲苯的用量为20-40mL，三氨丙基三乙氧基硅烷的用量为500-700μL；溶解采用超声溶解，超声时间为30-50min；所述加热同时搅拌回流反应条件为：反应温度为90-120℃，搅拌速度为100-200rpm/min，反应时间为24-36h。
优选地，MSN纳米粒子的制备为：将十六烷基三甲基溴化铵溶于纯水中，溶解，加入氢氧化钠溶液，加入正硅酸乙酯溶液，剧烈搅拌，反应结束后，将溶液离心并洗涤沉淀物，获得的沉淀物溶于甲醇和盐酸的混合溶液，回流反应，离心并洗涤沉淀物，获得MSN纳米粒子。进一步地，相对于0.1g十六烷基三甲基溴化铵，纯水的用量为40-60mL，氢氧化钠溶液的用量为300-400μL，正硅酸乙酯的用量为3-5mL，甲醇的用量为15-25mL，盐酸的用量0.5-2mL；溶解采用超声溶解，超声时间为30-50min；搅拌并加热反应的条件为：搅拌速度为700-1000rpm/min，反应温度为75-90℃，反应时间为120min；回流反应24-36h。
步骤(2)：5-FU-MSN-SA的制备
取步骤(1)中所制备的5-FU-MSN-NH2与SA共同溶解在纯水中，溶解，避光搅拌过夜反应，反应结束后将溶液离心，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥。
优选地，相对于0.1g 5-FU-MSN-NH2，SA的用量为10-20mg，进一步地，SA的用量为10mg。
优选地，溶解采用超声溶解，超声时间为30-50min，使材料充分溶解即可，也可根据实际情况调整。
优选地，避光搅拌过夜反应条件为：搅拌速度为100-200rpm/min，反应温度为25-30℃，反应时间为12-24h。
本发明还提供了一种通过上述制备方法获得的5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠药物传递系统，可用于制备癌症治疗的药物。
优选地，使用荧光素标记纳米粒子，使该材料具有荧光特性可以在药物的临床治疗上更直观的观察。进一步地，上述荧光素为FITC。
3.有益效果
本发明与现有技术相比，其有益效果在于：
本发明的5-FU-MSN-SA药物传递系统，是在介孔二氧化硅的基础上，通过氨基和海藻酸的正负电荷相吸的原理构建，相对于现有技术中通过形成酰胺键的原理构建，避免了额外化学试剂的引入，制备方法更加简单，同时该纳米载体针对肿瘤细胞低pH的生理特性，能够使5-FU集中的在肿瘤细胞附近释放，提高了抗肿瘤活性并且可以降低药物的副作用，具有抗肿瘤效果强，副作用少，稳定性高的优点。
附图说明
图1是实施例1制备的介孔二氧化硅和5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠的扫描电镜图，其中I是30倍，II是80倍；
图2是实施例1制备的介孔二氧化硅,氨基化-介孔二氧化硅，介孔二氧化硅-海藻酸钠的傅里叶红外光谱图；
图3是实施例1制备的介孔二氧化硅和5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅的氮吸附表征图；
图4是实施例1制备的介孔二氧化硅，5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠的细胞毒性结果分析图；
图5是在共聚焦荧光显微镜下观察的5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠在细胞内的分布情况图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
需要说明的是，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。
如本文所使用，术语“......中的至少一个”旨在与“......中的一个或多个”同义。例如，“A、B和C中的至少一个”明确包括仅A、仅B、仅C以及它们各自的组合。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字(诸如2、3、4)和子范围(诸如1至3、2至4等)。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。
任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。
实施例1
5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠药物传递系统的制备，包括如下步骤：
(1)MSN纳米粒子的制备
将0.1g十六烷基三甲基溴化铵溶于60mL纯水中，超声处理50min，加入400μL氢氧化钠溶液，加入5mL正硅酸乙酯溶液，剧烈搅拌，搅拌速度为1000rpm/min；反应温度为90℃；反应时间为120min。反应结束后，将所得溶液离心并洗涤，获得的产物溶于25mL甲醇和2mL盐酸的混合溶液，回流反应36h，离心并洗涤沉淀物，获得MSN纳米例子；
(2)MSN-NH2的制备
取(1)中所制备的MSN0.1g溶于40mL甲苯中，超声溶解50min，加入700μL三氨丙基三乙氧基硅烷，将上述混合溶液加热120℃，同时200rpm/min搅拌回流反应，反应时间为36h，将所得的溶液离心并洗涤沉淀物，获得MSN-NH2；
(3)5-FU-MSN-NH2的制备
取(2)中所制备的MSN-NH20.1g和100mg 5-FU溶于磷酸盐缓冲液中，超声溶解40min，200rpm/min磁力搅拌，避光过夜反应36h，反应温度为30℃，将溶液离心，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥；
(4)5-FU-MSN-SA的制备
取(3)中所制备的5-FU-MSN-NH20.1g与10mgSA共同溶解在纯水中，超声处理50min，避光过夜搅拌，搅拌速度为200rpm/min，反应温度为30℃，反应时间为24h，将所得的溶液离心，移除上清液，洗涤沉淀并冻干，获得5-FU-MSN-SA药物传递系统。
图1是介孔二氧化硅和5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠的扫描电镜图，如图所示，均呈现圆球状，形状均一，粒径均在100纳米左右。
图2是介孔二氧化硅、氨基化-介孔二氧化硅、介孔二氧化硅-海藻酸钠的傅里叶红外表征图，由各个特征峰出现的位置可以判断，已经成功合成材料。
本发明使用氮气吸附法表征比表面积和粒径，结果见图3，材料呈现典型的typeⅣ类型曲线，5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠的吸附量大幅度下降，进一步说明材料成功合成。
实施例2
5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠药物传递系统的制备，包括如下步骤：
(1)5-FU-MSN-NH2的制备
取MSN-NH2粒子0.1g和50mg 5-FU溶于磷酸盐缓冲液中，超声溶解25min，100rpm/min磁力搅拌，避光过夜反应24h，反应温度为25℃，将溶液离心，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥，获得5-FU-MSN-NH2；
(4)5-FU-MSN-SA的制备
取(1)中所制备的5-FU-MSN-NH20.1g与20mgSA共同溶解在纯水中，超声处理30min，避光过夜搅拌反应，搅拌速度为100rpm/min，反应温度为25℃，反应时间为12h，将所得的溶液离心，移除上清液，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥，获得5-FU-MSN-SA药物传递系统。
对获得的各产品进行电镜扫描、傅里叶红外表征等鉴定，结果表明成功合成材料。
实施例3
5-FU-MSN-SA药物传递系统对细胞毒性的研究。
5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法同实施例1。
使用MCF-7肿瘤细胞为实验细胞进行体外毒性实验，每个浓度进行三次平行实验，结果如图4所示，材料本身对细胞无毒，吸附5-氟尿嘧啶后细胞致死率大幅度上升且与浓度正线性相关。结果表明本材料抗肿瘤效果良好。
实施例4
5-FU-MSN-SA药物传递系统在细胞内的分布观察。
5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法同实施例1，不同之处在于使用FITC标记纳米粒子。
使用DAPI标记的MCF-7肿瘤细胞为实验细胞进行实验，在共聚焦荧光显微镜下观察5-FU-MSN-SA药物传递系统在细胞内的释放分布情况，结果如图5所示。5-FU集中的在肿瘤细胞附近释放，提高了抗肿瘤活性并且可以降低药物的副作用，稳定性高。

Claims (8)

1.一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）5-FU-MSN-NH2的制备
取MSN-NH2粒子和5-FU溶于磷酸盐缓冲液中，溶解，避光搅拌过夜反应，反应结束后将溶液离心，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥，其中相对于0.1 g MSN-NH2，5-FU的用量为50-100 mg；
（2）5-FU-MSN-SA的制备
取（1）中所制备的5-FU-MSN-NH2与SA共同溶解在纯水中，溶解，避光搅拌过夜反应，反应结束后将溶液离心，取下层沉淀并洗涤，之后再冷冻干燥，其中相对于0.1 g 5-FU-MSN-NH2，SA的用量为10-20 mg。
2.根据权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，溶解采用超声溶解，超声时间为25-40min；避光搅拌过夜反应条件为：搅拌速度为100-200 rpm/min，反应温度为25-30℃，反应时间为24-36 h。
3.根据权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，溶解采用超声溶解，超声时间为30-50min；避光搅拌过夜反应条件为：搅拌速度为100-200 rpm/min，反应温度为25-30℃，反应时间为12-24 h。
4.根据权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，MSN-NH2的制备为：将MSN纳米粒子溶于甲苯中，溶解，加入三氨丙基三乙氧基硅烷，加热同时搅拌回流反应，将溶液离心，洗涤沉淀。
5.根据权利要求4所述的一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，相对于0.1 g MSN纳米粒子，甲苯的用量为20-40 mL，三氨丙基三乙氧基硅烷的用量为500-700 μL；溶解采用超声溶解，超声时间为30-50 min；所述加热同时搅拌回流反应条件为：反应温度为90-120℃，搅拌速度为100-200 rpm/min，反应时间为24-36 h。
6.根据权利要求4所述的一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，MSN纳米粒子的制备为：将十六烷基三甲基溴化铵溶于纯水中，溶解，加入氢氧化钠溶液，加入正硅酸乙酯溶液，剧烈搅拌，反应结束后，将溶液离心并洗涤沉淀物，获得的沉淀物溶于甲醇和盐酸的混合溶液，回流反应，离心并洗涤沉淀物，获得MSN纳米粒子。
7.根据权利要求6所述的一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统的制备方法，其特征在于，相对于0.1 g十六烷基三甲基溴化铵，纯水的用量为40-60 mL，氢氧化钠溶液的用量为300-400 μL，正硅酸乙酯的用量为3-5 mL，甲醇的用量为15-25 mL，盐酸的用量0.5-2 mL；溶解采用超声溶解，超声时间为30-50 min；搅拌并加热反应的条件为：搅拌速度为700-1000 rpm/min，反应温度为75-90℃，反应时间为120 min；回流反应24-36 h。
8.一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠5-FU-MSN-SA药物传递系统，其特征在于，通过权利要求1-7任一制备方法获得。
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