CN107865822A - 一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法和应用 - Google Patents

一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物缓释载体材料领域，具体公开了一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法和应用。以明胶GE、海藻酸钠SA和纳米介孔二氧化硅MSN为原料，首先以Ca2+物理交联的方法制备出含有MSN的GE‑SA半互穿复合凝胶，再用壳聚糖CS对水凝胶进行聚电解质膜修饰从而得到稳定的GE‑SA‑CS(MSN)复合水凝胶。以BSA、MH、IDM为模型药物，考察了该复合水凝胶材料对药物的缓释效果。该复合水凝胶体系有效地利用了纳米介孔二氧化硅的药物“仓库”作用，能显著提高BSA、MH、IDM的载药量和包封率，并且能够明显增强BSA和IDM的缓释效果。该水凝胶的制备条件温和，方法简便，材料天然且无剧烈反应，是具有广泛应用前景的新型pH敏感型复合水凝胶药物缓释系统。

Description

一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制 备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物缓释载体材料领域，具体涉及一种掺入介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法和应用。
背景技术
水凝胶(Hydrogel)是以水为分散介质的具有网络交联结构的一种聚合物网络体系，其性质柔软，能保持一定的形状，并吸收大量的水分。智能水凝胶是一种对周围环境变化(如pH、温度、光照和离子强度)有响应的水凝胶，也可称为刺激反应敏感凝胶。因为它可以吸收大量的水并在水中显著膨胀，在溶胀后可以继续保持其原有结构而不溶解，还能对外部环境(如温度、pH、离子强度、电场、磁场等)的细微改变有敏感性响应，所以在生化医药，生物酶固定，农业保水抗旱等领域得到广泛的应用。
明胶(Gelatin，GE)是兼有酸性和碱性的两性物质。明胶分子不仅含有许多羧基和氨基，还具有大量的羟基，这使明胶的亲水性很强，可以在冷水中膨胀，在热水中溶解。明胶具有可降解性和成膜性，且其生物相容性也良好，所以在制药和化工行业领域中有广泛应用。然而，仅由明胶制备而成的单膜的机械性能和耐水性差，所以本发明使用明胶和海藻酸钠混合制备复合水凝胶用来提高凝胶的稳定性及溶胀性以改善这个缺点。
壳聚糖(chitosan，CS)也称为聚β-(1,4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，具有与纤维素相似的结构。壳聚糖是一种可食用的线性聚合物材料，由虾，蟹等甲壳类动物的甲素衍生而得到，壳聚糖溶于低浓度的稀酸溶液，含有大量的氨基，是一类少见的碱性天然多糖。由于壳聚糖的生物相容性和化学稳定性好，吸湿能力强，还具有在水中易分解，无毒性，可生物降解，还可被生物体完全吸收等特点，现在广泛应用于食品，医药，农业等行业。
海藻酸钠(Sodium alginate，SA)也称为褐藻胶、褐藻酸钠等，来源于褐藻类的海带、马尾藻等的提取物，是具有药物制剂所需的稳定性，溶解性，粘度和安全性的天然多糖。此外，海藻酸钠还因具有pH敏感性，保湿性、成膜性和生物降解性能好的特点被普遍应用于日常生活和医学、制药等行业中。如在医药领域，运用海藻酸钠的溶解度、聚电解质和凝胶的特点，将其用于缓控释制剂的运载体、生物粘附剂和包埋剂等。
无机纳米介孔二氧化硅(Mesoporous silica nanoparticles，MSN)是一种具有纳米结构和规则介孔结构(2-50纳米左右的孔道)两重特性的纳米材料，同时还有毒性低、孔隙大、稳定、粒径可控、生物相容性好和表面容易修饰等特点。尤其重要的是，MSN粒子表面积及介孔孔道容量大，可作为药物载体获得较高的载药量。MSN由于良好的生物相容性及较高的药物负载能力，被公认是一种极具潜力的药物传递载体。
当前，开发具有药理活性的蛋白质类物质的传输系统已经受到了极大关注。蛋白质类药物(如牛血清蛋白BSA)应用在口服给药体系中主要面临两个问题：一是胃蛋白酶对蛋白质多肽类药物的水解作用较强，药物容易被破环，导致其作用效果下降；二是蛋白质多肽类药物由于分子量较大，脂溶性差，较难通过肠道黏膜，故对肠道黏膜的渗透性较低。本发明通过结合MSN和复合水凝胶这一缓释体系使BSA可以在达到肠道后才有效释放，减少了胃蛋白酶对其降解，提高了BSA口服输送的效果。
二甲双胍(MH)为双胍类口服降血糖药。口服后吸收率仅50％，生物利用度低，一定程度上影响了该药物的临床疗效。因此，研发MH新型给药途径成为人们关注的问题。
吲哚美辛(IDM)是一种非甾体抗炎药，临床用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。研究还表明，IDM能减少患结肠癌的风险，并对结肠癌症患者起到保护作用。但是IDM对胃肠道的损伤作用明显，长期服用不良反应(ADR)发生率较高，其对胃肠道和中枢神经系统的副作用可达35％-50％，其中枢神经系统症状往往与过高血药浓度有关。另一方面，IDM溶解度差，在普通制剂如片剂、胶囊剂等中的生物利用度低。因此，研发IDM新型传输系统改善其溶解性，提高其体内生物利用度，并降低其对胃肠道的刺激，在结肠癌及其他癌症的临床治疗上具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服当前水凝胶药物缓释载体不足，提供一种既有半互穿网络又结合纳米材料外加聚电解质膜修饰的水凝胶的制备方法。制备得到的复合水凝胶具有显著的pH敏感性，加入了MSN后对药物的缓释作用更明显，也提高了水凝胶对药物的载药量和包封率，如载BSA的含有0％MSN的复合水凝胶的载药量为36.44％，而含有0.4％MSN的复合水凝胶的载药量为39.71％；同时，该缓释体系制备条件温和，方法简单，试剂少且无剧烈反应，为新型缓控释水凝胶药物输送载体的应用提供技术支持。
本发明以明胶GE、海藻酸钠SA和介孔二氧化硅MSN为原料，首先以Ca2+物理交联的方法制备出含有MSN的GE-SA半互穿复合凝胶，再用壳聚糖CS对水凝胶进行聚电解质膜修饰从而得到稳定的GE-SA-CS(MSN)复合水凝胶，同时以BSA、MH和IDM三种药物对该水凝胶的释药行为进行研究。
本发明是通过以下技术方案实现的，包括以下步骤：
1、一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法，依次包括以下步骤：
(1)配制纳米介孔二氧化硅溶液；
(2)取步骤(1)中的溶液为溶剂配制明胶溶液；
(3)取步骤(1)中的溶液为溶剂配制海藻酸钠溶液；
(4)将步骤(2)和(3)中的明胶溶液和海藻酸钠溶液搅拌混匀，形成混合溶液；
(5)将步骤(4)中混合溶液在40℃水浴搅拌下均匀脱气后，采用滴制法缓慢(避免聚集成团)滴入CaCl2溶液中，搅拌交联30-60min，用去离子水洗涤凝胶表面残留的CaCl2，吸干水凝胶表面水分；
(6)将步骤(5)得到的水凝胶置于壳聚糖溶液里搅拌交联30-60min后，用去离子水洗涤水凝胶表面残留的壳聚糖，然后放于室温中自然风干，得到 GE-SA-CS(MSN)水凝胶；
所述纳米介孔二氧化硅溶液的浓度为0％-1％；
当所述纳米介孔二氧化硅溶液的浓度为0％时，所述纳米介孔二氧化硅溶液为水；
进一步的，所述纳米介孔二氧化硅溶液的浓度为0.4％-1％；
更进一步的，所述纳米介孔二氧化硅溶液的浓度为0.4％；
所述明胶溶液、海藻酸钠溶液、CaCl2溶液、壳聚糖溶液的浓度依次为4％、 3％、2％、2％，明胶溶液、海藻酸钠溶液、CaCl2溶液、壳聚糖溶液的体积比为 1：1：20：20；
步骤(5)所述交联时间为50min；
步骤(6)所述交联时间为60min。
2、一种缓释的载药水凝胶的制备方法，步骤如下：
在上述掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法的步骤(1)的纳米介孔二氧化硅溶液中加入药物，其余步骤不变，制得缓释的载药水凝胶。
步骤(1)中配制纳米介孔二氧化硅溶液所用溶剂为水和/或乙醇；
所述药物为牛血清白蛋白，纳米介孔二氧化硅溶液中牛血清白蛋白的浓度为5mg/mL-10mg/mL。
所述药物为吲哚美辛，纳米介孔二氧化硅溶液中吲哚美辛的浓度为 0.5mg/mL-1mg/mL。
所述药物为二甲双胍，纳米介孔二氧化硅溶液中二甲双胍的浓度为 0.5mg/mL-1mg/mL。
本发明的优点在于：
本发明制备得到的缓释MSN-水凝胶载体材料有效地利用了纳米介孔二氧化硅的药物“仓库”作用，能在模拟胃肠道缓冲溶液中长时间保持较稳定的结构，并能持续溶胀，且对蛋白质模拟药物BSA有较好的缓释效果，对疏水性小分子药物IDM也有很好缓释效果，提高BSA、MH、IDM三种类型药物的载药率和包封率，对其漏药情况有一定的改善作用，而且该水凝胶制备条件温和，方法简单试剂少且无剧烈反应。
附图说明
图1为本发明缓释体系的制备原理图。
图2是实施例1所得SA-GE-CS水凝胶(图2-a)、含0.4％MSN的 GE-SA-CS(MSN)(图2-b)复合水凝胶外部形貌图，包括水凝胶新鲜制备图、室温干燥图和溶胀后的图。
图3是实施例2所得含0.4％MSN的GE-SA-CS(MSN)复合水凝胶扫描电镜图，放大倍数分别是100和10000倍。
图4是实施例1所得SA-GE-CS水凝胶、GE-SA-CS(MSN)复合水凝胶的溶胀曲线图，前两小时为模拟胃液(SGF)，后为模拟肠液(SIF)。
图5是实施例2所得SA-GE-CS水凝胶、含有0.4％MSN的复合水凝胶和 SA、GE、MSN、CS的红外(IR)谱图。
图6是实施例2所得SA-GE-CS水凝胶、含有0.4％MSN的复合水凝胶和 SA、GE、MSN、CS的X射线衍射(XRD)图。
图7是实施例2所得SA-GE-CS水凝胶、含有0.4％MSN的复合水凝胶和 SA、GE、CS的热重分析(TGA)图。
图8-1—图8-3是实施例3所得载药的GE-SA-CS(MSN)复合水凝胶的累积释药率曲线图，分别为载BSA(图8-1)、MH(图8-2)和IDM(图8-3)。
图8-4和图8-5是实施例3所得载药的GE-SA-CS(MSN)复合水凝胶的载药率柱状图(图8-4)和包封率柱状图(图8-5)。
具体实施方式
为了更清楚地阐述本发明，以下申请人将依照技术方案的实施例对发明作更进一步的说明。
在本发明技术方案的具体实施方式中，所采用主要试剂及材料介绍如下：明胶Gelatin(GE)、海藻酸钠Sodium alginate(SA，Mw:4.2×105)、吲哚美辛 Indomethacin(IDM)均采自阿拉丁试剂公司，货号分别为G108395、S100126、 L106885，CAS号分别为9000-70-8、9005-38-3、53-86-1，壳聚糖chitosan(CS， MW:1×105，脱乙酰度：95％)采自浙江金壳药业有限公司，批号为M-TK -1703001。
所用水均为去离子，其他试剂均为常规试剂。
以下实施例中，未写明单位的溶液浓度中“％”指质量体积百分比浓度(w/v％，w/v％＝g/100mL)。
以下实施例中所涉及的纳米介孔二氧化硅Mesoporous silica nanoparticles(MSN)按照如下方法自行合成：称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，溶解在180mL的蒸馏水中，加入30mL乙二醇和7.2mL氨水(25wt％)，搅拌升温至60℃，直至溶液澄清，快速加入2.4mL的正硅酸乙酯(TEOS)，60℃恒温快速搅拌2h，同温静置陈化24h后，低温(4℃)冷藏过夜，超速离心(转速15000rpm，时间15min)、洗涤，真空干燥得未除模板剂介孔硅；按0.5g未除模板剂介孔硅需54.3mL无水乙醇和0.54mL 37wt％浓盐酸的比例，将未除模板剂介孔硅加入无水乙醇和37wt％浓盐酸的混合溶液中于80℃下回流6h除模板剂，回流6次，依次用无水乙醇和蒸馏水离心洗涤，分别洗涤4次，真空干燥得最终产物介孔二氧化硅纳米粒子。经检测其平均粒径为125nm((Malvern仪器,Malvern,UK)，比表面积为540.5m2/g(Autosorb-1C-Tcd-Mass,Quantachrome,Amercia)，孔径为 8.19nm，分散度为0.005。
实施例1：一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法
称取0.1g MSN于装有25mL去离子水的容量瓶中，超声分散1h，配成0.4％的MSN溶液。移取10mL上述MSN溶液，向溶液中加入0.4g明胶后，先进行 30min有限溶胀，然后40℃水浴加热，搅拌至明胶溶解，配制成4％明胶溶液。称取0.3g海藻酸钠粉末于另一装有10mL上述MSN溶液的圆底烧瓶中，室温下搅拌至溶解，配制成3％海藻酸钠溶液。取10mL配制好的明胶溶液和10mL配制好的海藻酸钠溶液配制成1:1的混合溶液，在40℃水浴搅拌，用真空泵均匀脱气至无气泡后，采用人工滴制法，室温下将混合溶液缓慢滴入400mL 2％的CaCl2溶液中，滴加完毕后，搅拌交联50min后，将凝胶取出，用去离子水洗涤凝胶表面，吸干水凝胶表面水分后，将水凝胶置于400mL2％的壳聚糖溶液里搅拌交联 60min，取出凝胶，用去离子水清洗水凝胶表面残留的壳聚糖，放于室温中自然风干，即得室温干燥的含0.4％MSN的GE-SA-CS(MSN)水凝胶。
根据上述制备方法，改变MSN的加入量分别为0.15g、0.2g、0.25g制备室温干燥的含MSN分别为0.6％、0.8％、1％的GE-SA-CS(MSN)水凝胶。同法，改变MSN的加入量为0g，制备室温干燥的含有0％MSN的SA-GE-CS水凝胶。
实施例2：一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法
称取0.1g MSN于装有25mL去离子水的容量瓶中，超声1h分散，配成0.4％的MSN溶液。移取10mLMSN溶液，向溶液中加入0.4g明胶后，先进行30min 有限溶胀，然后40℃水浴加热，搅拌至明胶溶解，配制成4％明胶溶液。称取0.3g 海藻酸钠粉末于另一装有10mL上述MSN溶液的圆底烧瓶中，室温下搅拌至溶解，配制成3％海藻酸钠溶液。取10mL配制好的明胶溶液和10mL配制好的海藻酸钠溶液配制成1:1的混合溶液，在40℃水浴搅拌，用真空泵均匀脱气至无气泡后，采用人工滴制法，室温下将混合溶液缓慢滴入400mL 2％的CaCl2溶液中，滴加完毕后，搅拌交联50min后，将凝胶取出，用去离子水洗涤凝胶表面，吸干水凝胶表面水分后，将水凝胶置于400mL 2％的壳聚糖溶液里搅拌交联60min，取出凝胶，用去离子水清洗水凝胶表面残留的壳聚糖后，将凝胶放在-80℃的冰箱中预冻12h，最后置于-80℃冷冻干燥机中冻干，得到冷冻干燥的含0.4％MSN 的GE-SA-CS(MSN)复合水凝胶。
根据上述方法，改变MSN的加入量为0g，制备冷冻干燥的含有0％MSN的 SA-GE-CS水凝胶。
实施例3：一种缓释的载药水凝胶的制备方法
取0.25g BSA，用去离子水定容至25mL，配制成10mg/mL的BSA溶液；向BSA溶液中加入0.1g MSN，超声分散至MSN完全分散，配成0.4％的MSN 溶液。取10mL上述MSN溶液加入0.4g明胶，先进行30分钟有限溶胀，然后 40℃水浴加热，搅拌至明胶溶解，配制成4％明胶溶液。另取10mL MSN溶液，放入0.3g海藻酸钠粉末，室温下搅拌溶解，配制成3％的海藻酸钠溶液。分别取 10mL配制好的明胶溶液和10mL配制好的海藻酸钠溶液配置成1:1的混合溶液， 40℃水浴搅拌，用真空泵均匀脱气后，采用人工滴制法，室温下将混合溶液缓慢滴入400mL 2％的CaCl2溶液中，滴加完毕后，搅拌交联50min，将凝胶取出，用去离子水洗涤凝胶表面后，将凝胶置于400mL 2％的壳聚糖溶液中搅拌交联 60min，取出凝胶，用去离子水清洗水凝胶表面残留的壳聚糖，放于室温中自然风干，即得含MSN 0.4％载BSA的GE-SA-CS(MSN)水凝胶。
根据上述制备方法，改变MSN的加入量分别为0g、0.25g制备室温干燥的含MSN分别为0％、1％的载BSA的GE-SA-CS(MSN)水凝胶。
将上述BSA溶液更换为按照下述方法制得的MH和IDM溶液，制得MSN 含量不同的载MH和IDM的复合凝胶：
取0.025g二甲双胍，用去离子水容至25mL，配制成MH溶液；
取0.025g吲哚美辛，用去离子水与无水乙醇体积比4：1配制的混合液定容至25mL，配制成IDM溶液。
测试例1：
用扫描电镜对实施例2制备的冷冻干燥的含0.4％MSN的GE-SA-CS(MSN) 凝胶样品内部形貌进行观察，用镊子撕去凝胶表面CS层，喷金后在100和10000 不同放大倍数下用扫描电镜观察凝胶的内部形貌和凝胶中的MSN的分布。结果如图3所示，可以看出，凝胶内部为“蛋格”结构，同时能够清楚的看到水凝胶中存在MSN颗粒。
测试例2：
对实施例1制备的室温干燥的水凝胶样品进行溶胀度曲线测定。
取自然风干后的凝胶，准确称取其重量并记录数据，前两小时置于pH＝1.2 的模拟胃液(SGF)中，将其放于37℃恒温水浴锅中，每隔30min拿出凝胶，用吸水纸吸干其外部明显水分后测其重量，2h之后将凝胶转入pH＝7.4的模拟肠液(SIF)中继续测量，直至质量下降。
实验结果如图4所示，复合水凝胶在模拟胃液中的溶胀度较小，有助于避免药物在胃内的释放，但其在模拟肠液中的溶胀度较大，含0％MSN的复合水凝胶的最大溶胀度在35左右，说明处于模拟人体胃肠液环境的凝胶能够溶胀起来，易于释放药物。随着MSN的加入，溶胀率有所降低，故含有MSN的水凝胶中 0.4％MSN的水凝胶的溶胀度相对较高。
测试例3：
用红外光谱仪对实施例2制备的冷冻干燥后的含0％、0.4％MSN的复合水凝胶样品和GE、SA、CS、MSN进行分子结构测定。
采用KBr压片的方法对冷冻干燥后的含0％、0.4％MSN的复合水凝胶样品和GE、SA、CS、MSN进行红外光谱分析：将冷冻干燥后的凝胶样品置于红外灯下干燥，取少量溴化钾置于研钵中，再以样品：溴化钾＝1：100的质量比加入样品，仔细研磨，将研磨好的样品放入压片装置中，制得透明试样薄片，将此片装于固体样品架上，放入红外光谱仪的样品池中，从4000-400cm-1进行波数扫描，得到红外吸收光谱。
结果如图5所示，由图5可以看出，凝胶与原料试剂的红外谱图并没有明显的差异，说明制备出的凝胶结构没有发生变化。
测试例4：
用X射线衍射仪对实施例2制备的冷冻干燥后的含0％、0.4％MSN的复合水凝胶样品和GE、SA、CS、MSN进行晶体结构测定。
用冷冻干燥后的含0％、0.4％MSN的复合水凝胶样品和GE、SA、CS、MSN 进行X射线衍射分析，扫描速度1°/min，衍射角2Θ范围为4°-40°。
结果如图6所示，由图6可以看出，制备GE-SA-CS(MSN)水凝胶的SA、 GE、CS、MSN均具有晶形结构，但由三种高分子制备出的凝胶部分衍射峰消失或减弱，说明凝胶无晶体结构，力学性能较原料好。
测试例5：
用热重分析仪对实施例2制备的冷冻干燥后的含0％、0.4％MSN的复合水凝胶样品和GE、SA、CS进行温度-质量变化关系测定。
用冷冻干燥后的含0％、0.4％MSN的复合水凝胶样品和GE、SA、CS进行热分析，以10℃/min的升温速率，从40℃升温至500℃，由电脑记录试验数据，通过计算得到TGA曲线。
结果如图7所示，由图7可以看出，SA的最大质量变化率温度为240℃，失重率约为11.5％/min，CS的最大质量变化率温度为300℃，失重率约为6％/min， GE的最大质量变化率温度为310℃，失重率约为8％/min，而复合水凝胶的变化速率较缓慢，300℃时质量变化率最大，含0％MSN水凝胶的失重率约5％/min，含0.4％MSN水凝胶的失重率约％/min，说明复合凝胶的热稳定性较好。
测试例6：
对实施例3制备的室温干燥的载药凝胶样品进行累计释药率曲线测定。
取0.06g实施例3制备的室温干燥的载BSA的水凝胶于装有50mL模拟胃液(SGF)溶液锥形瓶中，在37℃，80rpm的恒温振荡下进行试验，每隔0.5h 取样1mL，同时补充1mL SGF溶液，2h后将SGF溶液换为模拟肠液(SIF)，按相同的方法进行取样。取出的样品按1:5与考马斯亮蓝染液进行染色，于595 nm波长下进行紫外检测。根据标准曲线计算BSA含量，从而算出累积释药率并得累积释药曲线。同法分别在233nm和320nm波长处检测并建立载MH和IDM 的凝胶的累积释药曲线(MH和IDM不需要考马斯亮蓝染色)。
累积释药率按以下公式(1)进行计算：
Qn(％)＝[V0Cn+V∑C(n-1)]/W×100％ (1)
式中，Cn为第n次取样时样液中药物浓度(μg/mL)，V为每次取样体积即1 mL，V0为50mL，W为理论载药量。
载药率(LE)和包封率(EE)分别按以下公式(2)和公式(3)进行计算：
LE＝We/Wm×100％ (2)
EE＝We/(We+W0)×100％ (3)
式中，We为包封于凝胶内的药物质量，Wm为载药凝胶的总质量，W0为未包封药物质量，We+W0即理论载药量。
结果如图8，由图8-1可以看出，以BSA为药物模型的水凝胶中，含有0％ MSN、0.4％MSN和1％MSN的最大释药时间分别约为7.5h、20h和25h，对应的最大释药率分别为95％、93％和91％。说明加入MSN能减缓BSA的释放，且缓释效果跟其加入的量成正比。
由图8-2可以看出以MH为药物模型的水凝胶，在胃液和肠液中都很快的释放药物，故该缓释体系对二甲双胍(MH)的缓释作用不大，但从图8-4和图8-5可以看出，加入MSN后的水凝胶的载药率和释药率有所提高，说明对其漏药现象有一定的改善。
由8-3可以看出，以IDM为药物模型的水凝胶中，含有0％MSN、0.4％MSN 和1％MSN的最大释药时间分别约为12h、26h和29h，对应的最大释药率分别为80％、78％和77％。说明加入MSN能够明显有效的减缓IDM的释放，且缓释效果跟其加入的量成正比。
由图8-4和图8-5可以看出，加入了MSN后，三种载药复合水凝胶的载药量和包封率都有提高，尤其对BSA效果较明显，且载药量和包封率与MSN的加入量成正比：含有0％MSN的复合水凝胶的载药量为36.44％，而含有0.4％MSN 的复合水凝胶的载药量为39.71％，含有1％MSN的复合水凝胶的载药量为41.81％。

Claims (10)

1.一种掺入纳米介孔二氧化硅的水凝胶药物缓释载体材料的制备方法，依次包括以下步骤：
（1）配制纳米介孔二氧化硅溶液；
（2）取步骤（1）中的溶液为溶剂配制明胶溶液；
（3）取步骤（1）中的溶液为溶剂配制海藻酸钠溶液；
（4）将步骤（2）和（3）中的明胶溶液和海藻酸钠溶液搅拌混匀，形成混合溶液；
（5）将步骤（4）中的混合溶液均匀脱气，将脱气后的溶液缓慢滴入CaCl2溶液中，滴加完毕后，搅拌交联30-60min，用去离子水洗涤凝胶表面残留的CaCl2，吸干水凝胶表面水分；
（6）将步骤（5）得到的水凝胶置于壳聚糖溶液里搅拌交联30-60min后，用去离子水洗涤水凝胶表面残留的壳聚糖，然后放于室温中自然风干，得到GE-SA-CS(MSN)水凝胶。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，纳米介孔二氧化硅溶液的浓度为0%-1%。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述纳米介孔二氧化硅溶液的浓度为0.4%-1%。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，明胶溶液、海藻酸钠溶液、CaCl2溶液、壳聚糖溶液的浓度依次为4%、3%、2%、2%，明胶溶液、海藻酸钠溶液、CaCl2溶液、壳聚糖溶液的体积比为1：1：20：20。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤 (5) 所述交联时间为50min。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤 (6) 所述交联时间为60min。
7.一种缓释的载药水凝胶的制备方法，其特征在于：在权利要求1的制备方法步骤（1）的纳米介孔二氧化硅溶液中加入药物，其余步骤不变，制得缓释的载药水凝胶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物为牛血清白蛋白，纳米介孔二氧化硅溶液中牛血清白蛋白的浓度为5mg/mL-10mg/mL。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物为吲哚美辛，纳米介孔二氧化硅溶液中吲哚美辛的浓度为0.5mg/mL-1mg/mL。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物为二甲双胍，纳米介孔二氧化硅溶液中二甲双胍的浓度为0.5mg/mL-1mg/mL。
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