CN104337795A - 一种蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的制备方法,采用生物酶法制备脱支纳米淀粉颗粒,将胰岛素溶液嵌入直链淀粉双螺旋空腔中,制备成蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊。制备的纳米淀粉产率高,成本低,方法更加安全环保,用其作为胰岛素的嵌入材料。测定缓释胶囊的粒径大小、吸热特性、结晶度以及消化性等特性,发现蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊在胃内的消化率低,主要在肠道内释药。
Description
技术领域
本发明涉及基因工程和食品医药领域,具体地说是一种蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的制备方法。
背景技术
随着现代社会经济的迅速发展,人们的物质文化需求得到极大的满足。但是,由于人们工作压力和饮食不规律等原因,越来越多的人罹患糖尿病,据统计,截至2013年全国糖尿病患病率高达11.7%。治疗糖尿病的传统方法是注射胰岛素,这给糖尿病人带来极大的痛苦和不变,因此口服胰岛素一旦研发成功将极大地改善胰岛素依赖型糖尿病患者的生活质量,市场潜力巨大。
胰岛素作为一种蛋白质,直接口服会被蛋白酶分解,达不到控制血糖水平的作用。因此,需要寻找到一种可以装载胰岛素的载体。口服胰岛素制剂的原理是将胰岛素包埋进载体中,通过口服进入人体,这种载体可以有效地在体内不被胃肠液分解,将胰岛素高效的释放出来进入血液,从而达到降血糖作用。口服胰岛素给药的优点是极大的减少病人注射的痛苦,用药剂量少,药效作用时间长,延长药物在体内时间。
纳米淀粉
近年来,由于高分子材料的纳米载药体系受到越来越多的关注,尤其是天然多糖类的纳米载体。纳米淀粉的制备主要有:物理法、化学法及反向微乳液法等方法,通过载体包埋或键合药物可以防止体内的酶分解药物,控制药物定点释放,增加药物在体内的循环时间,提高药物疗效。而且淀粉是一类重要的具有生物可降解性、可再生、良好生物相容性的天然多糖类高分子材料,来源丰富,价格低廉,作为载体材料在药物控制释放领域已经得到部分应用。
淀粉属于高分子物质,当其尺寸减小到纳米量级后,特性发生了很大的改变,主要体现在表面效应和体积效应两方面。这两种效应使得纳米淀粉颗粒表面积激增,官能团密度和选择型吸附能力变大,达到吸附平衡的时间缩短,胶体稳定性提高,这些特性为其在生物学领域中的应用创造了有利条件。
1纳米淀粉载药性能
纳米淀粉粒径达到纳米量级后,表面积和表面能剧增,吸附能力和吸附速度大大提高,促使淀粉颗粒的载药量提高,缩短了吸附平衡的时间。
2纳米淀粉药物释放性能
药物从纳米淀粉颗粒中释放出来经历两个过程:一是:吸附在淀粉微球表面的药物快速释放。二是与基质相结合的药物释放并持续一段时间,有利于药物的吸收。
3纳米淀粉稳定性能
纳米淀粉微粒在常温条件下,外观、分散性、形态无明显变化。所以纳米淀粉的稳定性能好。
纳米淀粉在医学方面的应用
目前纳米淀粉微球子生物医药领域应用途主要有以下几方面:(1)免疫分析:免疫分析现已作为一种常规分析方法,对蛋白质、抗原、细胞定量分析有巨大的作用。淀粉分子有很多羟基,具有强亲水性,并且对非特异性蛋白吸附量很少,因此可以被广泛地作为新型标记物载体来使用。(2)药物控释体系:纳米淀粉在药物控释体系方面也发挥着重要的作用。某些药物只有在特定部位才能发挥其药效,但容易被消化液中的各种酶分解,导致口服药的药效并不理想,故用纳米淀粉微球作药物载体,可避免药物受酶作用,控制药物的释放速度。
纳米淀粉有3种不同的载药方式:(1)将干燥的“空白”淀粉放入药液中溶胀。这种方式操作简单,能够大量载药并对大多数药物适宜,但药物与微球结合差,随着血液流动药物释放快,释放能量弱。(2)制备时以水溶性药物与淀粉共同构成水相,经乳化聚合球后,药物直接被包在球内。主要对酶、蛋白质大分子药物应用此法。但小分子的包埋效果不如大分子,渗漏较快,载药率低。(3)偶联、通过某些桥联化合物将微球与药物连接起来,通过化学方法将药物分子连接到微球上,对小分子药物有较好的效果。但其对药物分子结构有要求,且载药率低,药物与载体之间的偶联与去偶联并总是可逆的,这些因素都限制了其的进一步应用。目前我国对淀粉纳米颗粒载药的研究主要以吸附法和包埋法为主。
对于疑难病的诊断和治疗:由于纳米淀粉微球比红血球(直径6-9um)小得多,可以在血液中自由移动,因此可进入到人体的各个部位,检测病变和进行治疗。
生物物质的吸附分离:纳米淀粉颗粒粒径很小,具有巨大的表面积,使纳米粒子具有较高的胶体稳定性和较好的吸附性能,能较快地达到吸附分离。将纳米淀粉压成薄片制成过滤器,在医药工业中可用于血清的消毒。
淀粉纳米颗粒利用普鲁兰酶的脱支作用,切断淀粉支链,脱支的直链淀粉在氢键作用下形成结晶,经冷冻干燥得到干燥的淀粉纳米颗粒。酶的作用效果比较温和,反应条件易于控制,对设备无腐蚀作用,对于环境友好,适于大规模工业化生产。
淀粉纳米颗粒粒径小、比表面积大,对于运载药物具有包埋率高、安全无毒副作用、成本低等优势,是功能性成分、药物等的良好运载壁材。
本发明采用糊化脱支淀粉悬液,加入胰岛素溶液,使脱支的直链淀粉在重结晶过程中,将胰岛素溶液嵌入直链淀粉双螺旋空腔中,制备成蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊。
发明内容
本发明目的在于提供一种蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊制备方法。
一种蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的制备方法,采用生物酶法制备脱支纳米淀粉颗粒,将胰岛素溶液嵌入直链淀粉双螺旋空腔中,制备成蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊,其制备步骤为:
(1)配制缓冲溶液:准确称取3.27g磷酸氢二钠和2.24g柠檬酸溶于200mL蒸馏水中,搅拌充分溶解,待用;
(2)普鲁蓝酶预处理:准确称取1mL普鲁蓝酶滴入50mL蒸馏水中,搅拌使之充分混合,待用;
(3)制备淀粉乳:称取20g蜡质玉米淀粉加入200mL缓冲溶液中,制得10%的淀粉乳液;
(4)糊化:将配制的淀粉乳100℃水浴20分钟,使淀粉完全糊化,随后降温至60℃,达到普鲁蓝酶的最适温度;
(5)酶解:向糊化后的胶质溶液中加入处理好的普鲁蓝酶,酶解4~6小时;
(6)低速离心:将得到的溶液趁热以3000r/min的转速离心3分钟,以去除长直链淀粉;
(7)灭酶:继续加热,使温度升高至100℃,保持10分钟,使酶彻底失去活性,低速离心脱去变性的酶;
(8)加胰岛素溶液:将灭酶后的脱支淀粉糊液冷却至40℃,保温处理;然后加入胰岛素溶液2g(每50ml脱支淀粉糊液),搅拌15min,使其充分反应;冷却至室温后放置4℃下回生处理12小时;
(9)水洗:水洗离心,除去缓冲溶液;
(10)冷冻干燥:离心得到的沉淀放在平皿中,将温度降至-20℃,4小时后取出,置于真空冷冻干燥机中干燥2~5小时,得到淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊。
本发明具有如下优点:
采用生物酶法制备纳米淀粉颗粒,制备纳米淀粉的产率高,成本低,方法更加安全环保。采用糊化脱支淀粉悬液,加入胰岛素溶液,使脱支的直链淀粉在重结晶过程中,将胰岛素溶液嵌入直链淀粉双螺旋空腔中,制备成蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊。
附图说明
图1普通蜡质玉米纳米淀粉(a)与蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素(b)的粒径
图2普通蜡质玉米纳米淀粉颗粒(a)和蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素(b)光学显微镜下观察结果
图3普通蜡质玉米纳米淀粉颗粒(a)和蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素(b)透射电镜观察结果
图4 DSC图:普通蜡质玉米纳米淀粉(a);普通蜡质玉米纳米淀粉rescan(b);蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素(c);蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素rescan(d)
图5纳米淀粉X衍射图,其中SNP:蜡质玉米淀粉纳米颗粒;SNP+GSH:蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素rescan
图6蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素的消化曲线
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明,但并不限制本发明的保护范围。
1.试验材料与试剂
1.仪器与设备
2.检测方法
3.1蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素粒径及形貌测定
3.1.1动态光散射测定缓释胶囊粒径的大小
首先配制0.1%的玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊悬液,室温下超声处理5min,使其分散均匀。用移液枪取1mL悬液,沿比色皿边缘一角缓缓注入后,放入测试台中测试,每个样品分别测试三次,去平均值。
3.1.2光学显微镜观察
配制0.1%的玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊悬液于试管中,超声处理10min,使其分散均匀,取适量样品悬液滴于载玻片上,盖上盖玻片,用滤纸吸取边缘多余悬液。在光学显微镜下进行观察。
3.1.3玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的透射电镜测定
将包埋玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素溶入超纯水中,再通过0.22μm的醋酸纤维膜,超声15min使其充分分散均匀后,静置5min,滴于带有碳支持膜的铜网上,并将多余的溶液用滤纸吸走,再对铜网冷冻干燥,将干燥后的样品放入透射电子显微镜系统中,抽真空5min,在2kv加速电压下观察,拍照。
3.2玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊吸热图谱的测定
用差示热量扫描仪(DSC)测定缓释胶囊的吸热谱图,称取10-11mg左右的样品放于铝制坩埚内,加入20μl左右的水,平衡水分过夜,测定样品的吸热曲线。并以普通淀粉纳米颗粒为空白组对照。DSC参数设定为:起始温度:25℃,终止温度:135℃,升温速率:10℃/min,进行rescan扫描,实验平行测定3次。
3.3玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的X衍射测定
采用X射线衍射分析仪测定玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的结晶度变化。平衡样品中水分含量至恒定于20%,X-射线衍射测定条为:Cu Kα辐射,管压40kV,管流30mA,扫描速度4°/min,扫描范围2θ:4~40°,步长0.02°,接受狭缝0.2mm,通过软件MDI Jade 5.0计算结晶度。
3.4体外模拟胃肠环境测定缓释效果
配制0.01mol/L玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素的盐酸溶液,100ml备用。
取250mg缓释胶囊溶于9ml,0.01mol/L(pH=2.0)的盐酸溶液作为酶作用底物待用。
称取胃蛋白酶0.35g溶于50ml,0.01mol/L的盐酸溶液中,置于37℃的水浴中预热10min,取胃蛋白酶溶液1ml加入底物中(酶与底物的比为1∶35(w/w)),于37℃模拟胃环境消化2h(每隔一小时,取样检测一次。),然后用0.9mol/L的碳酸氢钠将消化液调至pH为5.3,再用2mol/L的氢氧化钠将pH调至7.5。取1ml胰蛋白酶溶液(酶与底物的比为1∶50(w/w))加入到消化液中,在37℃下模拟肠消化4h,每隔一小时取样检测,每次取出的消化液样品置于沸水中灭酶10min,冷却至室温后检测[20]。
胰蛋白酶溶液的配制方法如下:称取2.5g胰蛋白酶溶于50mlPBS溶液中,(PBS:称取0.027g磷酸二氢钾,0.142g磷酸氢二钠,0.8g氯化钠,0.02g氯化钾溶于100ml蒸馏水中)。
检测方法:将灭酶后的样品离心,取上清液。取干净试管,加入1g硫酸铵,1ml待测样,3ml硫酸铵饱和溶液,0.5ml,1%的亚硝基铁氰化钠溶液,立即加入0.7ml,8mol/L的氨水在525nm的波长下30s内完成测试。
实施例1
(1)配制缓冲溶液:准确称取3.27g磷酸氢二钠和2.24g柠檬酸溶于200mL蒸馏水中,搅拌充分溶解,待用;
(2)普鲁蓝酶预处理:准确称取1mL普鲁蓝酶滴入50mL蒸馏水中,搅拌使之充分混合,待用;
(3)制备淀粉乳:称取20g蜡质玉米淀粉加入200mL缓冲溶液中,制得10%的淀粉乳液;
(4)糊化:将配制的淀粉乳100℃水浴20分钟,使淀粉完全糊化,随后降温至60℃,达到普鲁蓝酶的最适温度;
(5)酶解:向糊化后的胶质溶液中加入处理好的普鲁蓝酶,酶解4~6小时;
(6)低速离心:将得到的溶液趁热以3000r/min的转速离心3分钟,以去除长直链淀粉;
(7)灭酶:继续加热,使温度升高至100℃,保持10分钟,使酶彻底失去活性,低速离心脱去变性的酶;
(8)加胰岛素溶液:将灭酶后的脱支淀粉糊液冷却至40℃,保温处理;然后在50ml脱支淀粉糊液加入胰岛素溶液2g,搅拌15min,使其充分反应;冷却至室温后放置4℃下回生处理12小时;
(9)水洗:水洗离心,除去缓冲溶液;
(10)冷冻干燥:离心得到的沉淀放在平皿中,将温度降至-20℃,4小时后取出,置于真空冷冻干燥机中干燥2~5小时,得到淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊。
制备的谷胱甘肽纳米缓释胶囊性能检测
1.淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的粒径大小
1.1动态光散射扫描图谱
如图1所示,未嵌入胰岛素的蜡质玉米淀粉纳米颗粒,其粒径基本分布在50-130nm左右,而嵌入胰岛素的蜡质玉米纳米淀粉颗粒其粒径基本分布在230-540nm之间,在300nm左右分布最多。由此可以看出,嵌入胰岛素之后的蜡质玉米纳米淀粉颗粒粒径明显增大,但粒径仍为纳米级,不影响其缓释效果,及药物利用率。奉建芳等人的研究了粒径<100nm的纳米淀粉可提高药物在骨髓中的分布。粒径<500nm的纳米粒由于炎症部位血管通透性增大而易于富集于炎症部位,有利于抗炎药物在炎症部位的作用时间,从而提高药物的抗炎症效果。
1.2光学显微镜观察
图2所示的是在物镜40倍,目镜10倍下的淀粉纳米颗粒光学显微镜观察结果。由图中可以看出,蜡质玉米淀粉纳米颗粒在嵌入胰岛素前后,其颗粒形态基本保持不变,均为圆形,或椭圆形球体;普通蜡质玉米淀粉纳米颗粒的粒径在120nm左右,嵌入胰岛素后的蜡质玉米淀粉纳米颗粒粒径增大为340nm左右,颗粒增大,但仍为纳米粒子。
1.3透射电镜下观察
由图3(a)可以看出,未嵌入胰岛素的蜡质玉米淀粉纳米颗粒大多呈球形,结构紧凑,致密。由图3(b)可以看出嵌入胰岛素之后的蜡质玉米纳米淀粉颗粒呈球形,形状规则,大小均匀。图3a与图3b相比可以看出,经过嵌入胰岛素的蜡质玉米纳米淀粉,颗粒粒径明显增大,但淀粉纳米颗粒的形态并未发生较大变化。
2.淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的吸热谱图
表1 纳米淀粉的DSC谱图参数
由表1可知,普通蜡质玉米纳米淀粉的起始糊化温度是48.31℃,峰值温度为84.36℃,终止温度为101.55℃,图4中所示的吸热峰为淀粉的糊化峰。普通蜡质玉米纳米淀粉在第二次扫描(rescan)时,糊化的起始温度由原来的48.31℃升高到74.90℃,淀粉糊化的起始温度升高,说明蜡质玉米淀粉纳米颗粒在第一次扫描时糊化,在第二次扫描时糊化的淀蜡质玉米淀粉部分回生,回生后的淀粉结构变得更加致密不易糊化从而使其温度升高,其焓值由原来的-10.39Jg-1下降到-8.03Jg-1,其原因是糊化的淀粉只有一部分回生,另一部分还处于糊化状态使得吸热焓值下降。
通过对比普通蜡质玉米纳米淀粉与嵌入胰岛素之后的蜡质玉米纳米淀粉可知嵌入胰岛素后其最大的特点是焓值升高,由原来的-10.39Jg-1上升到-14.26Jg-1,这说明嵌入胰岛素之后其结晶结构变得更加致密。
对比嵌入胰岛素蜡质玉米纳米淀粉的第一次与rescan的结果,焓值由原来的-14.26Jg-1下降至-2.56Jg-1,主要可能是由于嵌入胰岛素之后淀粉不易回生导致的。
3.X衍射结果
如图5所示,普通蜡质玉米淀粉纳米颗粒的结晶峰在5.6°、15°、17°、22°、24°,属于B+V型淀粉结晶,与徐忠等(2005)研究湿热处理对不同淀粉颗粒结构及性质的影响时结论相似,而嵌入胰岛素的淀粉纳米颗粒的晶型基本不变,但在15°处的特征峰消失,其他结晶峰强度显著增强;在19.5°处的V型淀粉特征峰更加明显;结晶度显著提高,由未嵌入胰岛素前的55.41%增大至70.15%。
淀粉颗粒中的微晶区域与淀粉来源、直链淀粉含量、颗粒含水量、基因种类、淀粉颗粒的大小、高低温作用经历以及淀粉的成熟程度等因素有关[23]。英国科学家Bogracheva等人[24]通过研究发现,淀粉颗粒的水分含量会影响淀粉颗粒的结晶度。他们研究发现,当水分含量处于10%-50%之间时不会影响到淀粉颗粒中的双螺旋结构比例,结晶度的提高只是由于原有的双螺旋结构结合到了微晶结构中的原因。但是当水分含量降低到1%-3%时,会导致双螺旋结构比例的明显降低。Tang[25]等人研究发现随着淀粉颗粒从大到小变化,淀粉的结晶度也会发生从大到小变化。较大的颗粒含有较少的直链淀粉,而较小的颗粒则含有较多的直链淀粉,直链淀粉含量越低结晶度越高。
图5出现这一结果可能是由于嵌入胰岛素之后,胰岛素与水结合使得纳米淀粉颗粒非结晶区中游离的直链淀粉发生相对移动,向双螺旋结构发生转变,同时结晶区的双螺旋结构更加紧密,使晶体排列更加有序,而双螺旋结构的转变增加了淀粉的结晶度。或者是嵌入胰岛素之后纳米淀粉颗粒增大,使得直链淀粉含量下降,结晶度增加。
4.胶囊消化性的测定
如图6所示,未加入胃蛋白酶和胰蛋白酶的消化曲线中谷胱甘肽含量虽有一部分下降,但下降并不明显。这充分说明蜡质玉米淀粉纳米作为胰岛素载体,耐强酸环境,稳定性好。加入胃蛋白酶和胰蛋白酶模拟胃肠道环境后,淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊在前2h的胃部消化过程中,吸光度变化值接近于0,这表明用蜡质玉米纳米淀粉嵌入胰岛素之后对胃蛋白酶的抗消化性较强,在胃内基本不消化吸收。然而在肠消化阶段,谷胱甘肽的含量呈现出急剧降低的趋势,尤其是在在肠内消化一个小时下降最多,这表明用淀粉纳米颗粒-胰岛素对胰蛋白酶的抗消化性差。由此可见蜡质玉米淀粉纳米颗粒,能够很好的保护胰岛素在胃内不被分解而在肠道内被很好的消化吸收,提高生物利用率。
Claims (1)
1.一种蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊的制备方法,采用生物酶法制备脱支纳米淀粉颗粒,将胰岛素溶液嵌入直链淀粉双螺旋空腔中,制备成蜡质玉米淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊,其制备步骤为:
(1)配制缓冲溶液:准确称取3.27g磷酸氢二钠和2.24g柠檬酸溶于200mL蒸馏水中,搅拌充分溶解,待用;
(2)普鲁蓝酶预处理:准确称取1mL普鲁蓝酶滴入50mL蒸馏水中,搅拌使之充分混合,待用;
(3)制备淀粉乳:称取20g蜡质玉米淀粉加入200mL缓冲溶液中,制得10%的淀粉乳液;
(4)糊化:将配制的淀粉乳100℃水浴20分钟,使淀粉完全糊化,随后降温至60℃,达到普鲁蓝酶的最适温度;
(5)酶解:向糊化后的胶质溶液中加入处理好的普鲁蓝酶,酶解4~6小时;
(6)低速离心:将得到的溶液趁热以3000r/min的转速离心3分钟,以去除长直链淀粉;
(7)灭酶:继续加热,使温度升高至100℃,保持10分钟,使酶彻底失去活性,低速离心脱去变性的酶;
(8)加胰岛素溶液:将灭酶后的脱支淀粉糊液冷却至40℃,保温处理;然后在50ml脱支淀粉糊液加入胰岛素溶液2g,搅拌15min,使其充分反应;冷却至室温后放置4℃下回生处理12小时;
(9)水洗:水洗离心,除去缓冲溶液;
(10)冷冻干燥:离心得到的沉淀放在平皿中,将温度降至-20℃,4小时后取出,置于真空冷冻干燥机中干燥2~5小时,得到淀粉纳米颗粒-胰岛素缓释胶囊。
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