CN109044963A - 一种注射用pH敏感纳米水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种生物相容性高、体系稳定、可生物降解、可以提高药效的纳米水凝胶载体的制备方法，即海藻酸钠/壳聚糖衍生物纳米水凝胶制备方法，该水凝胶为注射用pH敏感纳米水凝胶。制得的的纳米水凝胶具有pH敏感性、亲水性、无毒无害、生物相容性良好、体系稳定、新型的具有医用潜力的纳米水凝胶。该材料具有很强的抗菌性且载药率高，可长时间保持靶目标的有效药物浓度的效果。且整个制备过程绿色无污染、可操作性强。

Description

一种注射用pH敏感纳米水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子化学、生物化学、药物制剂等技术领域，提供了一种注射用pH敏感纳米水凝胶及其制备方法。
背景技术
在21世纪，心血管疾病、肿瘤与糖尿病成为危害人类健康的三大疾病，目前，临床中使用的常规药物制剂，如溶液、悬液或乳液等，存在生物利用度低，稳定性差，靶向性弱等局限性，并具有一定的毒副作用，已逐渐不能满足临床用药的需求，纳米技术的发展有望在这一方面取得突破。
与传统的药物制剂相比，纳米药物载体具备特定的优势，表现在：1)纳米药物载体可经血液循环进入毛细血管，还可透过内皮细胞间隙，进入病灶，被细胞以胞饮的方式吸收，实现靶向用药，提高了药物的生物利用度。2)纳米载体粒径较小，拥有较高的比表面，可以包埋疏水性药物，提高其溶解性，减少常规用药中助溶剂的副作用。3)纳米药物载体经靶向基团修饰后可实现靶向药物给药，可减少用药剂量，降低其副作用。4)纳米载体可延长药物的消除半衰期，提高有效血药浓度时间，提高药效，降低用药功率，减少其毒副作用。5)纳米载体可降低机体屏障对药物作用的限制，使药物到达病灶，提高药效。
纳米水凝胶可通过化学交联或者物理作用力，使亲水性高分子链形成网络结构，将药物包裹在网络中，通过药物与交联网络之间的作用力，或者交联网络自身在特定条件下的收缩松弛，达到控制释放药物的目的，在疾病治疗领域凸显广阔的应用前景。智能型纳米水凝胶包括pH敏感水凝胶、温度敏感水凝胶、磁敏感水凝胶、光敏感水凝胶等，具有生物相容性、缓释控释、靶向给药、提高药效等特点，已成为药剂学研究的热点。尽管在药物缓释方面有大量的研究，但仍存在许多问题。pH敏感水凝胶分子中含有大量带电基团，当环境pH等于其等电点pI时，水凝胶分子中正负电荷数量相等，分子链之间相互吸引，分子间斥力大大减弱，水凝胶颗粒收缩，使包覆在其中的药物释放出来。其中酸性敏感纳米水凝胶被广泛应用于抗肿瘤药物的递药，其分子链上含有大量的负电基团，具有与肿瘤细胞内环境相似的等电点pI，当纳米水凝胶通过胞吞作用进入肿瘤细胞溶酶体(pH在4.0-5.0范围内，大多为4.5)时，其pH略小于或等于纳米水凝胶等电点，水凝胶中三维网络间电荷斥力减弱，纳米水凝胶迅速收缩进行释药。一种优秀的注射用抗肿瘤药载体需要在体内运输过程中保持稳定，到达靶点部位迅速释药。常见的pH敏感水凝胶有聚酰胺类、聚酯类等，然而这些原料在制备水凝胶过程中需要加入各种交联剂，且都对人体有不同程度的毒副作用。选取合适的材料，开发一个合适的载体能够输送药物、核酸到达身体病灶或者靶向细胞，从而达到治疗疾病的效果，这是本领域急需解决的问题之一。
超声反应器现已被广泛用于大分子参与的化学合成，其中包括水凝胶的合成，因其原料分子量较大，且分子链之间缠绕折叠，不利于分散和反应，传统合成方法耗时较长，且产率较低。通过超声反应的方法可给参与反应的大分子提供能量，加速其分散，同时使其更加活泼便于反应，极大的缩短了反应的时间提高了反应效率。因超声给分子提供较了高的能量，使得分子链易断裂，将大分子的分子量限制得较小，更加有利于纳米级水凝胶的形成。同时，能量的升高也易使已反应生成的化学键断裂，因此需要准确控制超声功率和超声时间，使反应向有利于生成产物的方向进行。然而超声反应也存在弊端，持续的能量输出使反应装置温度持续上升，无法达到纳米水凝胶制备过程中需要达到的精准控温，使得产物无法达到预期效果，因此需要通过恒温装置来控制其温度。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种生物相容性高、体系稳定、可生物降解、可以提高药效的纳米水凝胶载体的制备方法，即海藻酸钠/壳聚糖衍生物纳米水凝胶制备方法，该水凝胶为注射用pH敏感纳米水凝胶。
本发明所提供的注射用pH敏感纳米水凝胶，其原料组成按质量份计为：
其中所述的氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾中的一种；醇类化合物为乙二醇和无水乙醇质量比1:1的混合物；
所述致孔剂为氯化钠；碱溶液为质量分数为20％的氢氧化钠溶液；催化剂为25wt％的四甲基氢氧化铵；醚化剂为环氧丙烷；
所述的反应介质为异丙醇；活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；所述EDC和NHS的质量比为1:1。
本发明所述的注射用pH敏感纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)氧化海藻酸钠的制备
称取反应基质加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至反应基质完全溶胀于蒸馏水中；加入氧化剂，在30-50℃下恒温超声6h，超声功率为300-420W，期间避光反应；加入醇类化合物和致孔剂，继续恒温超声15min终止反应；将产物装入分子量截留量为5000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，取少量透析液加入到AgNO3溶液中，若无沉淀产生，此时透析完全，然后将透析液冷冻干燥，得到白色粉末；并且对其进行傅里叶红外光谱(附图1)和核磁氢谱(附图2)的表征，证明氧化海藻酸钠已经被成功制备；
(2)壳聚糖衍生物的制备
称取反应基质加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入碱溶液进行碱化处理，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为420W；加入反应介质、催化剂、醚化剂，恒温超声1h，超声功率为300-420W；40-70℃下恒温超声6h，超声功率为128-240W；反应结束后，移入烧杯中，静置，加入丙酮析出沉淀，进行抽滤，之后用无水乙醇多次洗涤，在50℃下真空干燥，取出待用；
称取上步骤的产物，加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至完全溶解于蒸馏水中；加入活化剂，继续恒温超声，超声功率为240W，直至活化剂完全溶于体系中；最后加入琥珀酸酐，恒温超声12-24h，超声功率为360-420W；反应结束后，将产物装入分子量截留量为3000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，然后将透析液进行冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物，并且对其进行傅里叶红外光谱(附图3)和核磁氢谱(附图4)的表征，证明壳聚糖衍生物被成功制备；
(3)pH敏感型的纳米水凝胶的制备
称取一定质量的步骤(1)得到的产物加入到三口烧瓶中，按0.1g:15mL的配比加入蒸馏水使其溶解，称取一定质量的步骤(2)得到的产物加入到装有磁子的双层烧杯中，按0.1g:10mL的配比加入蒸馏水使其溶解；其中步骤(1)和步骤(2)的产物按质量比为1:1-1:3的比例加入；将烧瓶置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128-420W，将双层烧杯的进水口和出水口分别连接恒温水浴的出水口和进水口，同时，将超声波萃取器的进水口和出水口分别连接恒温水浴的第二对出水口和进出口，进行循环保温，(附图5)，调节蠕动泵的泵速，使烧瓶中溶液缓慢滴入双层烧杯中，期间使用磁力搅拌器不停搅拌烧杯中溶液，反应时间为8-12h，将双层烧杯中的溶液装入分子量截留量为3500Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，透析结束，得到纳米水凝胶溶液(附图6)，将其冷冻干燥即可得到冻干纳米水凝胶。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：
所述步骤(1)中反应基质为海藻酸钠，其具有无免疫原性、无毒、良好的生物降解性、生物相容性等优点。海藻酸钠可以在特定的条件下形成凝胶，以及其特殊的官能团(-OH、-COO-)也可以被物理或化学修饰。
所述步骤(1)中的氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾中的一种；该氧化剂可与乙二醇按摩尔比1:1反应，生成醛基，未反应完全的氧化剂可以与乙二醇反应而去除。
所述步骤(1)中醇类化合物为乙二醇和无水乙醇；乙二醇能与氧化剂反应，乙二醇碳链断裂生成醛，反应摩尔比为1:1，可将未反应的氧化剂去除；无水乙醇可以使乙二醇和未反应的氧化钾更好的接触，有利于的反应进行。
所述步骤(1)中的致孔剂为氯化钠；在氯化钠存在的条件下，由于小分子电解质的屏蔽作用使聚电解质海藻酸钠分子链发生coil-to-glouble转变，形成聚电解质微粒。当单体和交联剂在聚电解质微粒周围聚合物形成聚合物网络后，除去聚电解质微粒即形成多孔结构的纳米水凝胶。
所述步骤(2)中反应基质为壳聚糖，壳聚糖是几丁质部分或全部经脱乙酰作用生成的阳离子聚合物，具有无毒性、抗菌性、保湿性和生物相容性等特点，容易转变成凝胶，具有良好的生物相容性，且具有羟甲基、氨基等活泼官能团，可以对其进行化学或物理改性，改善其水溶性，与海藻酸钠配合使用效果最佳，形成复合的对人体无毒无害、生物相容性较好的纳米水凝胶。
所述步骤(2)中的碱溶液为质量分数为20％的氢氧化钠溶液；壳聚糖含有较强的氢键，致密的晶型结构，使反应物难以渗透其中参与反应，需对壳聚糖进行预溶胀处理(碱化处理)生成的碱化壳聚糖具有很强的化学反应能力，壳聚糖经过碱的膨化作用发生预溶胀，有利于反应试剂向壳聚糖内的扩散，使环氧丙烷能与碱化壳聚糖充分发生反应。
所述步骤(2)中的催化剂为25wt％的四甲基氢氧化铵；该催化剂能提高产物的取代度。壳聚糖与环氧丙烷的反应是非均相反应，适当加入相转移催化剂，可在一定程度上增加环氧丙烷与壳聚糖的接触机会，提高环氧丙烷的利用率，有利于反应的进行。
所述步骤(2)中的醚化剂为环氧丙烷；该醚化剂可与碱化处理的反应物发生反应，生成羟丙基化合物，改善分子的空间结构，削弱壳聚糖分子间和分子内的氢键作用，制备水溶性壳聚糖衍生物羟丙基壳聚糖。
所述步骤(2)中的反应介质为异丙醇；该反应介质对壳聚糖具有一定的溶胀作用，碱化时可确保碱液能够均匀地渗透分散，能将碱化过程中放出的热量传递出来，减少了碱化壳聚糖的水解逆反应。同时，异丙醇的存在，还可提高反应活性和反应的均匀性，从而得到取代度较高、更加均匀的碱化壳聚糖。
所述步骤(2)中的活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；两者以1:1的质量比联用，该活化剂可以在羟丙基壳聚糖接枝羧基基团过程中，保护中间体，为羟丙基壳聚糖与琥珀酸酐更好地进行反应提供了条件。
所述步骤(2)中的琥珀酸酐可以在所述步骤(2)中活化剂的配合下接枝到壳聚糖氨基上，使壳聚糖分子链具有带负电基团，成为pH敏感原料，琥珀酸酐与活化剂EDC和NHS的组合为优选后的最佳组合，因琥珀酸酐自身位阻小，化学性质稳定，配合活化剂EDC和NHS后得到的产物接枝率高，所含杂质少，能够形成pH敏感性、载药能力、释药能力都较优的纳米水凝胶。且pH敏感性原料形成过程只需一步条件温和的反应，合成方式简便。
采用步骤(3)中提供的方法制备pH敏感型纳米水凝胶，由于采用了单向循环系统进行反应，使得两种原料可以被更好的分散均匀，同时为两者反应提供了更为稳定和均一的反应条件，使两者反应的更加充分，粒径更小可达到40-60nm的水平，远高于现有技术的常规水平，提高了纳米水凝胶的品质。作为一个合成过程中无交联剂加入的凝胶反应，通过此方法可极大缩短反应时间提高交联度，且产物更易纯化无毒副作用。
所述步骤(3)中制得的纳米水凝胶为酸性敏感水凝胶，具有优秀的生物相容性，因其表面有大量羧基，通过静脉注射入血液后表面带负电荷，与血液中的红细胞、白细胞、血小板发生静电排斥，且会吸附少量血浆中带正电荷的蛋白，在保持其原有形貌和功能的同时形成钝化层，不会因凝血效应导致血栓，在到达实体瘤组织血管后，由于实体瘤血管的高通透性和滞留效应(EPR)，纳米尺寸的载体可以有选择性的透过血管进入到实体瘤组织中并滞留其中，后通过肿瘤细胞胞吞作用进入到细胞内，再由内吞泡转入到溶酶体中，由于肿瘤细胞内溶酶体pH约为4.5，接近本发明所提供水凝胶等电点(pI)，水凝胶在溶酶体中羧基质子化，分子链电荷数减少，分子链间斥力减弱，水凝胶收缩释药，待肿瘤细胞因药物作用死亡后，水凝胶载体重新从组织回到血液循环中溶胀，并最终通过肾脏代谢。
综上所述，上述制备方法得到的纳米水凝胶具有pH敏感性(附图10)、亲水性、无毒无害、生物相容性良好、体系稳定、新型的具有医用潜力的纳米水凝胶。该材料具有很强的抗菌性且载药率高，可长时间保持靶目标的有效药物浓度的效果。且整个制备过程绿色无污染、可操作性强。
附图说明
图1为实施例3中氧化海藻酸钠的红外谱图；
图2为实施例3中氧化海藻酸钠的核磁氢谱图；
图3为实施例3中壳聚糖衍生物的红外谱图；
图4为实施例3中壳聚糖衍生物的核磁氢谱图；
图5为反应步骤(3)中纳米水凝胶的反应装置示意图；
(图中左侧为超声波萃取器，中间为蠕动泵和装有磁子双层烧杯，右侧为恒温水浴槽，其具体连接方式为常规连接方式)
图6为实施例3中制备的纳米水凝胶的外观形态照片；
图7为实施例3中制备的纳米水凝胶在pH＝7.4时的透射电镜图；
图8为实施例3中制备的纳米水凝胶的原子力显微镜图；
图9为实施例3中制备的纳米水凝胶在pH＝4.5时的透射电镜图
图10为实施例3中制备的纳米水凝胶在不同pH下的外观形态图；
图11为实施例3中制备的纳米水凝胶不同pH下的透光率测试结果图；
图12为实施例3中制备的纳米水凝胶载药后药物积累释放与时间的关系图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种纳米水凝胶，由按质量份计的下述组分组成：
本发明所述的注射用pH敏感纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)氧化海藻酸钠的制备
称取10份海藻酸钠加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入80份蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至海藻酸钠完全溶胀于蒸馏水中；加入1份高碘酸钠，在35℃下恒温超声6h，超声功率为360W，期间避光反应；加入10份乙二醇、10份无水乙醇和10份氯化钠，继续恒温超声15min终止反应。将产物装入分子量截留量为5000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，取少量透析液加入到AgNO3溶液中，若无沉淀产生，此时透析完全，然后将透析液冷冻干燥，得到白色粉末氧化海藻酸钠；
(2)壳聚糖衍生物的制备
称取2份壳聚糖加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入1份20％氢氧化钠溶液进行碱化处理，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为420W；加入0.2份四甲基氢氧化铵、10份环氧丙烷、10份异丙醇，恒温超声1h，超声功率为360W；45℃下恒温超声6h，超声功率为180W。反应结束后，移入烧杯中，静置，加入丙酮析出沉淀，进行抽滤，之后用无水乙醇多次洗涤，在50℃下真空干燥，取出待用；
称取前一步骤的产物，加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入100份蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至完全溶解于蒸馏水中；加入10份EDC、10份NHS，继续恒温超声，超声功率为240W，直至EDC和NHS完全溶于体系中；最后加入10份琥珀酸酐，恒温超声24h，超声功率为420W。反应结束后，将产物装入分子量截留量为3000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，然后将透析液进行冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物；
(3)pH敏感型的纳米水凝胶的制备
称取1份步骤(1)得到的产物加入到三口烧瓶中，按0.1g:15mL的配比加入蒸馏水使其溶解，称取2份步骤(2)得到的产物加入到有磁子的双层烧杯中，按0.1g:10mL的配比加入蒸馏水使其溶解。将烧瓶置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为240W，将双层烧杯的进水口和出水口分别连接恒温水浴的出水口和进水口，同时，将超声波萃取器的进水口和出水口分别连接恒温水浴的第二对出水口和进出口，进行循环保温，将烧瓶和双层烧杯之间用蠕动泵及一根蠕动泵管连接，构成一个单向系统，调节蠕动泵泵速为10mL/h，使烧瓶中溶液缓慢滴入烧杯中，期间用磁力搅拌器不停搅拌烧杯中溶液，过程结束后，将烧杯中的溶液装入分子量截留量为3500Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，透析结束，得到纳米水凝胶溶液，将其冷冻干燥即可得到纳米水凝胶。
实施例2
一种纳米水凝胶，由按质量份计的下述组分组成：
本发明所述的注射用pH敏感纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)氧化海藻酸钠的制备
称取6份海藻酸钠加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入80份蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至海藻酸钠完全溶胀于蒸馏水中；加入0.4份高碘酸钠，在50℃下恒温超声6h，超声功率为360W，期间避光反应；加入9份乙二醇、9份无水乙醇和4份氯化钠，继续恒温超声15min终止反应。将产物装入分子量截留量为5000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，取少量透析液加入到AgNO3溶液中，若无沉淀产生，此时透析完全，然后将透析液冷冻干燥，得到白色粉末氧化海藻酸钠；
(2)壳聚糖衍生物的制备
称取9份壳聚糖加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入3份20％氢氧化钠溶液进行碱化处理，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为420W；加入0.3份四甲基氢氧化铵、12份环氧丙烷、14份异丙醇，恒温超声1h，超声功率为300W；55℃下恒温超声6h，超声功率为128W。反应结束后，移入烧杯中，静置，加入丙酮析出沉淀，进行抽滤，之后用无水乙醇多次洗涤，在50℃下真空干燥，取出待用；
称取前一步骤的产物，加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入100份蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至完全溶解于蒸馏水中；加入9份EDC、9份NHS，继续恒温超声，超声功率为240W，直至EDC和NHS完全溶于体系中；最后加入45份琥珀酸酐，恒温超声24h，超声功率为420W。反应结束后，将产物装入分子量截留量为3000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，然后将透析液进行冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物；
(3)pH敏感型的纳米水凝胶的制备
称取1份步骤(1)得到的产物加入到三口烧瓶中，按0.1g:15mL的配比加入蒸馏水使其溶解，称取1份步骤(2)得到的产物加入到有磁子的双层烧杯中，按0.1g:10mL的配比加入蒸馏水使其溶解。将烧瓶置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为360W，将双层烧杯的进水口和出水口分别连接恒温水浴的出水口和进水口，同时，将超声波萃取器的进水口和出水口分别连接恒温水浴的第二对出水口和进出口，进行循环保温，将烧瓶和双层烧杯之间用蠕动泵及一根蠕动泵管连接，构成一个单向系统，调节蠕动泵泵速为10mL/h，使烧瓶中溶液缓慢滴入烧杯中，期间用磁力搅拌器不停搅拌烧杯中溶液，过程结束后，将烧杯中的溶液装入分子量截留量为3500Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，透析结束，得到纳米水凝胶溶液，将其冷冻干燥即可得到纳米水凝胶。
实施例3
一种纳米水凝胶，由按质量份计的下述组分组成：
本发明所述的注射用pH敏感纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)氧化海藻酸钠的制备
称取3份海藻酸钠加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入80份蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至海藻酸钠完全溶胀于蒸馏水中；加入0.3份高碘酸钠，在55℃下恒温超声6h，超声功率为420W，期间避光反应；加入7份乙二醇、7份无水乙醇和3份氯化钠，继续恒温超声15min终止反应。将产物装入分子量截留量为5000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，取少量透析液加入到AgNO3溶液中，若无沉淀产生，此时透析完全，然后将透析液冷冻干燥，得到白色粉末氧化海藻酸钠，对其进行傅里叶红外光谱(附图1)和核磁氢谱(附图2)的表征，证明氧化海藻酸钠已经被成功制备；
(2)壳聚糖衍生物的制备
称取6份壳聚糖加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入2份20％氢氧化钠溶液进行碱化处理，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为420W；加入0.1份四甲基氢氧化铵、7份环氧丙烷、6份异丙醇，恒温超声1h，超声功率为420W；65℃下恒温超声6h，超声功率为240W。反应结束后，移入烧杯中，静置，加入丙酮析出沉淀，进行抽滤，之后用无水乙醇多次洗涤，在50℃下真空干燥，取出待用；
称取前一步骤的产物，加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入100份蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至完全溶解于蒸馏水中；加入6份EDC、6份NHS，继续恒温超声，超声功率为240W，直至EDC和NHS完全溶于体系中；最后加入30份琥珀酸酐，恒温超声24h，超声功率为420W。反应结束后，将产物装入分子量截留量为3000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，然后将透析液进行冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物，对其进行傅里叶红外光谱(附图3)和核磁氢谱(附图4)的表征，证明壳聚糖衍生物被成功制备；
(3)pH敏感型的纳米水凝胶的制备
称取1份步骤(1)得到的产物加入到三口烧瓶中，按0.1g:15mL的配比加入蒸馏水使其溶解，称取3份步骤(2)得到的产物加入到有磁子的双层烧杯中，按0.1g:10mL的配比加入蒸馏水使其溶解。将烧瓶置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为420W，将双层烧杯的进水口和出水口分别连接恒温水浴的出水口和进水口，同时，将超声波萃取器的进水口和出水口分别连接恒温水浴的第二对出水口和进出口，进行循环保温，将烧瓶和双层烧杯之间用蠕动泵及一根蠕动泵管连接，构成一个单向系统，调节蠕动泵泵速为10mL/h，使烧瓶中溶液缓慢滴入烧杯中，期间用磁力搅拌器不停搅拌烧杯中溶液，过程结束后，将烧杯中的溶液装入分子量截留量为3500Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，透析结束，得到纳米水凝胶溶液，将其冷冻干燥即可得到纳米水凝胶(形态如附图6所示)。
实验例
普通纳米水凝胶与本发明制备的pH敏感型纳米水凝胶按下列标准测试：水凝胶尺寸、载药能力、释药能力、pH敏感性、抗菌性。
1、水凝胶尺寸：
分别取实施例1、实施例2和实施例3得到的纳米水凝胶溶于pH7.4的缓冲溶液，通过透射电镜分析其形貌(附图7)，通过原子力显微镜进行粒径分布分析(附图8)，通过digimizer软件分析，三个实施例得到的纳米水凝胶大部分粒径分布类似，均集中在40-60nm之间，其中实施例3平均粒径最小，为48nm，比其他两个实施例得到的产物更容易进入细胞内，因此实施例3为最优方案。再对实施例3制得的纳米水凝胶在pH＝4.5下的形貌进行了透射电镜分析(附图9)。初步得出结论：纳米水凝胶在酸性条件下粒径有所减小，具有pH敏感性。
2、pH敏感性
实施例3制得的水凝胶10mg，溶于20mL0.1M氢氧化钠溶液中,用1M盐酸溶液依次调节pH至7.4、7.0、6.5、6.0、5.5、5.0、4.5、4.0，再依次用1M氢氧化钠溶液，按以上次序反向调节回pH7.4(附图10)。过程中通过紫外分光光度法测试每一个pH点在37℃下的透光率，得到附图11。从附图10、11中得知，实施例3得到的纳米水凝胶溶液的透光率随着pH的降低而降低，在pH＝7.4时透光率约为95％，而pH＝4.5时透光率约为55％，图10说明了本发明所制得的纳米水凝胶在中性或弱碱性条件下为水溶液状态，可以在血液中被自由运输，具备作为注射剂的潜力，溶胀的交联网络之间有足够的空间载药可以作为药物载体来使用；pH降低后，凝胶颗粒收缩，溶液透光率减小，药物从交联网络中释放出来。由附图11得知，在pH＝4.5时水凝胶透光率最低，说明了pH＝4.5时水凝胶粒径最小，交联网络最紧密，这也说明了其等电点在4.5左右。附图11说明了本发明所制得的pH敏感水凝胶在4.0-7.4之间的pH敏感性是可逆的，它可以在血液运输的过程中保持稳定的溶胀状态，进入肿瘤细胞后收缩释药，杀死肿瘤细胞回到血液循环后又可以回到溶胀状态，便于运输代谢。
3、载药能力：
选取近期被发现有抗肿瘤作用的天然药物小檗碱作为模型药物，因其水溶性较差，直接服用生物利用度低，需要水溶性好的载体的配合来达到理想的药效。取实施例3制得的纳米水凝胶10mg，溶于20mL蒸馏水，加入9mg盐酸小檗碱，室温下搅拌24h，产物经离心，通过紫外分光反光度法检测上清液中小檗碱浓度，下层沉淀冷冻干燥制成负载有盐酸小檗碱的纳米水凝胶药物载体，经计算得，载药率为81.6％。
4、释药能力：
取实验例3制得的载药纳米水凝胶10mg，分为两份溶于pH 4.5和pH7.4的缓冲溶液后分别装入截留量1000Mw的透析袋中，37℃时的体外释放通过透析法测定。以30-60min为时间间隔从释放体系中取出4mL溶液进行紫外分光光度法分析。
由附图12可知，在pH4.5和pH7.4的条件下，二者的药物积累释放都是随着时间的累积而不断增加的，在积累时间接近10h时，药物累积释放趋于稳定，分别达到80％和49％，而后缓慢增加。其中pH4.5条件下，4.5h和10h时分别释放60％和80％所载药物。附图12说明了本发明制得的纳米水凝胶在血液环境(pH＝7.4)中药物释放缓慢，而到达肿瘤细胞溶酶体时迅速释药，4.5h内可释放一半以上的载药量；这也说明了本发明制得的纳米水凝胶载药后，可以在血液运输过程中保持稳定，药物在血液中维持一个极低的浓度，使正常组织受到较小的影响，而到了靶向位置实体瘤组织后迅速释药，使肿瘤细胞在短时间内死亡。
5、抗蛋白吸附能力
取实施例3制得的纳米水凝胶溶于pH＝7.4的2mg/mL大鼠血清蛋白中，37℃恒温水浴震荡24h后取出，离心，取上层清液通过紫外分光光度法分析未被吸附蛋白质的浓度，根据加入水凝胶前后的差值，得到蛋白质的吸附量。最终测得的吸附量为3.6％，吸附量少且达到一定数值后就不再增长，表明该发明可以用于注射给药。
以上实验例数据均为实施例3数据，其他实施例数据与实施例3数据相类似，因此比较例中的相应数据均为实施例3数据。
比较例
当pH敏感成分反应基质均为壳聚糖时，我们尝试了几种供选的pH改性方案，最终得到的结果如下：
表1活化剂与酸酐组合比较
通过以上结果我们得知在几种酸酐和活化剂的组合中，EDC+NHS+琥珀酸酐为本发明的技术方案，具有最适合肿瘤细胞内环境的pH敏感性，最迅速的响应性，最佳的载药与释药效果。
我们又尝试了几种改性后的天然多糖作为基质来制备纳米水凝胶，得到结果如下：
水凝胶尺寸 载药率 溶解能力
氧化海藻酸钠+羟丙基壳聚糖 40-60nm 81.6％ 极易溶
羧甲基纤维素+羟丙基壳聚糖 100-120nm 68.2％ 溶
羟丙基淀粉+氧化海藻酸钠 110-150nm 63.5％ 溶
琥珀酸酐-环糊精+羟丙基壳聚糖 70-110nm 75.4％ 易溶
表2多糖反应基质组合比较
经过以上比对，我们得到本发明中的天然多糖组合，氧化海藻酸钠加羟丙基壳聚糖制得的纳米水凝胶因其粒径最小，载药量最高，溶解性最好为最适合注射的材料。
发明人又选取了集中现有技术中采用的药物载体进行比较，结果如下：
例1倪才华等,一种改性羧甲基壳聚糖纳米凝胶的制备,2015.
例2刘俊明等,一种肿瘤靶向磁性水凝胶纳米递药系统及其构建方法和应用,2011.
例3超声辅助合成多孔pH敏感性海藻酸钠水凝胶及其控释行为.吴称意等,材料导报,2018(7):第1187-1191,1196页
例4卡维地洛pH敏感性N-琥珀酰壳聚糖-海藻酸钙水凝胶的制备工艺优选.孟旬等,中国医院药学杂志,2011.31.6；第454-457页
表3本发明与现有技术比较
通过以上对比，本发明相较于现有技术有更低的毒副作用，更小的粒径，更高的载药率以及更快的靶向释放效率，更加适合作为注射用抗肿瘤药物载体。

Claims (5)

1.一种注射用pH敏感性的纳米水凝胶，其特征在于，由按质量份计的下述组分组成：
2.根据权利要求1所述的pH敏感性的纳米水凝胶，其特征在于，所述的氧化剂为高碘酸钠、高锰酸钾中的一种；醇类化合物为乙二醇和无水乙醇质量比1:1的混合物。
3.根据权利要求1所述的pH敏感性的纳米水凝胶，其特征在于，所述致孔剂为氯化钠；碱溶液为质量分数为20％的氢氧化钠溶液；催化剂为25wt％的四甲基氢氧化铵；醚化剂为环氧丙烷。
4.根据权利要求1所述的pH敏感性的纳米水凝胶，其特征在于，所述反应介质为异丙醇；活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺；两者的质量比为1:1。
5.权利要求1所述的pH敏感性的纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氧化海藻酸钠的制备
称取反应基质加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至反应基质完全溶胀于蒸馏水中；加入氧化剂，在30-50℃下恒温超声6h，超声功率为300-420W，期间避光反应；加入醇类化合物和致孔剂，继续恒温超声15min终止反应；将产物装入分子量截留量为5000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，取少量透析液加入到AgNO3溶液中，若无沉淀产生，此时透析完全，然后将透析液冷冻干燥，得到白色粉末；并且对其进行傅里叶红外光谱和核磁氢谱的表征，证明氧化海藻酸钠已经被成功制备；
(2)壳聚糖衍生物的制备
称取反应基质加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入碱溶液进行碱化处理，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为420W；加入反应介质、催化剂、醚化剂，恒温超声1h，超声功率为300-420W；40-70℃下恒温超声6h，超声功率为128-240W；反应结束后，移入烧杯中，静置，加入丙酮析出沉淀，进行抽滤，之后用无水乙醇多次洗涤，在50℃下真空干燥，取出待用；
称取上步骤的产物，加入到装有温度计、搅拌装置的三口烧瓶中，加入蒸馏水，将烧瓶放置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128W，直至完全溶解于蒸馏水中；加入活化剂，继续恒温超声，超声功率为240W，直至活化剂完全溶于体系中；最后加入琥珀酸酐，恒温超声12-24h，超声功率为360-420W；反应结束后，将产物装入分子量截留量为3000Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，然后将透析液进行冷冻干燥，得到壳聚糖衍生物，并且对其进行傅里叶红外光谱和核磁氢谱的表征，证明壳聚糖衍生物被成功制备；
(3)pH敏感型的纳米水凝胶的制备
称取一定质量的步骤(1)得到的产物加入到三口烧瓶中，按0.1g:15mL的配比加入蒸馏水使其溶解，称取一定质量的步骤(2)得到的产物加入到装有磁子的双层烧杯中，按0.1g:10mL的配比加入蒸馏水使其溶解；其中步骤(1)和步骤(2)的产物质量比为1:1-1:3；将烧瓶置于超声波萃取器中，恒温超声，超声功率为128-420W，将双层烧杯的进水口和出水口分别连接恒温水浴的出水口和进水口，同时，将超声波萃取器的进水口和出水口分别连接恒温水浴的第二对出水口和进出口，进行循环保温，将烧瓶和双层烧杯之间用蠕动泵及一根蠕动泵管连接，构成一个单向系统，调节蠕动泵的泵速，使烧瓶中溶液缓慢滴入双层烧杯中，期间使用磁力搅拌器不停搅拌烧杯中溶液，反应时间为8-12h，将双层烧杯中的溶液装入分子量截留量为3500Mw的透析袋中，并在蒸馏水中进行透析，时间为72h，期间不停换水，透析结束，得到纳米水凝胶溶液，将其冷冻干燥即可得到冻干纳米水凝胶。
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