CN113274541A - 一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，属于生物医用材料领域。本发明以β‑环糊精为原料，将其醛基衍生物和植物精油抗菌剂同时应用于胶原基材料的交联改性。该方法可以提高材料的结构稳定性；另一方面，负载的植物精油抗菌剂能够赋予材料良好的持久抗菌功能，是一种新型的抗菌型胶原基医用材料的制备方法。本发明制备的胶原基医用材料具有良好的可降解性、力学性能和生物相容性，同时具有持久抗菌的功能，具有重要的临床应用价值。

Description

一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，属于生物医用材料领域。
背景技术
胶原基材料凭借其生物相容性好、易储存、适应症广泛、促进伤口修复等优势，在治疗烧伤、头颈部修复、乳房重建、腹壁重建等临床手术中得到了广泛应用。在临床使用过程中，胶原基材料逐渐暴露出一些问题。胶原基材料主要成分是I型胶原，在高温或胶原酶存在的条件下，结构稳定性较差，可能会出现力学性能不佳、体内降解速度过快等问题，进而影响临床治疗效果。因此，对胶原基材料进行适当的交联改性十分重要。目前，大量研究证明，通过物理交联或化学交联可以改善胶原基材料的耐酶降解性能、力学性能等理化性能。一般理想的胶原基交联应具备以下要求：（1）生物相容性良好；（2）可以增强胶原的力学性能、变性温度、耐酶降解能力等；（3）保持胶原的三股螺旋结构，不使之变性。另外，对胶原基材料而言，它本身并不具备抗菌能力。暴露的伤口大多伴随细菌入侵，加之创面常伴有坏死组织、渗出体液，这些都给细菌的生存繁衍提供了温床，最终前广泛使用的抗菌剂包括抗生素、季铵盐、金属离子、天然多糖抗菌剂、植物精油抗菌剂等。抗生素的使用易引发抗药性；金属离子（如银离子）可能存在细胞毒性、成本细菌感染会严重影响伤口的愈合，甚至会使病情恶化。因此，赋予胶原基材料抗菌特性十分重要。综上所述，本领域迫切需要研发高性能的抗菌型胶原基医用材料。
目前广泛使用的抗菌剂包括抗生素、季铵盐、金属离子、天然多糖抗菌剂、植物精油抗菌剂等。抗生素的使用易引发抗药性；金属离子（如银离子）可能存在细胞毒性、成本高昂等问题；普通季铵盐具有广谱抗菌性，但往往生物相容性不佳；天然多糖抗菌剂生物相容性优良，抗菌性能良好，但溶解性较差，限制了其应用；植物精油具有广谱抗菌性，但溶解性差，且易挥发。
β-环糊精（beta-Cyclodextrin， β-CD），是淀粉经环糊精葡聚糖转移酶降解后的产物，由 7 个 D-(+)吡喃葡萄糖单元通过 α-1,4 糖苷键首尾相连而成。 β-CD 呈中空的桶状结构，上宽下窄，所有的羟基都分布在空腔的外侧，其中C2 和C3 位的仲羟基在宽口端，C6位的伯羟基在窄口端，这种特殊的结构特征使得 β-CD 外壁具有亲水性。而落在空腔内侧的糖苷键的氧原子被氢原子屏蔽使环糊精空腔具有疏水性。这种“内腔疏水，外缘疏水”的结构特性使 β-CD 可以作为宿主，用于包合尺寸合适的极性小于水的客体分子，形成稳定程度不同的包合物。环糊精复合物在制药领域中的应用极为广泛，环糊精包合可以提高脂溶性药品的水溶性，掩盖不良气味，并且可以提高药物稳定性和利用率。β-CD 的另一个结构特性是具有可修饰性，β-CD 外壁的羟基作为常用于修饰的反应位点。通过适当修饰可以得到具有特殊性质的环糊精衍生物，例如环糊精醚衍生物、酯衍生物、高分子衍生物、大分子聚合物、杂化环糊精等。
基于存在的上述问题，本发明采用环糊精的醛基衍生物交联改性胶原基材料，同时利用环糊精的醛基衍生物包结植物精油抗菌剂，赋予胶原基材料持久抗菌性能。
发明内容
本发明的目的是为生物医学材料领域提供一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，能够应用到伤口修复材料、止血材料、组织工程支架材料等领域。
本发明的目的可以由以下制备技术来实现，其制备方法步骤如下：
1. 一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，特征在于，其制备方法包括如下步骤：
（1）双醛环糊精的制备：称取100重量份的β-环糊精置于容器中，加入200~1000重量份的蒸馏水，搅拌15~60分钟使之充分分散；用10mM H2SO4调节溶液pH为2.0~3.0；加入5~50重量份的高碘酸钠，在30~35℃下避光处理2~4小时；加入高碘酸钠等摩尔的乙二醇，在30~35℃下处理15~30分钟；加入400~2000重量份的无水乙醇，静置，过滤；用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤沉淀，直至AgNO3溶液检验洗涤液中无碘离子沉淀为止；最后将产物溶于蒸馏水，置于分子量100 Da的透析袋中透析24~72小时，间隔6~12小时换水，将最终产物干燥得到双醛环糊精；
（2）抗菌型胶原基医用材料的制备：称取100重量份的胶原基材料置于容器中，加入1000~5000重量份 pH=7.4的磷酸盐缓冲液，搅拌10~60分钟；然后加入1~60重量份的双醛环糊精，在15~25℃下处理10~30分钟；加入1~25重量份的抗菌剂，将反应容器密封，在15~25℃下处理0.5~2小时；再在30~37℃下处理12~24小时；然后在15~25℃下处理0.5~4小时；加入100~500重量份的氯化铵，在15~30℃下处理15~30分钟；弃去废液，加入500～1000重量份的30～42℃的注射水，清洗1～4小时；弃去废液，加入200～1000重量份的30～42℃的注射水，清洗1～4小时。
2. 权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其中所述的β-环糊精与高碘酸钠的摩尔比为1:1~1:3。
3. 权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其中所述胶原基材料包括脱细胞真皮基质、胶原、胶原纤维、胶原聚集体。
4. 权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其中所述抗菌剂包括茶树精油、薄荷精油、柠檬精油、大蒜精油、肉桂精油、丁香精油中的一种或多种。
5. 权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述抗菌剂应与无水乙醇以体积比2:1混合后加入。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
（1）本发明制备的双醛环糊精同时具有交联能力和包合能力：双醛环糊精上的醛基可以与胶原上的氨基发生席夫碱反应，这种共价交联可以提高胶原基材料的力学性能、耐降解性能、结构稳定性；双醛环糊精可以包合易挥发或者性能不稳定的植物精油抗菌剂，对抗菌剂有增溶和缓释作用；
（2）本发明制备的抗菌型胶原基医用材料具有良好的生物相容性：双醛环糊精上的醛基因与胶原上的氨基发生席夫碱反应而被封闭，结构中余下无细胞毒性的糖环结构，加之胶原基材料和植物精油抗菌剂本身具有良好的生物相容性，能有效保证交联材料的良好生物相容性；
（3）本发明制备的抗菌型胶原基医用材料的抗菌抑菌性能良好：植物精油抗菌剂具有广谱抗菌性，抗菌性能优良，引入植物精油抗菌剂可以赋予胶原基材料以良好的抗菌抑菌功能；
（4）本发明制备的抗菌型胶原基医用材料的抗菌抑菌性能持久：通过物理吸附和主客体包合两种方式将植物精油抗菌剂引入材料，抗菌剂负载量大；双醛环糊精的加入使植物精油抗菌剂可以从材料中缓慢释放，起到持久抗菌效果；
（5）本发明制备的抗菌型胶原基医用材料具有可调控性：可以通过控制双醛环糊精的氧化程度、双醛环糊精的用量，来控制胶原基材料的交联度和植物精油抗菌剂的负载量，进而适应更多复杂的使用环境；
（6）本发明所用原料价格低廉，制备方法简单，可以应用于工业化大生产。
综上所述，本发明以β-环糊精为原料，将其醛基衍生物应用于胶原基材料的交联改性，该方法可以提高材料的力学性能、耐降解性能、结构稳定性；同时能够赋予材料良好的持久抗菌功能，是一种新型的抗菌型胶原基医用材料的制备方法，可广泛应用于生物材料领域，具有明显的创新性和实用性。
具体实施方式
下面通过实施对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，而不能理解为对发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
实施例1
（1）双醛环糊精的制备：称取100重量份的β-环糊精置于反应釜中，加入500重量份的蒸馏水，搅拌15分钟使之充分分散；用10mM H2SO4调节溶液pH为2.0；加入20重量份的高碘酸钠，在30℃下避光处理3小时；加入高碘酸钠等摩尔的乙二醇，在30℃下处理15分钟；加入1000重量份的无水乙醇，静置，过滤；用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤沉淀，直至AgNO3溶液检验洗涤液中无碘离子沉淀为止；最后将产物溶于蒸馏水，置于分子量100 Da的透析袋中透析24小时，间隔6小时换水，将最终产物干燥得到双醛环糊精；
（2）抗菌型胶原基医用材料的制备：称取100重量份的脱细胞猪真皮基质置于反应釜中，加入1000重量份 pH=7.4的磷酸盐缓冲液，搅拌10分钟；然后加入12重量份的双醛环糊精，在20℃下处理20分钟；将15重量份的茶树油与5重量份的无水乙醇混合后加入反应容器中，将反应釜密封，在20℃下处理1小时；再在37℃下处理16小时；然后在20℃下处理1小时；加入100重量份的氯化铵，在20℃下处理30分钟；弃去废液，加入1000重量份的30℃的注射水，清洗1小时；弃去废液，加入200重量份的30℃的注射水，清洗1小时；取出，冷冻干燥。
实施例2
（1）双醛环糊精的制备：称取100重量份的β-环糊精置于容器中，加入500重量份的蒸馏水，搅拌15分钟使之充分分散；用10mM H2SO4调节溶液pH为2.0；加入30重量份的高碘酸钠，在35℃下避光处理2小时；加入高碘酸钠等摩尔的乙二醇，在30℃下处理15分钟；加入1000重量份的无水乙醇，静置，过滤；用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤沉淀，直至AgNO3溶液检验洗涤液中无碘离子沉淀为止；最后将产物溶于蒸馏水，置于分子量100 Da的透析袋中透析48小时，间隔12小时换水，将最终产物冷冻干燥得到双醛环糊精粉末；
（2）抗菌型胶原基医用材料的制备：称取100重量份的脱细胞羊真皮基质置于容器中，加入1000重量份 pH=7.4的磷酸盐缓冲液，搅拌10分钟；然后加入12重量份的双醛环糊精，在25℃下处理20分钟；将15重量份的柠檬精油与5重量份的无水乙醇混合后加入反应容器，将反应容器密封，在20℃下处理1小时；再在37℃下处理12小时；然后在20℃下处理1小时；加入100重量份的氯化铵，在20℃下处理15分钟；弃去废液，加入1000重量份的30℃的注射水，清洗1小时；弃去废液，加入200重量份的30℃的注射水，清洗1小时。
实施例3
（1）双醛环糊精的制备：称取100重量份的β-环糊精置于反应釜中，加入200重量份的蒸馏水，搅拌15分钟使之充分分散；用10mM H2SO4调节溶液pH为2.0；加入10重量份的高碘酸钠，在30℃下避光处理3小时；加入高碘酸钠等摩尔的乙二醇，在30℃下处理15分钟；加入400重量份的无水乙醇，静置，过滤；用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤沉淀，直至AgNO3溶液检验洗涤液中无碘离子沉淀为止；最后将产物溶于蒸馏水，置于分子量100 Da的透析袋中透析48小时，间隔12小时换水，将最终产物冷冻干燥得到双醛环糊精粉末；
（2）抗菌型胶原基医用材料的制备：称取100重量份的胶原膜置于反应釜中，加入1000重量份 pH=7.4的磷酸盐缓冲液，搅拌10分钟；然后加入12重量份的双醛环糊精，在20℃下处理20分钟；将15重量份的薄荷精油与5重量份的无水乙醇混合后加入反应容器中，将反应容器密封，在20℃下处理1小时；再在37℃下处理12小时；然后在20℃下处理1小时；加入100重量份的氯化铵，在20℃下处理15分钟；弃去废液，加入1000重量份的30℃的注射水，清洗1小时；弃去废液，加入200重量份的30℃的注射水，清洗1小时。

Claims (5)

1.一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，特征在于，其制备方法包括如下步骤：
（1）双醛环糊精的制备：称取100重量份的β-环糊精置于容器中，加入200~1000重量份的蒸馏水，搅拌15~60分钟使之充分分散；用10mM H2SO4调节溶液pH为2.0~3.0；加入5~50重量份的高碘酸钠，在30~35℃下避光处理2~4小时；加入高碘酸钠等摩尔的乙二醇，在30~35℃下处理15~30分钟；加入400~2000重量份的无水乙醇，静置，过滤；用蒸馏水和无水乙醇反复洗涤沉淀，直至AgNO3溶液检验洗涤液中无碘离子沉淀为止；最后将产物溶于蒸馏水，置于分子量100 Da的透析袋中透析24~72小时，间隔6~12小时换水，将最终产物干燥得到双醛环糊精；
（2）抗菌型胶原基医用材料的制备：称取100重量份的胶原基材料置于容器中，加入1000~5000重量份 pH=7.4的磷酸盐缓冲液，搅拌10~60分钟；然后加入1~60重量份的双醛环糊精，在15~25℃下处理10~30分钟；加入1~25重量份的抗菌剂，将反应容器密封，在15~25℃下处理0.5~2小时；再在30~37℃下处理12~24小时；然后在15~25℃下处理0.5~4小时；加入100~500重量份的氯化铵，在15~30℃下处理15~30分钟；弃去废液，加入500～1000重量份的30～42℃的注射水，清洗1～4小时；弃去废液，加入200～1000重量份的30～42℃的注射水，清洗1～4小时。
2.权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其中所述的β-环糊精与高碘酸钠的摩尔比为1:1~1:3。
3.权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其中所述胶原基材料包括脱细胞真皮基质、胶原、胶原纤维、胶原聚集体。
4.权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其中所述抗菌剂包括茶树精油、薄荷精油、柠檬精油、大蒜精油、肉桂精油、丁香精油中的一种或多种。
5.权利要求1所述一种抗菌型胶原基医用材料及其制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述抗菌剂应与无水乙醇以体积比2:1混合后加入。
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