CN106432746B - 一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉‑聚乳酸共聚物其制备方法以及该共聚物的纳米载药系统。该方法以4‑二甲基氨基吡啶为催化剂、N‑N’‑二环已基碳二亚胺为脱水剂,使得聚乳酸末端的羧基与羟乙基淀粉糖环上的羟基发生酯化反应，从而将疏水性聚乳酸偶联到亲水的羟乙基淀粉上，合成了一类具有两亲性的羟乙基淀粉‑聚乳酸嵌段聚合物。利用乳化溶剂挥发法及高压匀质技术将脱盐酸的阿霉素包载到聚合物纳米粒的疏水核心，形成粒径在140nm左右且分布均匀的载药聚合物纳米粒，并将其应用于制备抗肿瘤药物，提高了药物在体内的循环时间、降低了药物的毒副作用，实现了良好的抗肿瘤效果。

Description

一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于化学、药学、医学等多学科交叉领域，具体涉及一种具有良好生物相容性及降解性的两亲性嵌段聚合物纳米药物载体的制备技术，更具体地，涉及一种两亲性羟乙基淀粉聚乳酸偶联共聚物、其纳米载药系统及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是当前威胁人类健康的主要疾病之一。手术治疗，化学治疗和放射性治疗是现在用于癌症治疗最常用的三种方法，其中化学治疗在癌症治疗中占有重要的地位。但是目前研发的许多化疗药物存在水溶性差、体内循环周期短的问题。此外，许多常见的化疗药物尽管治疗效果显著但由于其非靶向的分布于全身导致其生物利用度低且造成了极大的毒副作用。这些问题严重限制了化疗药物在临床上的应用。经过近几十年科学与技术的不断发展，纳米载药系统成为了能解决上述问题最有效的手段之一。目前已有数种纳米载药系统进入市场，另外还有大量纳米载药系统处于临床研究阶段及临床前研究阶段。
两亲性的嵌段聚合物载药纳米粒是目前研究比较多的载药系统之一。作为药物载体的聚合物纳米粒具有诸多显著的优势。首先聚合物纳米粒载药系统能在增溶疏水性药物的同时减少网状内皮系统的吞噬清除作用，延长药物在体内的循环时间。其次由于肿瘤组织的增强渗透与滞留效应，聚合物纳米粒载药系统能显著的提高药物的生物利用度，达到理想的药物分布效果，降低药物的毒副作用。此外，聚合物纳米粒载药系统良好的热力学和动力学稳定性，可以避免药物在注射及血液循环过程中析出，从而提高用药的安全性；总而言之，聚合物纳米粒载药系统可以增溶疏水性药物，改变药物的体内分布具有控释和靶向特性，同时提高药物的生物利用度，降低其毒副作用，是一种理想的纳米载药系统。
目前，关于HES疏水修饰的纳米载体的报道甚少，而将其进行疏水修饰、用以包载脂溶性化疗药物并应用于动物体内的，到目前为止还没有任何报道。本课题组最近报道了以辛酸亚锡为催化剂，利用HES的羟基引发丙交酯开环合成两亲性羟乙基淀粉和聚乳酸接枝共聚物的制备方法。通过该方法得到的接枝共聚物中PLA的链长较短，因此载药量低。2007年，Besheer等研究了不同链长的脂肪酸(月硅酸、软脂酸及硬脂酸)通过偶联反应对羟乙基淀粉进行疏水修饰，得到的两亲性共聚物能够在水中自主装，形成粒径分布为20～30nm的胶束和粒径分布在250～300nm的囊泡的混合体系，但是该囊泡尺寸太大，结构不稳定，限制了其作为药物载体的实际应用。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物、其纳米载药系统以及其制备方法和应用，其目的在于通过将羟乙基淀粉和端羧基活化的聚乳酸发生酯化反应，得到一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其中羟乙基淀粉为亲水段，聚乳酸为疏水段，并通过超声乳化和高压均质技术将该两亲性嵌段共聚物制备得到包载抗肿瘤药物阿霉素的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，由此解决现有技术的两亲性共聚物载药量低、尺寸过大和结构不稳定的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其具有如下的通式：
其中，n在300至3000之间，m在70至300之间。
优选地，所述n为390，所述m为70。
优选地，所述聚乳酸在羟乙基淀粉上的接枝率为0.5～1，进一步优选为0.86。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的制备方法，包括如下步骤：将端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物。
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)溶解聚乳酸并活化其末端羧基：向端羧基的聚乳酸中加入催化剂N-N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，以无水二甲亚砜作为溶剂，50～70℃下反应25～45分钟，使其完全溶解，得到端羧基活化的聚乳酸；所述聚乳酸的分子量为10～30kDa，优选为10kDa，所述聚乳酸、N-N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1:4:2；
(2)溶解羟乙基淀粉：氮气保护条件下，在50～70℃下将分子量为70kDa羟乙基淀粉充分溶解于无水二甲亚砜中，得到羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液；所述羟乙基淀粉的分子量为70～480kDa，优选70kDa，羟乙基的取代度为0.5；
(3)酯化反应：将步骤(1)得到的端羧基活化的聚乳酸与步骤(2)得到的羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液混合，发生酯化反应，在氮气保护下，50～70℃下反应24～36h，纯化后得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其中所述聚乳酸与羟乙基淀粉的投料摩尔比为1:4～1:7。
按照本发明的另一个方面，提供了一种基于所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，所述纳米载药系统包括所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物和抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物优选为阿霉素。
优选地，所述纳米载药系统中载药纳米粒的尺寸为100～200nm。
优选地，所述纳米载药系统载药量为6.1％～10.6％，进一步优选为8.2％。
按照本发明的另一个方面，提供了一种基于所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统的制备方法，包括如下步骤：
(1)将权利要求1～3任意一项所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物溶解于水中，在冰浴下超声破碎，同时加入已脱去盐酸的阿霉素的乙醇二氯甲烷溶液，得到超声后的乳液；
(2)将步骤(1)得到的乳液置于高压匀质机中，在高压匀质压力600～1000bar下匀质2～5次，纯化后得到包载有阿霉素的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统。
按照本发明的另一个方面，提供了一种基于所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统的应用，应用于制备抗肿瘤药物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果。
(1)本发明通过将羟乙基淀粉和端羧基活化的聚乳酸发生酯化反应，得到一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，即两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)，其中羟乙基淀粉为亲水段，聚乳酸为疏水段，其接枝共聚物中聚乳酸PLA的链长均一，聚合度高，药物阿霉素的载药量达到6.1％～10.6％。
(2)本发明通过超声乳化和高压均质技术将该两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸制备得到包载抗肿瘤药物阿霉素的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，其纳米粒尺寸为140nm左右，且结构稳定，具有广阔的应用前景；
(3)本发明提供的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统，与阿霉素原料药相比，该载药纳米粒显著延长了阿霉素在血液中的循环时间，增加了阿霉素在肿瘤部位的聚集，在肝癌H22小鼠皮下瘤模型中，该载药纳米粒在得到与阿霉素相当的抗肿瘤效率的同时显著性的减少了阿霉素的心脏毒性以及肝毒性。
附图说明
图1为本发明制备的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸的制备方法(HES-g-PLA)的合成路线图；
图2为本发明制备的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物、羟乙基淀粉和聚乳酸的红外光谱图(FT-IR)；
图3为本发明制备的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物、羟乙基淀粉和聚乳酸的红外光谱图核磁共振谱图(1H-NMR)；
图4为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的DLS图及透射电镜图；
图5为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的血药浓度-时间曲线图；
图6为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的组织分布图；
图7为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的肿瘤生长曲线图及瘤重图；
图8为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的生化指标(CK、ALB、TP)图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，也即两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)，其具有如下的通式：
其中，n在300至3000之间，n优选为390，m在70至300之间，m优选为70。所述聚乳酸在羟乙基淀粉上的接枝率为0.5～1，优选为0.86。
本发明的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物按照如下方法制备得到：将端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，纯化后得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物。
所述制备方法，如图1所示，具体包括如下步骤：
(1)溶解聚乳酸并活化其末端羧基：向端羧基的聚乳酸中加入催化剂N-N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，以无水二甲亚砜作为溶剂，50～70℃下反应25～45分钟，使其完全溶解，得到端羧基活化的聚乳酸；所述聚乳酸、N-N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1:4:2；
(2)溶解羟乙基淀粉：氮气保护条件下，在50～70℃下将羟乙基淀粉充分溶解于无水二甲亚砜中，得到羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液；
(3)酯化反应：将步骤(1)得到的端羧基活化的聚乳酸与步骤(2)得到的羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液混合，发生酯化反应，在氮气保护下，50～70℃下反应24～36h，得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物粗品，其中所述聚乳酸与羟乙基淀粉的投料摩尔比为1:4～1:7；
(4)纯化：将所述步骤(3)得到的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物粗品使用去离子水进行透析，透析袋分子量为3500，共透析2～4天，以除去体系中的DMSO溶剂，透析完毕后将透析袋中的液体转移至塑料培养皿中，先放入-20℃冰箱中冷冻4h，然后放入-50℃的冻干机中冷冻干燥，将冷冻干燥后得到了羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物的冻干粉，利用索氏提取器抽提除去未反应的聚乳酸，具体条件是：以二氯甲烷为提取液，提取温度为设为70℃，反应时间为36小时。将提取后的样品在70℃的烘箱中，干燥10min，得到所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)。
一种基于所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，包括两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物和抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物优选为阿霉素，所述纳米载药系统中纳米粒的尺寸为100～200nm，所述纳米载药系统载药量为6.1％～10.6％，优选为8.2％。
所述的基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统的制备方法，包括如下步骤：
(1)所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物溶解于水中，在冰浴下超声破碎，同时加入已脱去盐酸的阿霉素的乙醇二氯甲烷溶液，得到超声后的乳液；
(2)将步骤(1)得到的乳液在高压均质机中，高压匀质压力600～1000bar，匀质2次以上，纯化得到包载有阿霉素的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统。
本发明所述羟乙基淀粉原料购买于武汉华科大生命科技有限公司，所购羟乙基淀粉的分子量为70～480kDa，优选70kDa，羟乙基的取代度为0.5。本发明所述聚乳酸原料购买于济南岱罡生物工程有限公司，聚乳酸的分子量为10～30kDa，优选为10kDa。本发明所述阿霉素原料药购买于北京华奉联博科技有限公司，纯度为99％。
聚合物纳米粒的疏水部分可以负载一些难溶性的抗肿瘤药物，疏水段的性质直接影响着载药纳米粒的尺寸、稳定性、载药量及药物释放规律等。聚合物纳米粒的亲水部分直接与外部环境接触，亲水段的性质直接影响载药纳米粒在生物体内的分布，进而影响被包封药物的分布及药代动力学参数，因此，疏水段与亲水段的选择都十分得重要。羟乙基淀粉(HES)是一种改性的天然多糖，它是高支化淀粉经酸水解、并与环氧乙烷反应得到的产物。淀粉羟乙基化后不仅具有良好的水溶性，也显著提高了淀粉在体内的半衰期。目前，羟乙基淀粉在临床上主要用作血浆扩容剂也是治疗低血容量和休克的首选药物。羟乙基淀粉用作纳米载体，具有多方面的优势。首先，羟乙基淀粉具有良好的水溶性和生物可降解性，它在血液中可以被α-淀粉酶降解并通过肾小球滤过在尿液中排出。其次，羟乙基淀粉具有良好的生物相容性，在用作血浆扩容剂时，羟乙基淀粉比葡聚糖具有更低的超敏反应发生率。另外，羟乙基淀粉具有成熟的合成工艺，适用于大规模生产。羟乙基淀粉这些优异的性质使得它成为一种极具开发前景的药物载体。聚乳酸PLA属于是聚酯家族中的一员，它是一种新型的生物基及可生物降解材料。聚乳酸是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，原料来源充分而且可以再生，主要以玉米、木薯等为原料。聚乳酸的生产过程无污染，而且产品可以生物降解，是一种理想的绿色高分子材料。
羟乙基淀粉作为高支化的淀粉，由于其复杂的结构及难以预期的组装形式，作为亲水段的研究并不多见。本发明通过选择羟乙基淀粉作为亲水段，选择聚乳酸作为疏水段，结合自乳化溶剂挥发法及高压匀质技术，并通过大量实验条件的探索，优化工艺参数和条件，制备得到包载阿霉素的粒径在140nm左右，且分布均匀、结构稳定的两亲性羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物载药纳米粒，与阿霉素原料药相比，该载药纳米粒显著延长了阿霉素在血液中的循环时间，增加了阿霉素在肿瘤部位的聚集，在肝癌H22小鼠皮下瘤模型中，该载药纳米粒在得到与阿霉素相当的抗肿瘤效率的同时显著性的减少了阿霉素的心脏毒性以及肝毒性。
直接偶联分子量已定的聚乳酸于羟乙基淀粉上，这一方法能在提高药物在纳米粒中载药量的同时保证其在PBS缓冲液中的溶解性。通过一系列的筛选，羟乙基淀粉的分子量70KDa，聚乳酸的分子量10KDa，接枝率0.86，能得到最优化的结果。
以下为实施例：
实施例1
一种两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)，按照如下步骤合成：
(1)令聚乳酸溶解并活化末端羧基：将0.565g端羧基的聚乳酸(PLA-COOH)、N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其中PLA、DCC、DMAP三者投料摩尔比为1:4:2置于100mL干燥的圆底烧瓶中，将该体系置换成氮气，并连接氮气球。同时加入氮气保护的15mL无水二甲亚砜(DMSO)溶剂，60℃搅拌30min使反应物完全溶解且活化其末端羧基。
(2)令羟乙基淀粉溶解：在进行步骤(1)操作的同时将0.5g羟乙基淀粉溶解于10mL的无水DMSO溶剂中,整个反应过程以氮气作为保护气体，反应温度设为60℃，反应时间为30min。
(3)令端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，制得两亲性的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物的粗产品：将步骤(1)中的端羧基活化的PLA和DCC、DMAP、DMSO混合溶液体系加入到步骤(2)中充分溶解了的HES溶液中，并加入5ml的无水DMSO润洗溶解PLA的烧瓶，之后将润洗液加入反应液。充入氮气作为保护气，设置油浴锅的温度为60℃，搅拌，反应24小时。
(4)纯化：将步骤(3)反应完的反应体系置于透析袋中，透析袋的分子量为3500使用去离子水进行透析，每天早晚换水两次，共透析3天，以除去体系中的DMSO溶剂。透析完毕后将透析袋中的液体转移至塑料培养皿中，先放入-20℃冰箱中冷冻4h，然后放入-50℃的冻干机中冷冻干燥，将冷冻干燥后得到了羟乙基淀粉-聚乳酸接枝聚合物(HES-g-PLA)的冻干粉，利用索氏提取器抽提除去未反应的聚乳酸，具体条件是：以二氯甲烷为提取液，提取温度为设为70℃，反应时间为36小时。将提取后的样品在70℃的烘箱中，干燥10min，得到所需的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物。
图1为本发明制备的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)的合成路线；图2和图3分别为本发明制备的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)的红外光谱(FT-IR)及核磁共振谱(1H-NMR)图。采用红外光谱(FT-IR)及核磁共振谱(1H-NMR)确认本发明制备的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物的化学结构。傅里叶红外光谱：本试验采用德国Bruker Vertex 70傅里叶变换红外光谱仪，通过溴化钾压片法得到检测样品，扫描波长范围为4000-500cm-1，得到了HES，PLA和HES-g-PLA嵌段聚合物的红外谱图。核磁波谱1H-NMR：本实验采用瑞士Bruker AV600核磁波谱仪，以氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)为溶剂，测定了HES,PLA以及合成得到的HES-g-PLA嵌段聚合物的核磁谱图。从HES的红外谱图中可以看到，3400cm-1，2926cm-1,1649cm-1分别为OH的伸缩振动峰，C-H的震动吸收峰和分子内氢键。对比纯HES的FT-IR谱图，HES-g-PLA在2997cm-1，1753cm-1和1191cm-1处出现了三个新峰，它们分别是PLA-CH3伸缩振动峰，PLA酯基中的C＝O振动峰，以及C-O-C的对称振动峰。在3400～3500cm-1处的羟基峰变小，表明只有部分HES的羟基偶联了聚乳酸链段，同时1649cm-1处的峰变小，代表着偶联改性后分子内的氢键作用力减弱。纯PLA的羰基振动峰在1745cm-1，而此峰在HES-g-PLA的谱图中向高波数移动(从1745移动到1753cm-1)，这也是表明PLA接枝到HES上。这些新出现的吸收峰证明聚乳酸成功的偶联到羟乙基淀粉上。同时在所合成的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物(HES-g-PLA)的核磁共振氢谱上既存在羟乙基淀粉葡萄糖糖环上羟基质子峰，即化学位移为4.5ppm到6ppm之间的多重峰，也能发现化学位移为在1-2ppm之间的聚乳酸的特征峰：甲基质子峰。核磁谱图结果进一步证实了HES-g-PLA的结果，聚乳酸在羟乙基淀粉上的接枝率为0.86。
(5)制备包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统：令上述步骤(4)制备得到的两亲性羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法及高压匀质技术制备，得到包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的粒径在140nm左右，且分布均匀的载药聚合物纳米粒的具体方法是：将已纯化得到的HES-g-PLA溶解于水中，利用超声破碎仪，在冰浴下，一边超声一边加入已脱去盐酸的阿霉素的乙醇二氯甲烷溶液(其中乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1)，超声时间一共5min。将超声后的乳液加入高压匀质机中，在600bar的压力下匀质两次，匀质完成后利用旋转蒸发仪除去乳液中的有机溶剂，最终得到粉红色澄清透明溶液。将所得溶液置于透析袋中，透析袋的分子量为3500，使用去离子水进行透析，每天早晚换水两次，共透析3天，以除去没有包载到聚合物纳米粒中的阿霉素。最后将透析得到中的载药聚合物纳米粒的水溶液冻干得到红色固体状包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的冻干粉。该步骤全程在避光的条件下进行。
通过紫外分光光度法检测羟乙基淀粉-聚乳酸物中阿霉素的载药量。将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸称重测得质量W1，通过紫外分光光度法测得包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸中阿霉素的质量W2，载药量采用公式Wt(％)＝W2/W1×100％计算为8.2％。
配制1mg/ml的冻干粉溶解于超纯水中，超声10min，备用。将铜网放在覆有滤纸的表面皿中，将1mg/ml的纳米粒分散液20μl滴于铜网上，用0.1％磷钨酸染色，室温下自然干燥后，用透射电子显微镜(H-7000FA,HITACHI)观测其形貌，加速电压20kV-125kV。使用激光粒度仪(Nano-ZS90，Malvern)测量胶束粒径和分布，测定温度25℃，平衡时间2min，激光光源：He-Ne激光，波长为633nm。图4为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的DLS及TEM图，从附图4中的DLS结果可知，包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的粒径在140nm左右，且分布均匀。TEM结果与DLS结果相吻合。
实施例2
一种两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)，按照如下步骤合成：
(1)令聚乳酸溶解并活化末端羧基：将0.323g端羧基的聚乳酸(PLA-COOH)、N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其中PLA、DCC、DMAP三者投料摩尔比为1:4:2置于100mL干燥的圆底烧瓶中，将该体系置换成氮气，并连接氮气球。同时加入氮气保护的15mL无水二甲亚砜(DMSO)溶剂，50℃搅拌25min使反应物完全溶解且活化其末端羧基。
(2)令羟乙基淀粉溶解：在进行步骤(1)操作的同时将0.5g羟乙基淀粉溶解于10mL的无水DMSO溶剂中,整个反应过程以氮气作为保护气体，反应温度设为50℃，反应时间为25min。
(3)令端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，制得两亲性的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物的粗产品：将步骤(1)中的端羧基活化的PLA和DCC、DMAP、DMSO混合溶液体系加入到步骤(2)中充分溶解了的HES溶液中，并加入5ml的无水DMSO润洗溶解PLA的烧瓶，之后将润洗液加入反应液。充入氮气作为保护气，设置油浴锅的温度为50℃，搅拌，反应30小时。
(4)纯化：将步骤(3)反应完的反应体系置于透析袋中，透析袋的分子量为3500使用去离子水进行透析，每天早晚换水两次，共透析3天，以除去体系中的DMSO溶剂。透析完毕后将透析袋中的液体转移至塑料培养皿中，先放入-20℃冰箱中冷冻4h，然后放入-50℃的冻干机中冷冻干燥，将冷冻干燥后得到了羟乙基淀粉-聚乳酸接枝聚合物(HES-g-PLA)的冻干粉，利用索氏提取器抽提除去未反应的聚乳酸，具体条件是：以二氯甲烷为提取液，提取温度为设为70℃，反应时间为36小时。将提取后的样品在70℃的烘箱中，干燥10min，得到所需的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物。
(5)制备包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统：令上述步骤(4)制备得到的两亲性羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法及高压匀质技术制备，得到包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的粒径在200nm左右，且分布均匀的载药聚合物纳米粒的具体方法是：将已纯化得到的HES-g-PLA溶解于水中，利用超声破碎仪，在冰浴下，一边超声一边加入已脱去盐酸的阿霉素的乙醇二氯甲烷溶液(其中乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1)，超声时间一共5min。将超声后的乳液加入高压匀质机中，在800bar的压力下匀质3次，匀质完成后利用旋转蒸发仪除去乳液中的有机溶剂，最终得到粉红色澄清透明溶液。将所得溶液置于透析袋中，透析袋的分子量为3500，使用去离子水进行透析，每天早晚换水两次，共透析3天，以除去没有包载到聚合物纳米粒中的阿霉素。最后将透析得到中的载药聚合物纳米粒的水溶液冻干得到红色固体状包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的冻干粉。该步骤全程在避光的条件下进行。
通过紫外分光光度法检测羟乙基淀粉-聚乳酸物中阿霉素的载药量。将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸称重测得质量W1，通过紫外分光光度法测得包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸中阿霉素的质量W2，载药量采用公式Wt(％)＝W2/W1×100％计算为6.1％。
实施例3
一种两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸(HES-g-PLA)，按照如下步骤合成：
(1)令聚乳酸溶解并活化末端羧基：将0.404g端羧基的聚乳酸(PLA-COOH)、N-N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其中PLA、DCC、DMAP三者投料摩尔比为1:4:2置于100mL干燥的圆底烧瓶中，将该体系置换成氮气，并连接氮气球。同时加入氮气保护的15mL无水二甲亚砜(DMSO)溶剂，70℃搅拌45min使反应物完全溶解且活化其末端羧基。
(2)令羟乙基淀粉溶解：在进行步骤(1)操作的同时将0.5g羟乙基淀粉溶解于10mL的无水DMSO溶剂中,整个反应过程以氮气作为保护气体，反应温度设为70℃，反应时间为45min。(3)令端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，制得两亲性的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物的粗产品：将步骤(1)中的端羧基活化的PLA和DCC、DMAP、DMSO混合溶液体系加入到步骤(2)中充分溶解了的HES溶液中，并加入5ml的无水DMSO润洗溶解PLA的烧瓶，之后将润洗液加入反应液。充入氮气作为保护气，设置油浴锅的温度为70℃，搅拌，反应36小时。
(4)纯化：将步骤(3)反应完的反应体系置于透析袋中，透析袋的分子量为3500使用去离子水进行透析，每天早晚换水两次，共透析3天，以除去体系中的DMSO溶剂。透析完毕后将透析袋中的液体转移至塑料培养皿中，先放入-20℃冰箱中冷冻4h，然后放入-50℃的冻干机中冷冻干燥，将冷冻干燥后得到了羟乙基淀粉-聚乳酸接枝聚合物(HES-g-PLA)的冻干粉，利用索氏提取器抽提除去未反应的聚乳酸，具体条件是：以二氯甲烷为提取液，提取温度为设为70℃，反应时间为36小时。将提取后的样品在70℃的烘箱中，干燥10min，得到所需的羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段聚合物。
(5)制备包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统：令上述步骤(4)制备得到的两亲性羟乙基淀粉-聚乳酸嵌段共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法及高压匀质技术制备，得到包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的粒径在180nm左右，且分布均匀的载药聚合物纳米粒的具体方法是：将已纯化得到的HES-g-PLA溶解于水中，利用超声破碎仪，在冰浴下，一边超声一边加入已脱去盐酸的阿霉素的乙醇二氯甲烷溶液(其中乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1)，超声时间一共5min。将超声后的乳液加入高压匀质机中，在1000bar的压力下匀质5次，匀质完成后利用旋转蒸发仪除去乳液中的有机溶剂，最终得到粉红色澄清透明溶液。将所得溶液置于透析袋中，透析袋的分子量为3500，使用去离子水进行透析，每天早晚换水两次，共透析3天，以除去没有包载到聚合物纳米粒中的阿霉素。最后将透析得到中的载药聚合物纳米粒的水溶液冻干得到红色固体状包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的冻干粉。该步骤全程在避光的条件下进行。
通过紫外分光光度法检测羟乙基淀粉-聚乳酸物中阿霉素的载药量。将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸称重测得质量W1，通过紫外分光光度法测得包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸中阿霉素的质量W2，载药量采用公式Wt(％)＝W2/W1×100％计算为10.6％。
实施例4
本发明利用大鼠模型研究了包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统的药代动力学行为，具体步骤如下：
实验药物的配制：将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉溶解在水中配制成11.6mg/mL的水溶液，相当于1mg/mL的阿霉素；将阿霉素原料药溶解在水中配制成1mg/mL的阿霉素水溶液。
随机将大鼠分为2组，每组5只。将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉的水溶液和阿霉素原料药水溶液以4mg阿霉素当量/kg的给药量，1mL的剂量分别通过尾静脉注射到相应的实验组。在预定的时间点，从大鼠的眼眶静脉丛取血0.5mL,3500rmp离心10min，取血浆100μL，利用高效液相色谱检测血浆中药物的浓度。
图5为本发明制备的载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒的血药浓度-时间曲线。从附图5可知，阿霉素原料药给药5min后，血药浓度就降到只有0.96μg/mL，而羟乙基淀粉-聚乳酸包载阿霉素纳米粒在给药5min后，血药浓度高达1.28μg/mL。阿霉素原料药给药后血药浓度迅速降低，并且在2h以后超出了检测的下限，而羟乙基淀粉-聚乳酸包载阿霉素纳米粒给药12h，在血浆中仍然能够检测到0.08μg/mL的药物浓度。将阿霉素原料药和载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒的血药浓度-时间曲线用药代动力学软件DAS2.0进行拟合，均符合二室药代动力学模型。其中羟乙基淀粉-聚乳酸纳米粒包载的阿霉素的血浆消除半衰期t1/2α及t1/2β值分别是是阿霉素原料药的3.7倍及13.5倍，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0-t)是阿霉素原料药的4.2倍。这表明，通过静脉给药的方式，本发明制备的载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒可以显著的延长阿霉素在血液中的循环时间。药代动力学实验表明包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的聚合物纳米载药系统显著延长了阿霉素在血液中的循环时间，从而有利于药物在肿瘤部位的富集。
实施例5
本发明按照文献方法建立了H22小鼠肝癌皮下瘤模型，考察了包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统的组织分布行为，具体步骤如下：
实验药物的配制：将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉溶解在水中配制成11.6mg/mL的水溶液，相当于1mg/mL的阿霉素；将阿霉素原料药溶解在水中配制成1mg/mL的阿霉素水溶液。
随机将荷H22肝癌皮下瘤的小鼠分为2组，每组3只。将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物冻干粉的水溶液和阿霉素原料药水溶液以4mg阿霉素当量/kg的给药量，100μL的剂量分别通过尾静脉注射到相应的实验组。尾静脉注射12h后处死小鼠，取出心、肝、脾、肺、肾、肿瘤，首先组织匀浆萃取组织中的阿霉素，然后通过高效液相色谱检测组织中的药物含量。组织分布实验表明包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的聚合物纳米载药系统显著增加了阿霉素在肿瘤部位的聚集。
图6为本发明制备的羟乙基淀粉-聚乳酸包载阿霉素纳米粒的组织分布图。从附图6可知，尾静脉羟乙基淀粉-聚乳酸包载阿霉素纳米粒在12h后，肿瘤中阿霉素的浓度为1.108μg/g组织，而尾静脉注射阿霉素原料药12h，肿瘤中阿霉素的浓度仅为0.613μg/g组织。这表明，通过静脉给药的方式，本发明制备的包载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒可以显著的增加阿霉素在肿瘤部位的聚集。
实施例6
本发明按照文献方法建立了H22小鼠肝癌皮下瘤模型，考察了包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统的体内抗肿瘤效率。具体步骤如下：
实验药物的配制：将包载阿霉素羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉溶解在水中配制成11.6mg/mL的水溶液，相当于1mg/mL的阿霉素；将阿霉素原料药溶解在水中配制成1mg/mL的阿霉素水溶液。
随机将荷H22肝癌皮下瘤的小鼠分为3组，每组5只。将包载阿霉素羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉的水溶液和阿霉素原料药的水溶液以4mg(阿霉素当量)/kg的给药量，100μL的剂量于第0、4、8天分别通过尾静脉注射到相应的实验组，空白对照组注射100μL的生理盐水，每两天测量肿瘤体积大小及小鼠体重，第十二天将各实验组小鼠处死，剥出肿瘤并称重。体内抗肿瘤活性实验表明包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的聚合物纳米载药系统能取得良好的抗肿瘤效果。
本发明按照文献方法建立了H22小鼠肝癌皮下瘤模型，考察了包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸纳米载药系统的安全性，具体步骤如下：
实验药物的配制：将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉溶解在水中配制成11.6mg/mL的水溶液，相当于1mg/mL的阿霉素；将阿霉素原料药溶解在水中配制成1mg/mL的阿霉素水溶液。
随机将大鼠分为3组，每组4只。将包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸偶联物的冻干粉的水溶液和阿霉素原料药水溶液以4mg(阿霉素当量)/kg的给药量，以100μL的剂量分别通过尾静脉注射到相应的实验组，空白对照组注射100μL的生理盐水。在预定的时间点，从小鼠的眼眶静脉丛取血0.5mL,3500rmp离心10min，取血清100μL,用以测试生物指标肌酸激酶(CK)、总蛋白(TP)以及白蛋白(ALB)。生化指标实验数据表明包载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸的聚合物纳米载药系统显著减少了阿霉素原料药的心脏毒性以及肝毒性。
图7为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的肿瘤生长曲线图及瘤重图。从附图7可知，与生理盐水组相比，载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸纳米粒和阿霉素原料药组的相对肿瘤体积有所降低。相比阿霉素原料药给药组，在第十二天，羟乙基淀粉-阿霉素偶联物给药组的抑瘤率为56.5％，与阿霉素原料药给药组的59.4％相差不多。实验结束后，从各实验室组小鼠剥离的肿瘤瘤重显示，相比阿霉素原料药给药组，载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒给药组具有更低的瘤重。这表明，通过静脉给药的方式，本发明制备的载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒给药组对小鼠肝癌H22皮下瘤的抑制作用与阿霉素原料药相差不大。
图8为本发明制备的包载阿霉素的两亲性嵌段聚合物羟乙基淀粉-聚乳酸载药纳米粒的生化指标图。从图8可以看到，载阿霉素的羟乙基淀粉-聚乳酸纳米粒与生理盐水组相比，CK,ATP,ALP值基本一致，与阿霉素原料药相比,载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒给药组具有更低的CK,ATP,ALP值,表明载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒给药组能显著降低阿霉素的心脏及肝脏的毒副作用。因此，本发明制备的载阿霉素的羟乙基淀粉偶联聚乳酸纳米粒给药组对小鼠肝癌H22皮下瘤的抑制作用与阿霉素原料药抑瘤效果相当却显著性的降低了原料药的毒副作用。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其特征在于，其具有如下的通式：
其中，n在300至3000之间，m在70至300之间；所述聚乳酸在羟乙基淀粉上的接枝率为0.5～1。
2.如权利要求1所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其特征在于，所述n为390，所述m为70。
3.如权利要求1所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其特征在于，所述聚乳酸在羟乙基淀粉上的接枝率为0.86。
4.如权利要求1～3任意一项所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的制备方法，其特征在于，将端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物；具体包括如下步骤：
(1)溶解聚乳酸并活化其末端羧基；
(2)溶解羟乙基淀粉；
(3)将端羧基活化的聚乳酸与羟乙基淀粉的羟基进行酯化反应，纯化后得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物。
5.如权利要求4所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)溶解聚乳酸并活化其末端羧基：向端羧基的聚乳酸中加入催化剂N-N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，以无水二甲亚砜作为溶剂，50～70℃下反应25～45分钟，使其完全溶解，得到端羧基活化的聚乳酸；所述聚乳酸的分子量为10～30kDa，所述聚乳酸、N-N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比为1:4:2；
(2)溶解羟乙基淀粉：氮气保护条件下，在50～70℃下将羟乙基淀粉充分溶解于无水二甲亚砜中，得到羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液；所述羟乙基淀粉的分子量为70～480kDa，羟乙基的取代度为0.5；
(3)酯化反应：将步骤(1)得到的端羧基活化的聚乳酸与步骤(2)得到的羟乙基淀粉的二甲亚砜溶液混合，发生酯化反应，在氮气保护下，50～70℃下反应24～36h，纯化后得到所述两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物，其中所述聚乳酸与羟乙基淀粉的投料摩尔比为1:4～1:7。
6.一种基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，其特征在于，所述纳米载药系统包括如权利要求1～3任意一项所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物和抗肿瘤药物。
7.一种如权利要求6所述的基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，其特征在于，所述纳米载药系统中载药纳米粒的尺寸为100～200nm。
8.一种如权利要求6所述的基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统，其特征在于，所述纳米载药系统载药量为6.1％～10.6％。
9.如权利要求6～8任意一项所述的基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将权利要求1～3任意一项所述的两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物溶解于水中，在冰浴下超声破碎，同时加入已脱去盐酸的阿霉素的乙醇二氯甲烷溶液，得到超声后的乳液；
(2)将步骤(1)得到的乳液置于高压匀质机中，在高压匀质压力600～1000bar下匀质2～5次，纯化后得到包载有阿霉素的基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统。
10.一种如权利要求6～8任意一项所述的基于两亲性羟乙基淀粉偶联聚乳酸共聚物的纳米载药系统的应用，其特征在于，应用于制备抗肿瘤药物。
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