CN103467753A - 一种两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸纳米胶束的制备方法 - Google Patents
一种两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸纳米胶束的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种羟乙基淀粉-聚乳酸接枝共聚物纳米胶束的制备方法。该方法首先将羟乙基淀粉中的部分羟基加以保护，在催化剂辛酸亚锡的作用下剩余羟基与丙交酯单体发生接枝共聚反应，从而得到一种生物相容性好，可降解的两亲性羟乙基淀粉-聚乳酸接枝共聚物。这种两亲性共聚物可以通过自乳化溶剂挥发法快速形成粒径为65~130nm，且分布均匀的纳米胶束。其内部疏水结构可负载脂溶性药物，利用共聚物中不同聚乳酸侧链长度可控制药物的释放。
Description
技术领域
本发明属于化学和医药领域，涉及生物相容和生物降解类新型药物载体技术，具体涉及两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物及其纳米胶束的制备方法。
背景技术
合成聚合物纳米粒作为药物传递和控制释放的载体已受到广泛的关注和深入的研究。但就生物相容性和生物降解性而言，合成聚合物纳米粒仍无法与天然多糖类聚合物相比。天然多糖类聚合物虽然具良好的生物相容性和生物降解性，也可有效避免和降低纳米载体本身带来的毒副作用，但由于天然多糖的水溶性较差，不仅在负载水溶性药物，而且在负载脂溶性药物方面均存在一定的局限性。因此，改性的天然多糖，以及两亲性多糖作为药物载体受到了越来越多的关注。
羟乙基淀粉(以下简记为HES)是高分支支链淀粉经酸水解、并与环氧乙烷反应(羟乙基化)的产物。淀粉羟乙基化后不仅具有良好的水溶性，也显著提高了淀粉在体内的半衰期。同时，HES还具有良好的生物降解性，其降解速度依赖于2号位羟基和6号位羟基摩尔取代度的比值(C2/C6 ratio)(J.Treib，A.Haass，G.Pindur，et al，HES 200/0.5 is notHES 200/0.5 influence of C2/C6 hydroxyethylation ratio of hydroxyethyl starch(HES)on themorheology，coagulation and elimination kinetics，Thrombosis and Haemostasis 1995，741452-1456)。目前HES常用于血浆代用品，也是治疗低血容量和休克的首选药物。但作为药物载体的研究报道甚少。最近，
等制备了HES和聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物，以及HES与甲基丙烯酸酯的两种共聚物水凝胶(S.
M.Badar，A.Bertz，et al.，Comparison of in vitro and in vivo protein release from hydrogel systems，Journal of Controlled Release，2012，162，127-133)。研究了这两种水凝胶负载水溶性蛋白药物的体内和体外释放。Besheer等在早些时候研究了HES与十八酸、十六酸的偶联反应，产物能够在水中自组装形成胶束和囊泡混合存在的体系，故粒径分布从20到350nm(A.Besheer，G.Hause，J.Kressler，et al.Hydrophobically modified hydroxyethyl starch：synthesis，characterization，and aqueous self-assembly into nano-sized polymeric micelles andvesicles，Biomacromolecules 2007，8，359-367)。最近，该课题组通过希夫碱反应将HES涂覆在载有DNA的聚乙烯胺(polyethylenimine，PEI)的表面，通过α-淀粉酶调节表面涂覆和去涂覆，实现对DNA的控制释放(M.Noga，D.Edinger，R.
et al.，The effect ofmolar mass and degree of hydroxyethylation on the controlled shielding and deshielding ofhydroxyethyl starch-coated polyplexes，Biomaterials 2013，34，2530-2538)。聚乙二醇通常作为聚合物纳米粒的表面亲水改性剂，以改善纳米粒的长循环性能。然而，需要指出的是，聚乙二醇本身不能被降解，且连续使用容易产生副作用(R.Webster，V.Elliott，B.K.Park，et al.，PEG and PEG conjugates toxicity：towards an understanding of the toxicity of PEG andits relevance to PEGylated biological.PEGylated Protein Drugs：Basic Science and ClinicalApplications，Series：Milestones in Drug Therapy，
Basel 2009，127-146)。同时，聚乙二醇亲水性强，其在溶酶体内的累积会影响溶酶体酶的活性(S.M.Moghimi，J.Szebeni，Stealth liposomes and long circulating nanoparticles：critical issues inpharmacokinetics，opsonization and protein-binding properties，Prog.Lipid Res.2003，42，463-478)。而羟乙基淀粉不存在这些问题，将有可能取代聚乙二醇作为表面亲水改性剂。
作为药物载体材料，生物相容性和生物降解性无疑是重要的性能参数。但在实际应用中，如何调控药物的释放是一个更重要的问题。从已知的文献报道来看，大多数的调控手段是通过药物载体对环境的响应性来实现。这方面的典型例子是环境响应的聚合物水凝胶(Y.Qiu，K.Park，Environment-sensitive hydrogels for drug delivery，Adv.DrugDeliver.Rev.2012，64，49-60；A.S.Hoffman，Hydrogels for biomedical applications，Adv.Drug Deliver.Rev.2012，64，18-23)。这些外部的刺激作用包括pH、热、电场等。目前，关于通过设计载体材料本身的化学结构来调控药物释放的尚未见报道。
发明内容
本发明的任务在于提供一种两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸纳米胶束的制备方法，本方法通过丙交酯开环聚合将聚乳酸作为侧链接枝到羟乙基淀粉上，合成了不同聚乳酸链长的两亲性羟乙基淀粉和聚乳酸接枝共聚物(简记为HES-g-PLA)。该共聚物HES-g-PLA能够在水溶液中形成稳定的、粒径均匀的纳米胶束。这种材料生物相容性好，可生物降解，可作为药物载体来调控药物的释放行为。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：羟乙基淀粉与羟基摩尔数0.1～5倍的羟基保护剂反应，得到部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉；所述的羟基保护剂为六甲基二硅胺烷或三甲基氯硅烷；
步骤二：在辛酸亚锡的催化下，使步骤一得到的部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉与丙交酯单体进行接枝共聚反应得到反应粗产物。羟乙基淀粉的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数之比为1∶1～30；反应粗产物再经醇解脱保护得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)；
步骤三：两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法处理，得到粒径为65～130nm，且分布均匀的两亲性HES-g-PLA纳米胶束。
上述步骤一所述的羟乙基淀粉与羟基摩尔数0.1～5倍的羟基保护剂反应得到部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉的具体方法是：室温下，将1～3g羟乙基淀粉(130/0.4)溶解于30ml二甲亚砜中至澄清透明，氮气保护下加入羟基摩尔数0.1～5倍的羟基保护剂，在40～80℃下反应18～36小时，加入甲醇使反应物沉淀，洗涤，得到白色固体状的羟基保护剂保护的羟乙基淀粉，于真空干燥箱中干燥，备用；
上述步骤二所述的在辛酸亚锡的催化下，使步骤一得到的部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉与丙交酯单体进行接枝共聚反应的具体方法是：在氮气保护下，将三甲基氯硅烷保护的羟乙基淀粉溶解在20ml甲苯中，60～100℃下溶解完全后，加入总含量1～10％的催化剂辛酸亚锡和丙交酯，在80～150℃条件下搅拌24～48小时，经旋转蒸发、干燥后得到接枝共聚反应的粗产物。
上述步骤二所述的反应粗产物再经醇解脱保护得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)的具体方法是：将反应粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中，室温下搅拌3～5天，用过量的正己烷沉淀聚合物，并用正己烷抽提24～48小时，然后在45℃于真空干燥，即得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)。
上述步骤三所述的将两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法处理，得到粒径为65～130nm，且分布均匀的两亲性HES-g-PLA纳米胶束的具体方法是：将两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)5～20mg溶解在1～3ml丙酮中，缓慢滴加到5～10ml超纯水中，室温下搅拌24～36小时，经旋转蒸发去除丙酮，即得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束。
本发明提供的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)是具有以下结构的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物：
上式中：n＝600～800；
R＝H 或
R＝(CH2CH2O)nH，n＝1～5；或
本发明提供的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束生物相容性好，可生物降解，可作为药物载体来调控药物的释放行为。
本发明两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物制备方法的基本思路是：羟乙基淀粉首先与羟基保护剂三甲基氯硅烷(简记为TMSCl)反应，使部分羟基被保护。剩余的羟基与丙交酯单体进行接枝共聚反应。具体步骤是：
按文献披露的方法(C.Nouvel，P.Dubois，E.Dellacherie，J.-Luc Six，SilylationReaction of dextran：Effect of experimental conditions on silylation yield，regioselectivity，and chemical stability of silylated dextrans，Biomacromolecules 2003，4，1443-1450)，首先制备TMSCl保护的羟乙基淀粉(简记为TMS-HES)，将一定量干燥的TMS-HES和重结晶的丙交酯溶于甲苯中，经氮气置换后加入催化剂辛酸亚锡，反应24小时，随后蒸出甲苯得到粗产品(简记为TMS-HES-g-PLA)；将TMS-HES-g-HES溶解在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中，利用甲醇作为醇解试剂，室温下反应3天。用过量的正己烷沉淀，得到脱保护的HES-g-PLA共聚物。然后用正己烷抽提24小时，以除去均聚的聚乳酸，并真空干燥。根据HES和丙交酯的摩尔比不同，可制备具有不同PLA链长的HES-g-PLA(见附图1)。其化学结构经红外光谱(FT-IR)(见附图2)和核磁共振波谱(1H-NMR)(见附图3)确认。采用自乳化溶剂挥发法，制备了HES-g-PLA纳米胶束，具体步骤如下：
将HES-g-PLA溶于丙酮中，室温搅拌下缓慢滴加到去离子水中。搅拌24小时后旋转蒸发出丙酮，形成带有蓝色乳光的聚合物纳米粒分散液。经1.0μm的滤膜过滤，得到粒径在65～130nm，且分布均匀的纳米胶束(见附图4)。
本发明中所述的接枝聚合反应，优选以下条件：羟乙基淀粉以及羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数之比为1∶1-30，催化剂辛酸亚锡的用量占总量1-10％，温度为80～150℃，反应时间为24～48h。本发明中所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷。
聚乳酸(PLA)具有良好的生物降解性和生物相容性，并具有可负载脂溶性药物的优势。本发明利用HES的羟基引发丙交酯开环，以辛酸亚锡为催化剂，合成了两亲性羟乙基淀粉和聚乳酸接枝共聚物(HES-g-PLA)。并通过自乳化溶剂挥发，制备了单分散的HES-g-PLA纳米胶束。通过改变共聚物化学结构，即PLA的链长，以此作为药物载体来调控药物的释放行为。本发明的优点在于：原料来源广泛，羟乙基淀粉，丙交酯，催化剂，溶剂均有商业化产品，合成方法简单易行。合成的HES-g-PLA共聚物具有生物相容性和生物降解性的优点。共聚物容易在水溶液中自组装形成分布均一、稳定的纳米胶束，胶束的粒径可通过疏水链长调节。
附图说明
图1为实施例1制备的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)的化学结构图。
图2为实施例1制备的羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物的红外光谱(FT-IR)图。
图3为核磁共振波谱(1H-NMR)图，其中：
谱图A为纯聚乳酸的核磁共振波谱(1H-NMR)图。
谱图B为实施例1中羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数比1∶4的共聚物的核磁共振波谱(1H-NMR)图。
谱图C为实施例2中羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数比1∶7的共聚物的核磁共振波谱(1H-NMR)图。
谱图D为实施例3中羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数比1∶15共聚物的核磁共振波谱(1H-NMR)图。
图4为本发明实施例1至3制备的羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束的透射电镜照片。其中：
照片A为实施例1制备的羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数比1∶4的纳米胶束的透射电镜照片；
照片B为实施例2制备的羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数比1∶7的纳米胶束的透射电镜照片；
照片C为实施例3制备的羟乙基淀粉衍生物的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数比1∶15的纳米胶束；
由透射电镜照片可知，三种HES-g-PLA纳米胶束的粒径分别是128nm，97nm和65nm。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明做进一步的说明，而不是限制本发明范围。
实施例1
室温下，将3g羟乙基淀粉(130/0.4)溶解于30ml DMSO至澄清透明，氮气保护下加入羟基保护剂(六甲基二硅胺烷32.28g或三甲基氯硅烷1.09g)，在60℃下反应24小时，形成反应液。将上述反应液中加入甲醇中沉淀，洗涤，在真空干燥箱中干燥。得到白色固体状部分羟基被保护的羟乙基淀粉。
氮气保护下，部分羟基被保护的羟乙基淀粉粉溶解在20ml甲苯中，80℃下溶解完全后，加入总含量5％的催化剂辛酸亚锡和丙交酯，使羟乙基淀粉单元糖环与丙交酯的摩尔比保持在1∶4，在110℃条件下搅拌24小时，旋蒸干燥后得到粗产物。
将上述制备的粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中，室温下搅3天。利用过量的正己烷沉淀，并用正己烷抽提24小时，然后在45℃于真空干燥箱中干燥，得到最终产物(HES-g-PLA)。
采用红外光谱和氢核磁波谱确认该条件下合成的HES-g-PLA的化学结构。从附图2的红外光谱可知，对比纯HES的FT-IR谱图，HES-g-PLA在2997cm-1，1750cm-1和1191cm-1处出现了三个新峰，它们分别是PLA-CH3伸缩振动峰，PLA酯基中的C＝O振动峰，以及C-O-C的对称振动峰。表明HES已接枝在共聚物中。纯PLA的羰基振动峰在1759cm-1，而此峰在HES-g-PLA的谱图中向低波数移动(从1759移动到1750cm-1)，这也是表明PLA接枝到HES上的一个主要证据。从附图3的氢核磁波谱可知，在共聚物谱图中(B，C，D)，在1.3ppm和1.4ppm处出现了两个新峰(标记为a和b)，应归属于PLA端基和中间链段的甲基峰上的质子的化学位移。之所以发生向高场移动，显然是受接枝共聚物中HES的影响。另外，在4.2ppm处出现的一个新峰归属于c位质子的化学位移，同样是受HES影响发生向高场的移动，进一步证实了HES-g-PLA的结构，表明聚乳酸链已接枝在羟乙基淀粉上。接枝聚乳酸的平均聚合度为2.4(简记为HES-g-PLA2.4)。
将上述合成的HES-g-PLA共聚物10mg溶解在1ml丙酮中，缓慢滴加到10ml超纯水中，室温搅拌24小时，旋转蒸发除去丙酮，即得到两亲性HES-g-PLA纳米胶束，可用于药物载体。采用透射电镜表征所制备的纳米胶束形貌(附图4中的照片A)。其胶束粒径在128nm。
实施例2：
基于实施例1的条件，改变羟乙基淀粉单元糖环与丙交酯的摩尔比为1∶7。产物的氢核磁波谱图见图3中的谱图C。根据谱图C的数据计算得到HES-g-PLA共聚物中接枝聚乳酸的平均聚合度为7.6(简记为HES-g-PLA7.6)。以此共聚物制备的纳米胶束的透射电镜照片见图4B，粒径在97nm。
实施例3：
基于实施例1的条件，改变羟乙基淀粉单元糖环与丙交酯的摩尔比为1∶15。产物的氢核磁波谱图见图3中的谱图D。根据谱图D的数据计算得到HES-g-PLA共聚物中接枝聚乳酸的平均聚合度为23.9(简记为HES-g-PLA23.9)。以此共聚物制备的纳米胶束的透射电镜照片见图4B，粒径在65nm。
Claims (8)
1.一种两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束的制备方法，其特征在于：
步骤一：羟乙基淀粉与羟基摩尔数0.1～5倍的羟基保护剂反应，得到部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉；所述的羟基保护剂为六甲基二硅胺烷或三甲基氯硅烷；
步骤二：在辛酸亚锡的催化下，使步骤一得到的部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉与丙交酯单体进行接枝共聚反应得到反应粗产物，羟乙基淀粉的单元糖环数与丙交酯单体的摩尔数之比为1∶1～30；反应粗产物再经醇解脱保护得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)；
步骤三：两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法处理，得到粒径为65～130nm，且分布均匀的两亲性HES-g-PLA纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一所述的羟乙基淀粉与羟基摩尔数0.1～5倍的羟基保护剂反应得到部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉的具体方法是：室温下，将1～3g羟乙基淀粉(130/0.4)溶解于30ml二甲亚砜中至澄清透明，氮气保护下加入羟基摩尔数0.1～5倍的羟基保护剂，在40～80℃下反应18～36小时，加入甲醇使反应物沉淀，洗涤，得到白色固体状的羟基保护剂保护的羟乙基淀粉，于真空干燥箱中干燥，备用。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二所述的在辛酸亚锡的催化下，使步骤一得到的部分羟基被羟基保护剂保护的羟乙基淀粉与丙交酯单体进行接枝共聚反应的具体方法是：在氮气保护下，将三甲基氯硅烷保护的羟乙基淀粉溶解在20ml甲苯中，60～100℃下溶解完全加入总含量1～10％的催化剂辛酸亚锡和丙交酯，在80～150℃条件下搅拌24～48小时，经旋转蒸发、干燥后得到接枝共聚反应的粗产物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二所述的反应粗产物再经醇解脱保护得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)的具体方法是：将该粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中，室温下搅拌3～5天，用过量的正己烷沉淀聚合物，并用正己烷抽提24～48小时，然后在45℃下真空干燥，即得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三所述的将两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)经自乳化溶剂挥发法处理，得到粒径为65～130nm， 且分布均匀的两亲性HES-g-PLA纳米胶束的具体方法是：将两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)5～20mg溶解在1～3ml丙酮中，缓慢滴加到5～10ml超纯水中，室温下搅拌24～36小时，经旋转蒸发去除丙酮，即得到两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束。
6.按照权利要求1至5中任一项所述的方法制备的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束。
7.按照权利要求1至5中任一项所述的方法制备的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物纳米胶束作为药物载体的应用。
8.具有以下结构的两亲性羟乙基淀粉接枝聚乳酸共聚物(HES-g-PLA)，
上式中：n＝600～800；
R＝H 或
R＝(CH2CH2O)nH，n＝1～5；或
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131225 |