CN111603436A - 一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用，是以二氧化硅纳米材料为内部载药材料，尺寸在100‑120 nm；以水凝胶为外部载药材料，网络尺寸在5μm左右。本方法以席夫碱原理以原位注射的方式在体内形成水凝胶，化学键在弱酸条件下被破坏发生缓慢降解。优先释放外层水凝胶载的抗血管药物CA4P，随后释放内部二氧化硅纳米材料包覆的DOX，实现联合用药。此外，该材料还具有NIR激发的光动力治疗效果。综上所述，该复合载药系统同时兼具了可注射、可降解、可顺序释药、可光动力治疗的特点。通过顺序释放联合光动力的多模式，可有效抑制实体瘤（如乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）肿瘤组织的生长。

Description

一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备 方法及其应用
技术领域
本发明属于复合材料医学应用领域，具体涉及一种载药的二氧化硅纳米材料@席夫碱水凝胶复合材料DOX-CA4P@Gel及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是由大量的水分和相互交联的高分子组成，高度的含水量（70-99%）使其非常接近生物组织，这使水凝胶具有很好的生物相容性和装载亲水性药物的能力，目前设计的可注射水凝胶大多用作包载亲水性药物。但由于水凝胶的三维网络较大（微米级），因此极易发生药物突释。基于此，目前已有大量研究集中于复合水凝胶（水凝胶包水凝胶，水凝胶包前药，水凝胶包微球，水凝胶包脂质等）。为了克服单一治疗方法的局限性，目前多采用联合治疗的方法。其中联合化疗中的“A+策略”成为研究热点，具体是指抗血管生成药物（康普瑞汀CA4P、贝伐珠单抗、沙利度胺）与抗细胞增殖药物（阿霉素DOX、紫杉醇PTX、环磷酰胺、氟脲嘧啶）联用。为了降低药物使用剂量，设计实现该策略中两种药物的顺序释放成为有效实施措施。综合考虑肿瘤组织的微环境，酸条件敏感的溶剂效应、席夫碱键和π-π键成为主要释药方式。尽管如此，通过单次给药的治疗效果有限仍不能显著抑制肿瘤组织的生长。众所周知光动力疗法是治疗多种实体恶性肿瘤和某些良性病变的一项技术，具有一些重要优点（创伤性小、毒性低微、选择性好、可重复治疗、可姑息治疗），恰可补偿常规手段的不足之处。其中，NIR通过深层组织穿透的光动力治疗效果最为显著。目前已有文献报道基于PLGA微球、壳聚糖或共嵌段生物大分子制备具有药物顺序释放性能的水凝胶，但未能辅助联用光动力疗法，不能通过多种治疗方式的联用提高载药体系在纳米医学上的应用。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，可以达到药物的顺序释放，它同时具有NIR激发的光动力治疗效果，在单次给药的基础上极大地提高药物治疗效果。
本发明的另一个目的在于，提供一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备方法，操作简单，过程易于控制。
本发明的再一个目的在于提供一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的应用，通过瘤内注射的方式，在体内原位形成水凝胶载药复合体DOX-CA4P@Gel。通过利用化疗药物的顺序释放联合光动力的多模式治疗效果，可有效抑制实体瘤（如乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）组织的生长。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，包括：内部二氧化硅纳米载药材料以及外部水凝胶载药材料；二氧化硅纳米载药材料尺寸在100-120 nm；水凝胶载药材料尺寸在5 μm左右。
具体而言，以抗血管生成药物康普瑞丁磷酸二钠(以下简称：CA4P)和抗细胞增殖药物阿霉素（英文名：Doxorubicin，又称：多柔比星，以下简称：DOX）为模拟药物，构建DOX-CA4P@Gel载药体系。内部二氧化硅纳米载药材料利用酸敏感的溶剂效应包载DOX，外部水凝胶载药材料包载亲水性药物CA4P，在弱酸条件下药物的顺序释放，优先释放CA4P，缓慢释放DOX，实现联合给药。
该光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备过程，涉及两个反应：
（1）醛基（由氧化葡聚糖提供）和氨基（由卟啉衍生物、壳聚糖提供）之间的反应；
（2）醛基（由氧化葡聚糖提供）和氨基（由氨基化二氧化硅纳米材料提供）之间的反应。
具体而言，制备方法如下：
步骤1、氧化葡聚糖的制备（参考文献《Acta Biomaterialia》26（2015）236-248）
步骤2、富含氨基的二氧化硅纳米材料的制备
将水溶液、乙醇及氨水混合后，加入硅酸四乙酯溶液反应，得到致密二氧化硅纳米颗粒混悬液；取十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶液在水中分散后，加入混悬液中，缓慢加入正硅酸四乙酯继续反应，然后加入碳酸钠进行蚀刻反应，得到富含硅醇基的二氧化硅纳米材料。高温加入3-氨丙基三甲氧基硅烷于上述溶液中反应，得到富含氨基的二氧化硅纳米材料。
步骤3、光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备
以步骤1制备的氧化葡聚糖作为富含醛基的大分子化合物，加入壳聚糖和富含氨基的卟啉衍生物，加入步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料中，制备得到光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统。常温反应为溶胶状态，36-37℃反应为凝胶状态。
步骤4、载药的包载二氧化硅纳米材料的席夫碱水凝胶的制备
（1）、在避光条件下，将DOX溶解于水形成DOX水溶液（浓度1 mg/ml），与步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料混悬液按1:1的体积比混合，在pH=8.5条件下避光搅拌48 h，制备载DOX的二氧化硅纳米材料。
（2）、将步骤4（1）制备的载DOX的二氧化硅纳米材料与卟啉衍生物（1mg/ml）以1:5（体积比）混匀，备用；
（3）、将抗血管生成药物CA4P的水溶液（10 mg/ml）与步骤1制备的的氧化葡聚糖的水溶液（10mg/ml）以1:5体积比混匀。
（4）、避光条件下，将步骤4（2）的混合物、步骤4（3）的混合物、壳聚糖的乙酸水溶液（33 mg/ml）以体积比1:1:1在低温下制备载药水凝胶。
所得水凝胶，在常温为溶胶状态，36-37℃为凝胶状态。
有益效果：
（1）载药能力良好，二氧化硅对于DOX的载药量为60-75 mg/100mg，二氧化硅@水凝胶复合材料对于DOX的载药量为0.20-0.35 mg/100mg，二氧化硅@水凝胶复合材料对于CA4P的载药量为1.20-1.80 mg/100mg
（2）在弱酸条件下具有良好的降解能力，实现在弱酸条件下药物的顺序释放（优先释放CA4P，缓慢释放DOX），可应用于肿瘤组织特殊的微环境（pH=5.2-6.4）下，提高药物联合化疗效果。
（3）本发明所得水凝胶在近红外光照作用下具有良好的光动力潜能。通过该联合给药制剂，可有效抑制实体瘤（乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）肿瘤组织的生长。
（4）整体而言，本发明所制备的复合载药系统同时兼具了可注射、可降解、可顺序释药、可光动力治疗的能力。通过利用化疗药物的顺序释放联合光动力的多模式治疗效果，可有效抑制实体瘤（如乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）肿瘤组织的生长。
附图说明
图1是二氧化硅纳米材料（1-a）、水凝胶（1-b）、复合材料电镜图（1-c/d）；
图2是DOX-CA4P@Gel顺序释放药物图；
图3为细胞产生单线态氧引起的荧光成像图；
图4是治疗周期下各组小鼠体重和肿瘤体积变化趋势图。
具体实施方式
实施例1 氧化葡聚糖的制备（参考文献《Acta Biomaterialia》26（2015）236-248）
（1）以30ml去离子水溶解1g葡聚糖（W=70KD），避光条件取1g高碘酸钠溶于5ml去离子水中，在完全溶解的条件下于
避光条件下缓慢加入葡聚糖溶液中反应。至反应饱和时，用0.5ml乙二醇终止反应，室温条件下继续搅拌1h，得到前液体1。
（2）对上述所得的前液体1进行纯化，具体用MWCO=3500透析袋透析72 h，每24 h换一次透析液，最终得到前液体2。将前液体2置于-20℃下24 h，通过冷冻干燥除去残余杂质，得到白色絮状产物氧化葡聚糖，于真空条件保存待用。
实施例2 富含氨基的二氧化硅纳米材料的制备(参照文献"Design andInvestigation of Core/Shell GQDs/hMSN Nanoparticles as an Enhanced DrugDelivery Platform in Triple-Negative Breast Cancer"《Bioconjugate Chem》,2018，6.16)
将水溶液、乙醇及氨水混合后，加入硅酸四乙酯溶液反应，得到致密二氧化硅纳米颗粒混悬液；取十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶液在水中分散后，加入混悬液中，缓慢加入正硅酸四乙酯继续反应，然后加入碳酸钠进行蚀刻反应，得到富含硅醇基的二氧化硅纳米材料。高温加入3-氨丙基三甲氧基硅烷于上述溶液中反应，得到富含氨基的二氧化硅纳米材料。
实施例3 空白包载二氧化硅纳米材料的席夫碱水凝胶的制备
以氧化葡聚糖作为富含醛基的大分子化合物，加入壳聚糖（作为基质）和富含氨基的（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉，加入实施例2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料中，制备得到二氧化硅@水凝胶复合材料。常温反应为溶胶状态，36-37℃反应为凝胶状态。
实施例4 载药的包载二氧化硅纳米材料的席夫碱水凝胶的制备
（1）、在避光条件下，将DOX溶解于水形成DOX水溶液（浓度1 mg/ml），与实施例2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料混悬液按1:1的体积比混合，在pH=8.5条件下避光搅拌48 h，制备载DOX的二氧化硅纳米材料。
（2）、将步骤（1）制备的载DOX的二氧化硅纳米材料与（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉（1mg/ml）以1:5（体积比）混匀，备用；
（3）、将抗血管生成药物CA4P的水溶液（10 mg/ml）与实施例1制备的氧化葡聚糖的水溶液（10mg/ml）以1:5体积比混匀。
（4）、避光条件下，将步骤（2）的混合物、步骤（3）的混合物、壳聚糖的乙酸水溶液（33 mg/ml）以体积比1:1:1在低温下制备载药水凝胶。所得水凝胶，在常温为溶胶状态，36-37℃为凝胶状态。
实施例5 试验条件的优选
表1中，方案1-7均采用上述方法进行制备DOX-CA4P@Gel载药复合水凝胶，不同之处在于通过调节步骤（4）中反应交联剂卟啉衍生物的比例以及壳聚糖基质的使用与否来控制水凝胶的形成时间、降解性能和内部三维网络的尺寸大小。有关实验结果如表1所示：
表1交联剂使用比例与水凝胶形成、降解关系
Figure 66876DEST_PATH_IMAGE002
在制备过程中，主要涉及的反应原理是席夫碱反应，此处的反应物为氧化葡聚糖和（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉，二者的投入比例直接影响反应的时间和反应产物的状态，在氨基用量不高于醛基时，较难形成稳定的水凝胶。此时引入的壳聚糖充当了补充氨基作用，同时由于其复杂的结构，可以在较大程度上减缓水凝胶的降解速率。
在方案1中，取（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉30 μL，氧化葡聚糖70 μL，未引用壳聚糖基质，反应不能在37℃条件下形成凝胶态。
在方案2中，取（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉50 μL，氧化葡聚糖50 μL，未引用壳聚糖基质，反应不能在37℃条件下形成的产物为部分溶胶态，部分凝胶态。
在方案3中，取（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉70 μL，氧化葡聚糖30 μL，未引用壳聚糖基质，反应可以在37℃条件下形成水凝胶，耗时782 S。此时在pH=5.0条件下模拟体内酸性环境中的降解效果，在反应6 h时，水凝胶失重47.31%，降解迅速。
在方案4中，取（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉30 μL，氧化葡聚糖70 μL，引用壳聚糖基质70 μL，反应在37℃条件下可迅速形成水凝胶，仅耗时37 S。在pH=5.0条件反应6h时，材料失重约7.70%。
在方案5中，取（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉50 μL，氧化葡聚糖50 μL，引用壳聚糖基质50 μL，反应在37℃条件下可形成水凝胶，耗时132 S。在pH=5.0条件反应6 h时，材料失重约5.63%。
在方案6中，取（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉70 μL，氧化葡聚糖30 μL，引用壳聚糖基质30 μL，反应在37℃条件下可形成水凝胶，耗时349 S。在pH=5.0条件反应6 h时，失重极低（1.52%），可以认为这一条件下的水凝胶在肿瘤组织酸性条件下（pH=6.4）几乎无降解性。
结合以上结果可知方案4和方案5符合：（1）37℃条件下通过注射形式可原位形成水凝胶；（2）材料在弱酸条件下实现缓慢降解，对方案4和方案5产物内部三维网络通过扫描电镜检测。其中方案4的三维网络尺寸为8-10 μm，而方案5的三维网络尺寸为5 μm左右，方案5在不同标尺下电镜结果见附图1-c/d。为了避免药物突释，本发明选择具有较小三维网络尺寸的方案5水凝胶。
实施例6释放试验
将方案5所得载药体系CA4P@Gel与DOX@Gel分别置于不同酸度缓冲溶液（pH=5.0、6.4、7.2）中，在各个时间点（0、1、4、6、12、24、36、48、72、120、144、168 h）取上清液测定其中药物的释放量，对于DOX的释放，通过UV-Vis于510 nm处测定其吸光度值，根据标准曲线法测定DOX含量。对于CA4P的释放，通过HPLC测定色谱峰峰面积，测定条件：C18反相色谱柱，流动相为0.01%乙酸水：甲醇=40:60，流速为1 ml/min，检测时间为15 min，检测波长为305 nm。
释放曲线见图2所示，可见：
于48 h内，各个pH值下DOX从硅球（载药二氧化硅纳米材料形成）中释放率分别为pH=7.2 (11.12%)、pH=6.4 (19.85%)、pH=5.0 (33.69%)，于144 h内，各个pH值下DOX释放率分别为pH=7.2 (16.02%)、pH=6.4 (30.31%)、pH=5.0 (68.32%)。
然而于48 h内，各个pH值下DOX从水凝胶中释放率分别为pH=7.2 (9.72%)、pH=6.4(10.80%)、pH=5.0 (14.39%)，于144 h内，各个pH值下DOX释放率分别为pH=7.2 (15.02%)、pH=6.4 (29.65%)、pH=5.0 (51.64%)。
以上数据可以表明中空介孔硅纳米材料包载（载药二氧化硅纳米材料包载）的DOX在弱酸条件下实现缓慢释放，水凝胶与中空介孔硅纳米材料（载药二氧化硅纳米材料）双重包载的DOX在弱酸条件下同样可以实现缓慢释放，但其释放效率在一定程度上受到抑制。图2c结果可以看出CA4P在水凝胶中前期大量释放，其中在pH=7.2时于48 h释放约45%，考虑由于水凝胶较大的三维网络结构使其发生一定程度的突释。但值得关注的是相同时间内在弱酸条件下药物释放显著高于中性条件下的结果，具体为pH=6.4 (59.13%)、pH=5.0(71.08%)。
综合以上数据可以认为弱酸条件下水凝胶实现了CA4P和DOX的顺序释放，具体表现如图2d所示，由于水凝胶三维网络的尺寸远大于小分子药物CA4P，因此前期CA4P发生突释，而DOX由于被包裹在中空介孔硅内部，因此几乎无释放；随着肿瘤组织的酸性环境，席夫碱键溶剂效应被破坏，此时可以实现DOX在后期的缓慢释放。
实施例7 光动力性能考核
以方案5所得载药体系CA4P@Gel与DOX@Gel进行光动力性能考核，由于引入（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉，材料具有良好的光动力治疗潜能。在激光照射下，DOX-CA4P@Gel浸提液可使DPBF（1.18×10-3 mmol/ml）在480 nm处的荧光显著降低。本发明的激光照射条件为808 nm，P=0.5 w/cm2，t=5 min。该激光条件区别于卟啉材料常用的400-500 nm，更有利于穿透深层组织，利于临床治疗使用。
结果如附图3所示，卟啉衍生物在808 nm激发下单线态氧的产生显著低于其在水凝胶中产生的单线态氧。推测原因可能由于水凝胶介质的高粘度可抑制卟啉衍生物分子的旋转和卟啉衍生物分子之间的碰撞诱导的猝灭，从而产生更多的单线态氧。
实施例8药效试验：
本发明载药复合水凝胶DOX-CA4P@Gel兼具化疗药物顺序释放和光动力治疗的效果。以乳腺癌为研究模型，研究载药体系DOX-CA4P@Gel在近红外光照条件下对肿瘤组织的多模式治疗效果，具体操作如下：
首先构建小鼠乳腺癌模型，瘤内注射以下治疗剂100 μL：PBS(Control)、游离DOX(0.4mg)/CA4P(1 mg)、水凝胶、CA4P@Gel、DOX@Gel、DOX-CA4P@Gel、Gel+NIR、CA4P@Gel+NIR、DOX@Gel+NIR、DOX-CA4P@Gel+NIR。光照条件为808 nm激光，P=0.5 w/cm2，t=5 min，于注射后每隔一天进行激光照射，治疗周期为3周。追踪治疗周期中荷瘤小鼠肿瘤组织大小评估发明设计材料的治疗效果，利用治疗周期中肿瘤组织变化趋势图验证在体外动物应用上兼具化疗药物顺序释放和光动力治疗的效果，结果如图4所示。
应当指出的是，具体实施方式只是本发明比较有代表性的例子，显然本发明的技术方案不限于上述实施例。还可以有很多变形。本领域的普通技术人员，从此文件中所公开提到或是联想到的，均应认为是本专利所要保护的范围。

Claims (7)

1.一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，其特征在于，包括：内部二氧化硅纳米载药材料以及外部水凝胶载药材料；二氧化硅纳米载药材料尺寸在100-120 nm；水凝胶载药材料尺寸在5 μm左右。
2.权利要求1所述的一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1、氧化葡聚糖的制备；
步骤2、富含氨基的二氧化硅纳米材料的制备；
将水溶液、乙醇及氨水混合后，加入硅酸四乙酯溶液反应，得到致密二氧化硅纳米颗粒混悬液；取十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶液在水中分散后，加入混悬液中，缓慢加入正硅酸四乙酯继续反应，然后加入碳酸钠进行蚀刻反应，得到富含硅醇基的二氧化硅纳米材料；
高温加入3-氨丙基三甲氧基硅烷于上述溶液中反应，得到富含氨基的二氧化硅纳米材料；
步骤3、光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备
以步骤1制备的氧化葡聚糖作为富含醛基的大分子化合物，加入壳聚糖和富含氨基的卟啉衍生物，加入步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料中，制备得到光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统；
常温反应为溶胶状态，36-37℃反应为凝胶状态。
3.权利要求1所述的一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备方法，其特征在于，所述的卟啉衍生物为（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉。
4.权利要求1所述的光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的应用，其特征在于，以抗血管生成药物DOX、抗细胞增殖药物CA4P为模拟药物，内部二氧化硅纳米载药材料利用酸敏感的溶剂效应包载DOX，外部水凝胶载药材料包载亲水性药物CA4P，构建DOX-CA4P@Gel给药系统，在弱酸条件下优先释放CA4P，缓慢释放DOX，具有NIR激发的光动力治疗效果，实现联合给药。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，其方法是：
（1）在避光条件下，将DOX溶解于水形成DOX水溶液，与步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料混悬液按1:1的体积比混合，在pH=8.5条件下避光搅拌，制备载DOX的二氧化硅纳米材料；
（2）将载DOX的二氧化硅纳米材料与卟啉衍生物以1:5的体积比混匀，备用；
（3）将CA4P的水溶液与步骤1制备的的氧化葡聚糖的水溶液以1:5体积比混匀；
（4）避光条件下，将步骤（2）的混合物、步骤（3）的混合物、壳聚糖的乙酸水溶液以体积比1:1:1在低温下制备载药水凝胶，所得水凝胶，在常温为溶胶状态，36-37℃为凝胶状态。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，
DOX水溶液浓度1 mg/ml；
卟啉衍生物溶液的浓度1mg/ml；
CA4P的水溶液的浓度10 mg/ml；
氧化葡聚糖的水溶液的浓度10mg/ml；
壳聚糖的乙酸水溶液的浓度33 mg/ml。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物顺序释放和光动力治疗相结合，是应用于类似于肿瘤组织特殊的微环境，pH=5.2-6.4下，在外界给予808 nm近红外激光照射时实现。
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