CN107550921A - 一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法 - Google Patents
一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物载体基础材料的合成领域,提供了一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系及制备方法。所述双载药体系针对载药量、作用时间及治疗效果等需求,以单体丙烯酸、4‑乙烯基苯硼酸通过双硫键交联剂合成聚合物纳米颗粒,负载抗癌药物Ⅰ;以具有巯基官能团的大分子交联剂与含有邻苯二酚官能团聚合物发生迈克尔加成合成可注射水凝胶,负载抗癌药物Ⅱ。所述双刺激响应分别为pH刺激响应和肿瘤细胞环境内谷胱甘肽对二硫键交联剂的还原刺激响应,可影响纳米颗粒与药物Ⅰ的相互作用及纳米颗粒的降解过程,实现药物I的长效递送。本发明实现了局部长时间给药、逐级渗透治疗以及多种药物联合治疗的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物载体基础材料的合成领域,尤其涉及纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶 双载药体系及其制备方法。
背景技术
近年来,药物递送系统的研究在药物控释、药物靶向、增强药物的水溶性和稳定性、调 节药物代谢时间以及促进药物吸收及通过生物屏障等多个方面取得了一定的进展。
在癌症的治疗手段方面,通过智能递送系统输送抗癌药物,有着常规手段所不具备的优 点,如通过一定的刺激响应,实现药物的可控释放,提高了药物的利用效率,同时减少了毒 副作用。因此,设计具有刺激响应的智能药物递送材料对于癌症的治疗有着非凡的意义。
水凝胶作为一种具有三维网络结构的聚合物,已经成为药物递送系统的重要平台之一, 一般由聚合物链间的物理交联(温度敏感性凝胶、分子自组装凝胶)或化学交联(交联剂交联 凝胶、辐射交联凝胶、光引发聚合凝胶)作用而形成,具有良好的生物相容性和亲水性。其 中,可注射水凝胶作为一种药物控释载体,具有高载药效率、药物利用度高、药物释放周期 长等优点;同时相对于外科手术,可注射水凝胶拥有操作简单,无明显额外创伤等优异的性 质,在生物和医学领域正逐渐受到研究者们的广泛关注,并具有良好的临床应用发展前景。 2005年,Woo Sun Shim等人(Biomacromolecules,2006,7(7):1935-1941)通过合成具有温度 刺激响应和pH刺激响应的嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA溶液,在酸性或人体温度环境下, 实现了液相到凝胶化的原位可注射凝胶的构建。
聚合物纳米颗粒具有良好的稳定性、较高的载药效率、较长的药物释放周期和可功能化 等优点,成为近年来一类迅速发展的药物载体材料。如今多种类型的聚合物纳米材料已经广 泛应用于药物递送系统。Meifang Zhu课题组(Advanced Materials,2016,28(2):245)报道了 一种通过掺杂具有光热转换功能的Cu-S纳米颗粒,同时包覆抗癌药物的“智能”型温敏纳米 载药颗粒,利用近红外光实现了药物的可控释放效果。Xuesi Chen课题组(Biomaterials,2014, 35(9):3005-3014)报道了一种利用两亲性嵌段共聚物制备的纳米胶束,通过与共聚物间的螯 合作用和对胶束表面的修饰,实现了两种抗癌药物的负载和胶束的靶向识别功能。
利用水凝胶可调控的物理化学性能、可控的生物降解性,结合纳米载药体系的多重刺激 响应特点,形成纳米颗粒-可注射复合水凝胶载药体系成为了一个新颖且充满前景的研究热 点。Xuehai Yan课题组(Advanced Materials 2016;28(19):3669-3676)报道了一种修饰后的金 纳米颗粒与胶原蛋白形成的可注射凝胶复合材料在光动力治疗方面的应用。
本发明提供了一种可注射凝胶通过包覆聚合物载药纳米颗粒形成的多重载药复合材料, 利用了可注射凝胶的性质优点,同时克服了单一纳米颗粒载药利用效率不高、作用时间短等 缺点,而且具有多级/逐级释放药物的优点。
发明内容
鉴于现有技术中存在上述技术问题,本发明提供一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶 双载药体系及其制备方法。该双载药体系在可注射水凝胶中包覆可以均匀分散的聚合物纳米 颗粒,利用了水凝胶以及纳米颗粒的优异特性,使载药体系具备了拥有大量带正电荷的羧基 官能团载药纳米颗粒平台,同时,借助可注射水凝胶良好的生物相容性以及流动性,通过注 射将载药纳米颗粒直接输送在肿瘤或相关治愈部位,形成了多药协同治疗,逐级/多级治疗, 一次注射长期作用的治疗效果。由于本发明所用材料都具有很好的生物相容性与低毒性,合 成过程简单,本材料有望具有良好的生物应用前景。本发明的技术方案如下所述:
本发明提供一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系,所述载药体系为负载有 抗癌药物Ⅰ的聚合物纳米颗粒均匀分散在负载有抗癌药物Ⅱ的可注射水凝胶中所构成。其中, 所述纳米颗粒以丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸为单体,在含有二硫键的交联剂和引发剂作用下通 过自由基聚合制备的聚(丙烯酸-co-4-乙烯基苯硼酸)(Poly(acrylicacid-co-4-vinylphenylboronic acid),P(AA-co-4-VPBA))。所述高分子水凝胶为含有邻苯二酚官能团的聚合物与具有巯基官 能团的大分子交联剂发生迈克尔加成反应,从而形成三维网状空间结构的水凝胶结构得到的。
上述载药体系中,所述双药包括抗癌药物Ⅰ和抗癌药物Ⅱ,纳米颗粒表面通过静电吸附 的抗癌药物Ⅰ为阿霉素(Doxorubicin,DOX),以及在形成凝胶过程中负载的抑制血管壁生 成的抗癌药物Ⅱ为康布瑞汀磷酸二钠(Combretastatin A4 Phosphate,CA4P)。
双载药体系是由阿霉素DOX通过静电吸附在纳米颗粒表面,进而通过超声分散在溶解 有抗癌药物康布瑞汀磷酸二钠CA4P的四臂巯基聚乙二醇溶液中,实现纳米颗粒的均匀分散。
上述载药体系中,所述聚合物纳米颗粒尺寸均一,大小为150-300nm,具有良好的亲水 性和水分散性,具有丰富的羧基和苯硼酸官能团。
所述聚合物纳米颗粒是通过二硫键交联剂作用形成的纳米颗粒,具有氧化还原刺激响应, 在还原剂谷胱甘肽(Glutathione,GSH)浓度较高的肿瘤细胞内,纳米颗粒具有良好的降解性质。
所述聚合物纳米颗粒由具有羧基官能团的丙烯酸以及邻苯二酚官能团的4-乙烯基苯硼酸 的两种单体合成,利用羧基基团与阿霉素的静电吸附和邻苯二酚基团能与苯硼酸基团可逆结 合的机理,分别在载药体系中起到负载、缓释阿霉素DOX的作用。
所述水凝胶具有良好的生物相容性、降解后无明显毒性以及良好的可注射形态性质。
所述复合材料双载药体系能通过谷胱甘肽对二硫键交联剂的刺激响应降解纳米颗粒,同 时通过水解作用不断降解水凝胶,且所述复合材料载药体系降解后产物均没有明显的生物毒 性。
在实际中,所述含有二硫键的交联剂可选为双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫 (Bis(2-methacryloyl)oxyethyl disulfide,BMOD),所述引发剂可选为偶氮二异丁腈 (2,2-Azobisisobutyronitrile,AIBN),所述聚合物纳米颗粒可通过回流沉淀法制备合成。
所述具有邻苯二酚官能团的聚合物是由单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺 (N-(3,4-Dihydroxyphenethyl)methacrylamide,DMA)和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯 (Poly(ethylene glycol)methyl ether methacrylate,PEGMA)通过自由基聚合方法合成的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)。
本发明还提供了上述纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系制备方法,该方法包 括以下步骤:
步骤1:聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)和含有邻苯二酚官能团的聚合物的制备;
步骤2:取上述步骤1产物聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA),与抗癌药物Ⅰ溶液混合, 置于摇床震荡12h,得到的产物进行离心,经清洗后保存离心后材料;
步骤3:将上述步骤2得到的产物与具有巯基官能团的大分子交联剂、抗癌药物Ⅱ共同 混合均匀;
步骤4:用NaIO4溶液氧化含有邻苯二酚官能团的聚合物水溶液10min;
步骤5:将步骤3与步骤4所得两种溶液,均和均匀,轻微震荡,得到复合水凝胶双载药体系。
其中,上述步骤2中阿霉素DOX溶液用PBS溶液配制,浓度为1mg/mL。纳米颗粒材 料与阿霉素DOX的投料质量比为1:1。上述步骤3中所用具有巯基官能团的大分子交联剂为 四臂巯基聚乙二醇,分子量为10K,聚合物中邻苯二酚官能团与四臂巯基聚乙二醇中巯基官能团的物质的量比为1:1。上述步骤4中,所用NaIO4溶液用量为10μL,浓度为0.046wt%, 所述聚合物溶液为上述烘干后的含有邻苯二酚官能团的聚合物和去离子水所配成,聚合物浓度为50μg/mL。
上述聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)的制备方法包括以下步骤:
步骤1:将单体丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸按一定物质的量比,加入到乙腈溶剂中;
步骤2:向上述乙腈溶液中加入引发剂,和含有二硫键的交联剂,混合搅拌均匀;
步骤3:搅拌反应溶液,并加热反应至溶液开始出现沸腾,反应60min后停止;
步骤4:将反应后得到的溶液离心,分离得到的纳米颗粒通过纯化后保存。
上述制备方法中,所述含有二硫键的交联剂可选为BMOD,所述引发剂可选为AIBN。
上述含有邻苯二酚官能团的聚合物可为聚合物Poly(DMA-co-PEGMA),所述聚合物的合 成方法包括以下步骤:
步骤1:将3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(DMA)与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)按 物质的量比为1:4加入到1,4-二氧六环溶液中,并加入引发剂,加热反应,得到粘稠状溶液;
步骤2:将步骤1得到的溶液,缓慢滴加入正己烷中,得到白色粗产物沉淀,继续用1, 4-二氧六环溶液溶解产物,纯化后保存。上述步骤1中所述引发剂可选为AIBN,反应温度设 置为80℃,温度平衡后,继续反应30min。
所述述单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(DMA)的合成,包括以下步骤:
步骤1:在烧瓶中,加入去离子水,并加入Na2B4O7与NaHCO3,充分搅拌溶解,除氧后,加入多巴胺盐酸盐,充分溶解;
步骤2:向上述步骤1溶液中逐滴加入甲基丙烯酸酐有机溶液,并控制溶液体系pH环境 为8-9,滴加完后在室温条件下搅拌15h;
步骤3:用萃取上述步骤2溶液,调整萃取液pH值至2,析出白色沉淀粗产物;
步骤4:对粗产物进行重结晶提纯。
其中,上述步骤2所述甲基丙烯酸酐溶液为用四氢呋喃溶液混合甲基丙烯酸溶液配制而 成。上述步骤3和4中的萃取和重结晶可采用乙酸乙酯进行。上述反应过程要求严格除氧的 反应环境。
本发明提供的纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系具有双刺激响应释放 药物的性质。所述纳米颗粒在从凝胶体系渗透进入肿瘤环境时,在肿瘤细胞pH环境偏低的 情况下,通过静电吸附在纳米颗粒的抗癌药物阿霉素DOX,由于高浓度H+对静电吸附的破 坏作用即可从纳米颗粒中释放出来;另一方面,肿瘤细胞中具有浓度较高的谷胱甘肽,可以 还原纳米颗粒中的二硫键,从而进一步降解纳米颗粒释放阿霉素DOX。所述高分子可注射凝 胶在形成过程中,通过直接包裹抑制血管壁生成的抗癌药物康布瑞汀磷酸二钠CA4P,在注 射后通过缓慢的渗透效果,与阿霉素DOX同时作用,形成协同治疗的效果。
本发明具有如下效果:
1、本发明的复合材料双载药体系结构设计合理,原料来源广泛、成本低廉;
2、纳米颗粒对阿霉素DOX的负载效率为93%,在pH 6.0和10mM谷胱甘肽GSH条件下,14天后释放效率为83%;康布瑞汀磷酸二钠CA4P在pH 6.0的环境下96h后释放效 率为91%;
3、本发明所运用的材料具有低毒性,生物相容性好的特点,在生物应用领域具有广阔的 应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所述纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系结构和合 成示意图;
图2为本发明实施例1中合成的聚合物纳米颗粒的TEM测试图和DLS粒径分布图;
图3为本发明实施例1中合成的聚合物纳米颗粒的FT-IR测试图;
图4为本发明实施例1中合成的单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(DMA)的核磁共振氢谱;
图5为本发明实施例1中聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)的核磁共振氢谱以及FT-IR测试 图;
图6为本发明实施例1中合成的双载药体系显示效果图,以及SEM测试图;
图7为本发明实施例2中抗癌药物阿霉素DOX在不同pH环境以及不同谷胱甘肽GSH浓度中的释放曲线图;
图8为本发明实施例2中康布瑞汀磷酸二钠CA4P在模拟肿瘤微环境pH条件下的释放 曲线图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例来对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
本实施例提供一种纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系,所述双载药体系 包括负载有抗癌药物阿霉素DOX的纳米颗粒和负载有抗癌药物布瑞汀磷酸二钠CA4P的可注 射水凝胶两个主要部分。所述纳米颗粒通过物理超声的方式均匀分散在水凝胶形成原料四臂 巯基聚乙二醇的溶液中。所述纳米颗粒合成使用的交联剂为含有二硫键的双(2-甲基丙烯) 乙氧基二硫。所述可注射水凝胶的合成需要用到聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)、四臂巯基聚 乙烯二醇溶液,通过聚合物链中的邻苯二酚基团在氧化剂NaIO4的作用下,与四臂巯基聚乙 烯二醇4个端基上的巯基发生迈克尔加成形成有三维空间网络结构的水凝胶。下列分子式是 四臂巯基聚乙二醇(4-arm PEG-SH)、双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫(BMOD)、3-甲基丙烯 酰胺基多巴胺(DMA)的分子式:
四臂巯基聚乙二醇
双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫
3-甲基丙烯酰胺基多巴胺
图1为本发明实施例所述纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系结构和合成 示意图。
首先,需要合成纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)和聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)。
本实施例中纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)具体制备方法包括如下:
步骤1:在烧瓶中,将单体丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸按一定物质的量比,加入到乙腈溶剂 中;
步骤2:向上述乙腈溶液中加入单体质量分数为2wt%的引发剂AIBN,和单体物质的量 浓度为6mmol%的交联剂BMOD,将混合后的溶液用超声仪分散5min;
步骤:3:向反应溶液中加入磁子进行搅拌,加热反应至溶液开始出现沸腾,继续反应60 min,停止反应;
步骤4:将步骤3的乳白色反应溶液,在12000转/分的离心机作用下离心分离,并用乙 腈溶液继续分散,离心,反复三次,得到纯化的聚合物纳米颗粒,冻干保存。
图2为本发明实施例中合成纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)的TEM测试图以及粒子分析DLS测试图,通过测试结果可以看出,制备出的纳米颗粒分散性良好,粒径均一,平均尺寸为250nm左右;图3为红外分析图谱,在波长为1610cm-1以及1500cm-1处,观察到苯环的 吸收峰。在合成聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)之前,需要合成单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺。
本实施例中单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺的合成方法如下:
步骤1:向三颈烧瓶中加入100mL去离子水,并加入10.0gNa2B4O7与4.0gNaHCO3粉末,充分搅拌溶解,得到的悬浊液鼓足氮气除氧30min,然后继续向烧瓶中加入反应物5.0g多巴胺盐酸盐,充分搅拌溶解;
步骤2:用25mL四氢呋喃配与4.7mL的甲基丙烯酸酐配成混合溶液,逐滴加入到上述 反应液中,并用NaOH溶液保持溶液pH环境为8-9;滴加完后,继续反应15h;
步骤3:用乙酸乙酯萃取上述反应液,用盐酸溶液调整下层萃取液至pH环境为2,析出 固体沉淀粗产物。
步骤4:在沸腾的乙酸乙酯溶液中进行重结晶提纯。
所得3-甲基丙烯酰胺基多巴胺单体为白色粉末状固体,实验产率为81.7%。
图4为3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(DMA)的核磁氢谱图,由图可知,在6.5ppm处观察到明显的苯环特征峰。
聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)由3-甲基丙烯酰胺基多巴胺和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯 单体,通过引发剂AIBN,在1,4-二氧六环溶液中发生自由基聚合而形成。
本发明实例中聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)的合成方法如下:
步骤1:在10mL的烧瓶中按1:4物质的量的比例加入3-甲基丙烯酰胺基多巴胺、聚乙 二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体和引发剂AIBN,1,4-二氧六环作为反应溶剂;向烧瓶中加入磁子, 油浴加热至80℃,继续反应30min。
步骤2:得到的粘稠溶液,缓慢滴加入正己烷中,在正己烷中得到白色粗产物沉淀,粗 产物继续在1,4-二氧六环中溶解、正己烷中沉淀,反复纯化2次,得到的产物在50℃烘箱中 烘干,保存。
图5为本发明实施例中聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)的核磁氢谱图,图6为FT-IR红外 图。
本实施例中纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系合成方法如下:
步骤1:按照上面的步骤制备聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)和含有邻苯二酚官能团 的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA);
步骤2:上述合成的聚合物纳米颗粒与1mg/mL浓度阿霉素按同质量混合后置于200转/ 分摇床中震荡12h。震荡结束后,对得到的产物进行离心,离心得到的底物经过2次清洗除 去表面依附的残留药物后,得到载药纳米颗粒。
步骤3:将上述步骤2得到的载药纳米颗粒与四臂巯基聚乙二醇、抗癌药物康布瑞汀磷 酸二钠CA4P共同均匀分散在磷酸缓冲盐溶液中。
步骤4:用10μL浓度为0.046wt%的NaIO4溶液氧化0.5mL上述聚合物 Poly(DMA-co-PEGMA)溶液(所述聚合物溶液为上述烘干后的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA) 和去离子水所配成,聚合物浓度为50μg/mL)10min。
步骤5:将步骤3所得溶液与上述步骤4聚合物溶液同体积震荡混合,得到复合材料双 载药体系。
图7为复合材料双载药体系中纳米颗粒为可注射凝胶的形态效果图以及包裹纳米颗粒后 的SEM形态图。
实施例2
本实施例对实施例1制备的纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系的药物的 释放行为进行表征。具体通过下述方法进行表征,包括以下步骤:
步骤1:将形成的纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合双载药材料1mL,注入聚碳酯膜 (PC)嵌套中,每嵌套注射体积为200μL;
步骤2:将上述步骤1中的嵌套置于24孔细胞培养皿中,并加入1mL pH 7.4磷酸缓冲 盐溶液PBS。将培养皿置于37℃恒温箱中,间隔取出PBS释放液作为药物待测样品,并及时 补充新鲜PBS溶液。
检测双载药体系在不同时间段,阿霉素DOX和康布瑞汀磷酸二钠CA4P的释放量。
图8为本发明实例中纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体系的药物释放曲 线。通过与其他实验组的对照可以看出,本发明实施例制备的双载药体系,在谷胱甘肽和偏 酸性的刺激环境下有良好的刺激响应效果,阿霉素DOX载药体系在置于pH 6.0且存在10mM 谷胱甘肽GSH的释放液中,释放效率相较其他对照组,有更明显的释放效果,在14天后能 释放药物的80%以上。康布瑞汀磷酸二钠CA4P在凝胶中以直接溶解包裹的方式负载进入到 载药体系,通过凝胶水解以及自身分子渗透,在模拟肿瘤微环境的pH 6.0释放液条件中,在 96h后,释放效率达到90%以上。
所有的测试结果表明,本发明所涉及的纳米颗粒-高分子可注射水凝胶复合材料双载药体 系,采用纳米颗粒包裹进入水凝胶中的形式,极大改善了药物的载药量以及载药形式,并结 合双刺激响应特性,实现了药物的缓释,协同治疗,以及多级/逐级治疗的效果,该方法的合 成过程简便,材料无生物毒性,成本低廉,利于大规模推广研究。此外,对于研究药物递送 系统材料的制备领域有着重要研究意义。
Claims (10)
1.一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系,其特征在于,所述载药体系为负载有抗癌药物Ⅰ的聚合物纳米颗粒均匀分散在负载有抗癌药物Ⅱ的可注射水凝胶中所构成;所述纳米颗粒以丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸为单体,在含有二硫键的交联剂和引发剂作用下通过自由基聚合制备的聚(丙烯酸-co-4-乙烯基苯硼酸);所述高分子水凝胶为含有邻苯二酚官能团的聚合物与具有巯基官能团的大分子交联剂发生迈克尔加成反应,从而形成三维网状空间结构的水凝胶结构得到的。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系,其特征在于,所述双药包括抗癌药物Ⅰ和抗癌药物Ⅱ,纳米颗粒表面通过静电吸附的抗癌药物Ⅰ为阿霉素DOX,以及在形成凝胶过程中负载的抑制血管壁生成的抗癌药物Ⅱ为康布瑞汀磷酸二钠CA4P。
3.根据权利要求1所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系,其特征在于,所述含有二硫键的交联剂可选为双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD,所述引发剂可选为偶氮二异丁腈AIBN,所述聚合物纳米颗粒可通过回流沉淀法制备合成。
4.根据权利要求1所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系,其特征在于,所述具有邻苯二酚官能团的聚合物是由单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺DMA和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯PEGMA通过自由基聚合方法合成的聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
步骤1:聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)和含有邻苯二酚官能团的聚合物的制备;
步骤2:取上述步骤1产物聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA),与抗癌药物Ⅰ溶液混合,置于摇床震荡12h,得到的产物进行离心,经清洗后保存离心后材料;
步骤3:将上述步骤2得到的产物与具有巯基官能团的大分子交联剂、抗癌药物Ⅱ共同混合均匀;
步骤4:用NaIO4溶液氧化含有邻苯二酚官能团的聚合物水溶液10min;
步骤5:将步骤3与步骤4所得两种溶液,均和均匀,轻微震荡,得到复合水凝胶双载药体系。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤2中,抗癌药物Ⅰ为阿霉素DOX,阿霉素DOX溶液用PBS溶液配制,浓度为1mg/mL;纳米颗粒材料与阿霉素DOX的投料质量比为1:1;步骤3中所用具有巯基官能团的大分子交联剂为四臂巯基聚乙二醇,分子量为10K,聚合物中邻苯二酚官能团与四臂巯基聚乙二醇中巯基官能团的物质的量比为1:1;抗癌药物Ⅱ为康布瑞汀磷酸二钠CA4P。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤4中,所用NaIO4溶液用量为10μL,浓度为0.046wt%,所述聚合物溶液为上述烘干后的含有邻苯二酚官能团的聚合物和去离子水所配成,聚合物浓度为50μg/mL。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述聚合物纳米颗粒P(AA-co-4-VPBA)的制备包括如下步骤:
步骤1:将单体丙烯酸、4-乙烯基苯硼酸按一定物质的量比,加入到乙腈溶剂中;
步骤2:向上述乙腈溶液中加入引发剂,和含有二硫键的交联剂,混合搅拌均匀;
步骤3:搅拌反应溶液,并加热反应至溶液开始出现沸腾,反应60min后停止;
步骤4:将反应后得到的溶液离心,分离得到的纳米颗粒通过纯化后保存。
9.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述含有邻苯二酚官能团的聚合物可为聚合物Poly(DMA-co-PEGMA),该聚合物Poly(DMA-co-PEGMA)的合成方法包括以下步骤:
步骤1:将3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(DMA)与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)按物质的量比为1:4加入到1,4-二氧六环溶液中,并加入引发剂,加热反应,得到粘稠状溶液;
步骤2:将步骤1得到的溶液,缓慢滴加入正己烷中,得到白色粗产物沉淀,继续用1,4-二氧六环溶液溶解产物,纯化后保存。上述步骤1中所述引发剂可选为AIBN,反应温度设置为80℃,温度平衡后,继续反应30min。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述述单体3-甲基丙烯酰胺基多巴胺(DMA)的合成,包括以下步骤:
步骤1:在烧瓶中,加入去离子水,并加入Na2B4O7与NaHCO3,充分搅拌溶解,除氧后,加入多巴胺盐酸盐,充分溶解;
步骤2:向上述步骤1溶液中逐滴加入甲基丙烯酸酐有机溶液,并控制溶液体系pH环境为8-9,滴加完后在室温条件下搅拌15h;
步骤3:用萃取上述步骤2溶液,调整萃取液pH值至2,析出白色沉淀粗产物;
步骤4:对粗产物进行重结晶提纯。
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CN201710734468.7A CN107550921B (zh) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | 一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法 |
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