CN112999432B - 一种柔性脑部神经电极涂层的制备方法及其装配的电极 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种柔性脑部神经电极涂层的制备方法及其装配的电极，涉及植入式医疗器件领域，将聚乙二醇、药用级地塞米松、聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒混合于烧杯内，形成混合物，并在特定模具中制成复合涂层，并通过聚乙烯醇与柔性脑部神经电极连接。本发明能够快速、简便地制作出具有较高力学硬度与强度、可持续释放抗炎药物的柔性脑部神经电极复合涂层，并辅助柔性脑部神经电极的植入。聚乙烯醇能在1min内完全水解，在植入后可以使复合涂层与神经电极迅速分离，而且神经电极金属电极位点上无聚合物黏附，不会影响电极对生物电信号的正常记录，同时缓释抗炎药可以减轻组织的炎症反应。

Description

一种柔性脑部神经电极涂层的制备方法及其装配的电极

技术领域

本发明涉及植入式医疗器件领域，尤其涉及一种柔性脑部神经电极涂层的制备方法及其装配的电极。

背景技术

当前，植入式脑部神经电极已被广泛应用于神经系统性疾病的临床治疗中。传统的硅基电极结构硬质，在植入后会与柔软的大脑皮层组织产生力学失配，从而引发刺激性创伤、组织包裹、慢性炎症等排异反应。为解决上述问题，以柔软材料(如聚酰亚胺、派瑞林、SU8光刻胶)为基底的柔性脑部神经电极出现。相比于硅基电极，柔性脑部神经电极与大脑皮层组织的杨氏模量更为相近，极大提高了电极与组织之间的力学适配性。临床研究也表明，柔性脑部神经电极能够显著地减轻植入后造成的组织排异反应。

为将柔性脑部神经电极顺利地植入至大脑皮层组织内部，需在电极外部加工一层硬质的、可降解的生物亲和性涂层，其基本工作原理为：在植入过程中，硬质的涂层刺入大脑皮层组织，将柔性脑部神经电极带至指定脑区；在植入后，涂层会在一定时间内水解或降解，将柔性脑部神经电极暴露，执行信号采集、电流刺激等功能。如Areview on mechanicalconsiderations for chronically-implanted neural probes一文所述，当前，聚乙二醇、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇等聚合物材料已成为制作硬质涂层的常用材料。目前，涂层的主要加工方法分为浸没法与注塑法两种。

如Ultra-thin flexible polyimide neural probe embedded in adissolvable maltose-coated microneedle一文所述，浸没法的制作原理是将柔性脑部神经电极直接浸入熔融的涂层材料并迅速取出。待包裹在柔性脑部神经电极上的熔融涂层材料冷却凝固后形成涂层。浸没法的优点为操作简便、制作时间迅速，但是所制作的涂层尺寸难以控制，且形状粗大、结构极其欠规整，这必然会在植入过程中显著增大植入创伤。

如Silk and PEG as means to stiffen a PARYLENE probe for insertion inthe brain:toward a double time-scale tool for local drug delivery一文所述，注塑法的制作原理是将柔性脑部神经电极放置于一个模具内部，使用微注射泵在模具内注入含有涂层材料的溶液。待溶剂蒸发后，将附着有涂层材料的电极从模具中取出，完成制作。注塑法使涂层的形状可控且规整，完全复制了模具的结构与表面形貌。但是，该方法仍然具有严重的缺陷。其一，大部分涂层材料为聚合物，难以溶于去离子水、生理盐水等无毒无害的溶剂；其二，溶剂的完全蒸发耗时长达数小时甚至数日，极大降低了制作效率；其三，由于涂层材料被溶剂稀释，导致加工完毕的涂层极易碎裂，非常不便于操作；其四，注塑法会使柔性脑部神经电极的金属位点被聚合物黏附，这将对电极的电学特性造成极为不利的影响(如增大金属电极位点的阻抗、减弱金属电极位点的空间信号分辨率)。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种柔性脑部神经电极涂层的制备方法及其装配的电极。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是缩短柔性脑部神经电极涂层的制作时间、提高涂层的力学强度与硬度。同时，涂层不能影响神经电极植入体内后的信号检测能力，并能长时间向颅内传送抗排异反应药物，减轻组织炎症反应。

为实现上述目的，本发明提供了一种柔性脑部神经电极涂层的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1、将聚乙二醇、药用级地塞米松、聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒混合于烧杯内，形成混合物；

步骤2、将所述混合物于热板上加热，在聚乙二醇组分熔融后，在恒温条件下将混合物搅拌，使各组分均匀混合后于室温下冷却，形成冷却后的混合物；

步骤3、将所述冷却后的混合物置于研钵内磨成细小颗粒混合物；

步骤4、用镊子将所述磨成细小颗粒混合物嵌入聚二甲基硅氧烷模具的针状流道内并压实；

步骤5、将所述聚二甲基硅氧烷模具置于热板上加热，再次熔融，使混合物填满所述聚二甲基硅氧烷模具；

步骤6、将所述聚二甲基硅氧烷模具置于室温下冷却，形成复合涂层，用镊子从所述聚二甲基硅氧烷模具的凹槽伸入将复合涂层拉出。

进一步地，步骤1所述聚乙二醇为粘均分子量10000g/mol以上的分析纯聚乙二醇。

进一步地，步骤1所述聚乙二醇与药用级地塞米松的质量比为大于等于2.0，所述药用级地塞米松与聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒的质量比为大于等于1.0。

进一步地，步骤2所述加热温度为100℃以上，加热时间为5min以上。

进一步地，步骤2所述冷却时间为3min以上。

进一步地，步骤3所述细小颗粒混合物粒径控制在0.2mm-0.5mm之间。

进一步地，步骤5所述加热温度为100℃以上，加热时间为5min以上。

进一步地，步骤6所述冷却时间为3min以上。

一种用以上柔性脑部神经电极涂层装配的电极，其特征在于，包括所述复合涂层和柔性脑部神经电极，所述柔性脑部神经电极包括柔性基底和金属电极位点两个相对的面，所述复合涂层和所述柔性脑部神经电极的柔性基底通过聚乙烯醇连接。

进一步地，柔性脑部神经电极涂层装配的电极包括以下步骤：

步骤1、将分析纯聚乙烯醇颗粒盛入烧杯内，并置于热板上在250℃以上的温度下加热5min以上，使聚乙烯醇熔融；

步骤2、将所述柔性脑部神经电极平铺于玻璃片上，使所述柔性脑部神经电极柔性基底朝上；

步骤3、将所述复合涂层平放于所述玻璃片上，靠近所述柔性脑部神经电极；

步骤4、蘸取所述熔融聚乙烯醇，涂抹至所述柔性脑部神经电极的柔性基底上；

步骤5、迅速用镊子夹持所述复合涂层，紧贴所述柔性脑部神经电极的柔性基底；

步骤6、等待3min以上，所述聚乙烯醇冷却凝固后，所述复合涂层与柔性脑部神经电极的柔性基底粘牢，完成制作。

本发明的技术效果如下：

1)复合涂层采用熔融方法在聚二甲基硅氧烷模具内加工，结构规整硬质、加工耗时短，并可通过调整配比改变载药率，在制作工艺中涂层的材料无需被溶液稀释，因此制得的柔性脑部神经电极复合涂层具有良好的结构规整性、力学硬度与强度，使用医用镊子夹持也不会破碎或断裂，装配后复合涂层能够辅助柔性脑部神经电极的顺利植入，提高了柔性神经电极的植入成功率；

2)在装配过程中，复合涂层与电极的反面贴合，因此神经电极金属电极位点上无聚合物黏附，不会影响电极对生物电信号的正常记录，也不会因涂层覆盖以至于破坏其电学特性；

3)采用熔融聚乙烯醇作为装配复合涂层与神经电极的粘合剂，聚乙烯醇能在≤1min的时间内完全水解，在植入后可以使复合涂层与神经电极迅速分离；

4)外层混合物涂层中的聚乙二醇可以在60分钟内逐渐水解，将药用级地塞米松、聚乳酸羟基乙酸共聚物装载地塞米松纳米颗粒释放，减轻组织的急性炎症反应；

5)聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒在释放后，其聚乳酸羟基乙酸共聚物外壳可以在1-2月内缓慢水解，并释放内部的药用级地塞米松，减轻组织的慢性炎症反应。

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

图1是本发明的一个较佳实施例的柔性脑部神经电极复合涂层的制作流程框图；

图2是本发明的一个较佳实施例的聚二甲基硅氧烷模具的结构示意图；

图3是本发明的一个较佳实施例的复合涂层与柔性脑部神经电极的装配流程框图；

图4是本发明的一个较佳实施例的装配复合涂层的柔性神经电极的结构框图；

图5是本发明的一个较佳实施例的装配复合涂层的柔性神经电极的整体结构示意图；

图6是本发明的一个较佳实施例的装配复合涂层的柔性神经电极的局部结构示意图。

其中：1—聚二甲基硅氧烷模具凹槽，2—聚二甲基硅氧烷模具针状流道，3—复合涂层，4—柔性脑部神经电极，5—聚乙烯醇层，6—药用级地塞米松，7—聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒，8—聚乳酸-羟基乙酸共聚物外壳，9—药用级地塞米松纳米颗粒，10—柔性脑部神经电极柔性基底，11—柔性脑部神经电极金属电极位点。

具体实施方式

以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。

在附图中，结构相同的部件以相同数字标号表示，各处结构或功能相似的组件以相似数字标号表示。附图所示的每一组件的尺寸和厚度是任意示出的，本发明并没有限定每个组件的尺寸和厚度。为了使图示更清晰，附图中有些地方适当夸大了部件的厚度。

实施例1

如图1流程框图所示，在手术室环境下操作。将粘均分子量为10000g/mol的分析纯聚乙二醇、药用级地塞米松、聚乳酸-羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒以7:2:1的质量比混合于烧杯内。随后，将混合物于热板上在120℃的温度下加热5min，在聚乙二醇组分熔融后，在恒温条件下将混合物搅拌10min，使各组分均匀混合。随后，将混合物置于室温下冷却3min。随后，将冷却后的混合物置于研钵内磨成细小颗粒，使用显微镜观察，确保粒径控制在0.2mm-0.5mm之间(过于粗大的颗粒难以嵌入聚二甲基硅氧烷模具针状流道内)。用镊子将颗粒状混合物嵌入如图2所示的聚二甲基硅氧烷模具针状流道2内并压实，聚二甲基硅氧烷模具针状流道2长度为5mm，宽度为0.5mm，厚度为0.4mm。随后，将聚二甲基硅氧烷模具置于热板在120℃的温度下加热5min，再次熔融聚乙二醇组分，使混合物填满模具。随后，将聚二甲基硅氧烷模具置于室温下冷却3min，形成复合涂层3。随后，用镊子从聚二甲基硅氧烷模具凹槽1处伸入，将复合涂层3拉出。

待上述步骤完成后，如图3流程框图所示，将分析纯聚乙烯醇颗粒盛入烧杯内，并置于热板上在120℃的温度下加热5min，使聚乙烯醇熔融。随后，将如图5所示的柔性脑部神经电极4平铺于玻璃片上，使如图6所示的柔性脑部神经电极柔性基底10朝上，柔性脑部神经电极金属电极位点11朝下。随后，将复合涂层3平放于玻璃片上，靠近柔性脑部神经电极4摆放。随后，用镊子蘸取熔融聚乙烯醇，涂抹至柔性脑部神经电极柔性基底10。随后，迅速用镊子夹持复合涂层3，紧贴柔性脑部神经电极柔性基底10，待3min后聚乙烯醇冷却凝固形成聚乙烯醇层5，复合涂层3通过聚乙烯醇层5与柔性脑部神经电极柔性基底10紧密粘牢，完成制作。其中如图4和图6所示，复合涂层3包含药用级地塞米松6和聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒7，聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒7包含聚乳酸-羟基乙酸共聚物外壳8和药用级地塞米松纳米颗粒9。

最后，通过外科手术，将粘牢柔性脑部神经电极4的复合涂层3植入实验大鼠指定脑区内部。

实施例2

如图1流程框图所示，在手术室环境下操作。将粘均分子量为20000g/mol的分析纯聚乙二醇、药用级地塞米松、聚乳酸-羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒以8:1:1的质量比混合于烧杯内。随后，将混合物于热板上在120℃的温度下加热5min，在聚乙二醇组分熔融后，在恒温条件下将混合物搅拌10min，使各组分均匀混合。随后，将混合物置于室温下冷却3min。随后，将冷却后的混合物置于研钵内磨成细小颗粒，使用显微镜观察，确保粒径控制在0.2mm-0.5mm之间。用镊子将颗粒状混合物嵌入如图2所示的聚二甲基硅氧烷模具针状流道2内并压实，聚二甲基硅氧烷模具针状流道2长度为3mm，宽度为0.6mm，厚度为0.3mm。随后，将聚二甲基硅氧烷模具置于热板在120℃的温度下加热5min，再次熔融聚乙二醇组分，使混合物填满模具。随后，将聚二甲基硅氧烷模具置于室温下冷却3min，形成复合涂层3。随后，用镊子从聚二甲基硅氧烷模具凹槽1处伸入，将复合涂层3拉出。

待上述步骤完成后，将制作完毕的复合涂层3保存于培养皿中，置于阴凉无菌环境下保存。在植入实验开始前，将保存备用的复合涂层3带至手术环境下，并使用紫外灯消毒，以防在保存、运输过程中复合涂层受到污染。随后，如图3流程框图所示，将分析纯聚乙烯醇颗粒盛入烧杯内，并置于热板上在120℃的温度下加热5min，使聚乙烯醇熔融。随后，将如图5所示的柔性脑部神经电极4平铺于玻璃片上，使如图6所示的柔性脑部神经电极柔性基底10朝上，柔性脑部神经电极金属电极位点11朝下。随后，将复合涂层3平放于玻璃片上，靠近柔性脑部神经电极4摆放。随后，用镊子蘸取熔融聚乙烯醇，涂抹至柔性脑部神经电极柔性基底10。随后，迅速用镊子夹持复合涂层3，紧贴柔性脑部神经电极柔性基底10，待3min后聚乙烯醇冷却凝固形成聚乙烯醇层5，复合涂层3通过聚乙烯醇层5与柔性脑部神经电极柔性基底10紧密粘牢，完成制作。其中如图4和图6所示，复合涂层3包含药用级地塞米松6和聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒7，聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒7包含聚乳酸-羟基乙酸共聚物外壳8和药用级地塞米松纳米颗粒9。

最后，通过外科手术，将粘牢柔性脑部神经电极4的复合涂层3植入实验大鼠指定脑区内部。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1、将聚乙二醇、药用级地塞米松、聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒混合于烧杯内，形成混合物；

步骤2、将所述混合物于热板上加热，在聚乙二醇组分熔融后，在恒温条件下将混合物搅拌，使各组分均匀混合后于室温下冷却，形成冷却后的混合物；

步骤3、将所述冷却后的混合物置于研钵内磨成细小颗粒混合物；

步骤4、用镊子将所述磨成细小颗粒混合物嵌入聚二甲基硅氧烷模具的针状流道内并压实；

步骤5、将所述聚二甲基硅氧烷模具置于热板上加热，再次熔融，使混合物填满所述聚二甲基硅氧烷模具；

步骤6、将所述聚二甲基硅氧烷模具置于室温下冷却，形成复合涂层，用镊子从所述聚二甲基硅氧烷模具的凹槽伸入将复合涂层拉出;

步骤7、采用熔融聚乙烯醇将所述复合涂层与柔性脑部神经电极的柔性基底贴合。

2.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤1所述聚乙二醇为粘均分子量10000g/mol以上的分析纯聚乙二醇。

3.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤1所述聚乙二醇与药用级地塞米松的质量比为大于等于2.0，所述药用级地塞米松与聚乳酸羟基乙酸共聚物装载药用级地塞米松纳米颗粒的质量比为大于等于1.0。

4.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤2所述加热温度为100℃以上，加热时间为5min以上。

5.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤2所述冷却时间为3min以上。

6.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤3所述细小颗粒混合物粒径控制在0.2mm-0.5mm之间。

7.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤5所述加热温度为100℃以上，加热时间为5min以上。

8.如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层的装配方法，其特征在于，步骤6所述冷却时间为3min以上。

9.一种如权利要求1所述的柔性脑部神经电极涂层装配的电极，其特征在于，包括所述复合涂层和柔性脑部神经电极，所述柔性脑部神经电极包括柔性基底和金属电极位点两个相对的面，所述复合涂层和所述柔性脑部神经电极的柔性基底通过熔融聚乙烯醇连接。

10.如权利要求9所述的柔性脑部神经电极涂层装配的电极，其特征在于，装配过程包括以下步骤：

步骤1、将分析纯聚乙烯醇颗粒盛入烧杯内，并置于热板上在250℃以上的温度下加热5min以上，使聚乙烯醇熔融；

步骤2、将所述柔性脑部神经电极平铺于玻璃片上，使所述柔性脑部神经电极柔性基底朝上；

步骤3、将所述复合涂层平放于所述玻璃片上，靠近所述柔性脑部神经电极；

步骤4、蘸取所述熔融聚乙烯醇，涂抹至所述柔性脑部神经电极的柔性基底上；

步骤5、迅速用镊子夹持所述复合涂层，紧贴所述柔性脑部神经电极的柔性基底；

步骤6、等待3min以上，所述聚乙烯醇冷却凝固后，所述复合涂层与柔性脑部神经电极的柔性基底粘牢，完成制作。

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