CN112755186B - 一种复合纳米载药体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复合纳米颗粒载药体系及其制备方法，载药体系包括水凝胶，以及分散于水凝胶中的聚合物纳米颗粒和生物活性酶；所述生物活性酶具有降解肿瘤微环境细胞外基质的特性，所述聚合物纳米颗粒的表面负载有抗癌药物，并以聚苯胺颗粒为内核、以聚丙烯酸为外壳形成核壳结构。先合成带有光热升温、光声成像性能的聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒，通过静电相互作用吸附抗癌药物，然后将复合纳米颗粒、胶原酶加入到两种带相反电荷的聚电解质水溶液中形成复合的可注射聚电解质水凝胶。本发明的复合纳米颗粒载药体系载药量高，可逐级释放胶原酶和复合聚苯胺纳米颗粒，实现光声成像介导的深度化疗‑光热联合治疗。

Description

一种复合纳米载药体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物载体材料及其制备方法，特别是涉及一种复合纳米载药体系及其制备方法。
背景技术
近年来，关于药物递送系统的研究在药物控释、药物靶向、增强药物的水溶性和稳定性、调节药物代谢时间以及促进药物的深层渗透治疗等取得了一定的进展。特别是在癌症的治疗方面，通过智能递送系统输送抗癌药物，有着常规手段所不具备的优点，如在体外通过信号追踪药物实时位置实现联合治疗进而增强治疗效果。
与传统的化疗药物相比，用经过改造的纳米颗粒负载药物治疗肿瘤能够改善药物溶解度，克服药代动力学限制并且减少毒副作用。但纳米颗粒在体内通常是通过肿瘤高渗透和滞留效应(EPR效应)富集在肿瘤部位的，而肿瘤微环境的很多因素都阻碍了纳米药物进入肿瘤内部以及长时间停留在肿瘤部位，如细胞外基质紧密、细胞堆积密度高、间质流速缓慢等。虽然，目前研究发现小尺寸的粒子更加有利于向肿瘤内部渗透，但它也容易在血液循环中被肾清除，也难以在肿瘤部位停留较长时间。综上，现有技术中的药物递送系统治疗效果差。
发明内容
发明目的：针对现有技术中的不足，本发明的目的之一是提供一种复合纳米载药体系，解决了药物无法进入肿瘤内部的问题，并实现介导追踪的深度治疗；本发明的目的之二是提供一种复合纳米载药体系的制备方法，所用的材料生物相容性好且合成过程简单易操作。
技术方案：本发明所述的复合纳米载药体系，包括水凝胶、以及分散于水凝胶中的聚合物纳米颗粒和用于降解细胞外基质的生物活性酶，聚合物纳米颗粒的表面负载有抗癌药物；所述聚合物纳米颗粒具有以聚苯胺颗粒为内核、以聚丙烯酸为外壳的核壳结构。
其中，药物带正电荷，聚合物纳米颗粒表面带负电，使得聚合物纳米颗粒表面吸附药物。所述生物活性酶用于降解细胞外基质，可选的，生物活性酶为透明质酸酶或胶原酶。进一步地，上述聚合物纳米颗粒是一种核壳结构纳米颗粒，为聚丙烯酸包裹的聚苯胺纳米颗粒。抗癌药物阿霉素DOX通过静电吸附在核壳结构聚合物纳米颗粒的表面，聚合物纳米颗粒均匀分散溶解于聚电解质溶液中，凝胶形成过程中加入胶原酶，最终形成可注射聚电解质水凝胶。本发明中的水凝胶具有良好的生物相容性、降解后无明显毒性以及良好的可注射形态性质。可注射聚电解质水凝胶能被肿瘤部位的氢离子不断降解，且复合纳米颗粒载药体系降解后的产物均没有明显的生物毒性。
其中，所述聚合物纳米颗粒带负电荷，颗粒的尺寸均一，且聚合物纳米颗粒外径为200～250nm左右；聚苯胺颗粒的尺寸均一，且外径为50～100nm。
本发明还提供了一种复合纳米载药体系的制备方法，其包括如下步骤：
(1)水热法合成聚苯胺颗粒；
(2)将聚苯胺颗粒和丙烯酸溶于乙腈溶液中得到混合溶液，后加入交联剂和引发剂，在90～100℃温度下聚合反应60～90min，制备得到核壳结构的聚合物纳米颗粒；
(3)在聚合物纳米颗粒表面吸附药物；
(4)将吸附有药物的聚合物纳米颗粒、生物活性酶加入聚电解质水溶液中，聚电解质水溶液包含带相反电荷的两种聚电解质，通过聚电解质相互作用形成交联的三维水凝胶网络结构，即得。
上述步骤(1)中，本发明采用水热法制备聚苯胺纳米颗粒，并通过调控不同原材料的比例及反应时间来控制纳米颗粒形貌，将聚苯胺纳米颗粒控制在50～100nm，同时保证聚苯胺纳米颗粒具有明显增强的光热效果。
具体地，所述聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)的制备方法为：将油酸钠、6-氨基己酸、油酸、水和乙醇进行混合，磁性搅拌下加入苯胺，再加入盐酸和过硫酸铵，水热反应合成得到聚苯胺纳米颗粒。
进一步地，聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)的制备过程如下：
(a)将0.4～0.5g油酸钠、0.5～0.6g 6-氨基己酸、1.5～2.5mL油酸加入水和乙醇的混合液中，混合均匀；
(b)向步骤(a)的溶液中加入苯胺、盐酸和过硫酸铵，搅拌10～20min，得到最终的混合溶液。
该混合溶液中，油酸钠的浓度为8～10mg/mL，6-氨基己酸的浓度为10～12mg/mL，过硫酸铵的浓度为10～26mg/mL，盐酸、过硫酸铵、苯胺三者的摩尔比为1∶1∶0.8～1.2。即1mL混合溶液中含有8～10mg的油酸钠。
(c)将搅拌好的溶液转移到反应釜中，130～150℃温度下水热反应5～6h，停止反应。
(d)用乙醇溶解和收集产物，沉淀用离心分离法分离，真空干燥得到聚苯胺纳米颗粒产物(PANI NPs)。
上述步骤(2)中，本发明采用回流沉淀法制备以聚丙烯酸为外壳、聚苯胺为内核的核壳结构纳米颗粒(PAA@PANI NPs)，将水热法制备得到的聚苯胺纳米颗粒作为内核，与丙烯酸、引发剂AIBN、交联剂BMOD通过回流沉淀法制备出核壳结构纳米颗粒。
即：所述聚合物纳米颗粒由聚苯胺纳米颗粒、单体丙烯酸、含有二硫键的交联剂双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫(Bis(2-methacryloyl)oxyethyl disulfide，BMOD)，在引发剂偶氮二异丁腈(2，2-Azobisisobutyronitrile，AIBN)的作用下通过回流沉淀法制备合成，。
进一步地，核壳结构纳米颗粒(PAA@PANI NPs)的制备过程如下：
(a)将上述步骤(1)制备得到的聚苯胺纳米颗粒和单体丙烯酸，加入到乙腈溶液中混合均匀，得到混合液；该混合液中，聚苯胺纳米颗粒的浓度为2～4mg/mL，丙烯酸的浓度为0.075～0.15mmol/mL。
(b)向混合液中引发剂偶氮二异丁腈AIBN、交联剂双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD，将混合后的溶液用超声仪分散5～10min。
引发剂AIBN的加入量为单体总质量的2～3wt％，交联剂BMOD的加入量为单体总质量的2～8wt％；其中，单体总质量为聚苯胺纳米颗粒和丙烯酸质量之和。
(c)向反应溶液中加入磁子进行搅拌，加热反应至溶液开始出现沸腾，继续反应60～90min，停止反应；制备过程中，通过调控反应时间来制备出不同粒径和形貌的核壳结构纳米颗粒。
(d)将反应后得到的乳白色溶液离心，分离得到的核壳结构聚合物纳米颗粒通过纯化后冻干保存。
上述步骤(3)中，取步骤(2)冻干后的核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)与抗癌药物溶液进行混合得到混合溶液，将混合溶液于30～40℃温度下摇床处理10～12h，后通过离心分离出产物，得到吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒。其中，抗癌药物溶液由PBS配制得到，溶液的浓度为1～5mg/mL；混合溶液中，聚合物纳米颗粒与抗癌药物的质量比为1∶1～2。
上述步骤(4)中，具体包括如下步骤：
(a)称取聚丙烯酸粉末加入水中，混合溶解24～48h，得到聚丙烯酸水溶液，即为第一种聚电解质水溶液。该聚电解质水溶液中，聚丙烯酸的浓度为200～300mg/mL。
(b)称取聚丙烯胺盐酸盐，加入步骤(3)中吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒，以及生物活性酶(如胶原酶)，再加入水，超声混合均匀30～45min，得到第二种聚电解质水溶液。该聚电解质水溶液中，聚丙烯胺盐酸盐的浓度为300～600mg/mL，吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒的浓度为1～2mg/mL，生物活性酶的浓度为10～20mg/mL。
(c)取上述步骤(a)和(b)的两种聚电解质水溶液，混合静置，通过聚电解质相互作用形成交联的三维水凝胶网络结构，即得目标产物水凝胶。
水凝胶中，用于形成水凝胶的原材料的质量与用于形成水凝胶的水的体积得到的比值为300～400mg/mL；不同值代表水凝胶的流动性不同。
本发明的纳米复合载药体系，先合成带有光声成像和光热效果的复合聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒，再通过静电相互作用吸附抗癌药物阿霉素(Doxorubicin，DOX)，然后将复合纳米颗粒、胶原酶加入到两种带相反电荷的聚电解质水溶液中形成复合的可注射聚电解质水凝胶。该水凝胶在微酸环境中失去电荷平衡而降解，胶原酶先释放出来降解肿瘤部位致密的细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)，随后携带化疗药物的纳米颗粒进入肿瘤的深处实现深度治疗。
该复合载药体系在可注射水凝胶中包裹着可以均匀分散的聚合物纳米颗粒和胶原酶，利用了水凝胶、纳米颗粒和胶原酶的优良性质，将具有流动性的水凝胶注射到小鼠肿瘤部位，达到深度治疗的效果，并在对小鼠进行光声成像的追踪，实现聚苯胺介导的深度治疗以及化疗热疗联合治疗。
本发明提供的复合纳米载药体系具有逐级释放的性质，所述复合体系接触到肿瘤微环境时，由于肿瘤部位的pH值偏低，过高的氢离子浓度能打破聚电解质水凝胶的电荷平衡，水凝胶持续降解，里面包裹的胶原酶就能够释放出来降解肿瘤部位的ECM，这时候携带有抗癌药物DOX的纳米颗粒就能够进入到肿瘤内部，再逐渐释放负载的DOX药物。
有益效果：
(1)本发明提供了一种复合纳米颗粒载药体系，可实现介导追踪的深度治疗，并且可以保证药物的负载率高达90％以上。其中，聚合物纳米颗粒的制备方法可以保证制备得到核壳结构的同时，不影响内部聚苯胺颗粒和外部包裹聚合物壳两者的性能；位于内部的核结构可实现介导追踪，与外部的壳结构相结合可实现深度治疗，同时，该结构的药物负载率高达90％以上，治疗效果优异。
(2)本发明提供了一种聚电解质可注射水凝胶通过包覆聚合物载药纳米颗粒和胶原酶形成复合的载药体系，利用了可注射水凝胶的性质优点，同时克服了药物无法进入肿瘤内部的问题，可实现逐级释放降解胶原蛋白，引入聚苯胺纳米颗粒实现介导追踪的深度治疗；
(3)本发明的复合纳米颗粒载药体系结构设计合理，原料来源广、成本低；纳米颗粒对抗癌药物DOX的负载率超过了90％，并且在pH 5.0和10mM谷胱甘肽的条件下，药物在14天内从水凝胶中的释放量为85％左右；
(4)本发明所运用的材料具有低毒性，生物相容性好等特点，制备合成过程简便，材料无生物毒性，成本较低，非常有利于大规模的推广研究，在生物医学应用领域有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1第1组反应条件下合成合成聚苯胺纳米颗粒的TEM测试图；图a和图b为不同放大倍数下的TEM图片。
图2为实施例1第4组反应条件下合成合成聚苯胺纳米颗粒的TEM测试图；图a和图b为不同放大倍数下的TEM图片。
图3为实施例1第5组反应条件下合成合成聚苯胺纳米颗粒的TEM测试图；图a 和图b为不同放大倍数下的TEM图片。
图4为实施例2第1组合成的聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒的TEM测试图。
图5为实施例2第2组合成的聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒的TEM测试图。
图6为本发明所述的复合纳米颗粒载药体系的合成及应用原理示意图。
图7为本实施例中合成的两种聚合物纳米颗粒的DLS分布图和对应的TEM测试图；图a和图b分别是实施例1和实施例2合成的聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)和聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒(PAA@PANI NPs)的TEM测试图以及动态光散射(DLS)测试图，小图为TEM测试图。
图8为本发明实施例中合成的两种聚合物纳米颗粒的FT-IR图。
图9为本发明实施例中合成的两种聚合物纳米颗粒的光热，光热稳定性和光声测试图。
图10为本发明实施例中合成的可注射水凝胶的SEM图；图a～c为聚苯胺纳米颗粒分散组织水凝胶中的SEM图，d～f为聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒分散在水凝胶中的SEM图。
图11为本发明实施例中复合水凝胶的胶原酶释放实验及释放出来的胶原酶活性测试图；图a为胶原酶在pH 6.5和pH 7.4时从水凝胶中的释放曲线图，图b为释放出来的胶原酶活性测试图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步地详细描述。
本发明实施例中的复合纳米颗粒载药体系为负载有抗癌药物DOX的核壳结构聚合物纳米颗粒(Doxorubicin-Polyacrylic acid@Polyaniline nanoparticles，DOX-PAA@PANI NPs)和胶原酶(Collagenase)均匀分散在由聚丙烯酸(Polyacrylic acid，PAA)和聚烯丙胺盐酸盐(Poly(allylamine hydrochloride)，PAH)两种带相反电荷的聚电解质水溶液形成的复合可注射水凝胶中所构成。该复合纳米载药体系中，聚合物纳米颗粒是一种核壳结构纳米颗粒，为聚丙烯酸包裹的聚苯胺纳米颗粒。
其中，聚苯胺纳米颗粒是以油酸钠，6-氨基己酸，油酸，水，乙醇，苯胺，盐酸和过硫酸铵通过水热法制备得到。而核壳结构纳米颗粒是聚苯胺纳米颗粒和聚丙烯酸加上交联剂BMOD，引发剂AIBN在乙腈溶液中通过回流沉淀聚合而成。所述的可注射聚电解质水凝胶是由聚丙烯酸和聚丙烯胺盐酸盐两种带相反电荷的聚电解质水溶液通过聚电解质相互作用形成三维网络结构。所述的复合载药纳米颗粒体系为核壳结构纳米颗粒表面通过静电吸附的抗癌药物阿霉素DOX，以及在凝胶的形成过程中加入胶原酶。所述的可注射聚电解质水凝胶能被肿瘤部位的氢离子不断降解，且复合纳米颗粒载药体系降解后的产物均没有明显的生物毒性。
以下实施例中涉及的原料和试剂均为市售。
实施例1：
本实施例采用水热法制备聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)。
具体制备过程如下：
(a)将0.4g油酸钠、0.52g 6-氨基己酸、2mL油酸、15mL去离子水、16mL乙醇混合在一起形成均匀溶液。
(b)向步骤(a)的溶液中加入4.23mmoL苯胺，以及盐酸和过硫酸铵，搅拌10～20min，得到最终的混合溶液；其中，盐酸和过硫酸铵的摩尔比为1∶1。
(c)将步骤(b)搅拌好的混合溶液转移到高压反应釜中，140℃条件下在真空烘箱内进行水热反应5～6h。
(d)用乙醇溶解和收集产物，沉淀用离心分离法分离，真空干燥得到聚苯胺纳米颗粒产物。
设计五组平行试验，具体反应条件和产物结果如下表1所示。如图1～3所示不同条件下合成聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)的TEM图片，可以看出采用水热法制备聚苯胺纳米颗粒，并通过调控不同原材料的比例及反应时间来控制纳米颗粒形貌，将聚苯胺纳米颗粒控制在50～100nm。
表1
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图1为水热法在过硫酸铵和苯胺的摩尔比为1∶1，反应时间为6h时制备的聚苯胺纳米颗粒的TEM测试图，其中，图1a和图1b为不同放大倍数下的TEM图片。由图可知，纳米颗粒分散均匀，且粒径分布在50～100nm左右。
图2为水热法在过硫酸铵和苯胺的摩尔比为1∶1，反应时间为12h时制备的聚苯胺纳米颗粒的TEM测试图，其中，图2a和图2b为不同放大倍数下的TEM图片。由图可知，纳米颗粒分散较均匀，且粒径分布在300nm。
图3为水热法在过硫酸铵和苯胺的摩尔比为1∶1.5，反应时间为6h时制备的聚苯胺纳米颗粒的TEM测试图，其中，图3a和图3b为不同放大倍数下的TEM图片。由图可知，反应不形成颗粒，形成不规则的纤维状。
实施例2：
本实施例制备核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)。
具体制备过程如下：
(a)将实施例1中的第1组试验得到的100mg聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)和3mmoL单体丙烯酸，加入到40mL乙腈溶液中混合均匀，得到混合液；
(b)向混合液中引发剂偶氮二异丁腈AIBN、交联剂双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD，将混合后的溶液用超声仪分散5～10min。其中，引发剂AIBN的加入量为单体总质量的3wt％，交联剂BMOD的加入量为单体总质量的3wt％；单体总质量为聚苯胺纳米颗粒和丙烯酸质量之和。
(c)向反应溶液中加入磁子进行搅拌，油浴加热至95℃，溶液开始出现沸腾，继续反应一定时间；
(d)将反应后得到的乳白色溶液离心，分离得到的核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)，即聚丙烯酸包裹的聚苯胺纳米颗粒；并通过纯化后冻干保存。
分别设置四组平行试验，步骤(c)中的反应时间分别设为1h、1.2h、1.5h、2h。取制备得到的四组核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)进行观察。其中，前三组得到的聚合物纳米颗粒分散均匀，粒径为200～250nm，如图4所示；当反应时间延长至2h时，即第四组得到的聚合物纳米颗粒的粒径为300～320nm，如图5所示。
图4为回流沉淀法在反应时间为1h时制备的聚苯胺聚丙烯酸核壳结构纳米颗粒的TEM图。由图可知，核壳结构较明显，分布均一，且粒径分布在200nm左右。
图5为回流沉淀法在反应时间为2h时制备的聚苯胺聚丙烯酸核壳结构纳米颗粒的TEM图。由图可知，核壳结构分散均一，且粒径分布在300nm左右。
实施例3：
本实施例制备复合纳米载药体系。其中，抗癌药物DOX购自Sigma-Aldrich。
制备过程如下：
(1)制备表面吸附抗癌药物DOX的聚合物纳米颗粒
取上述实施例2第1组反应条件下制备得到的聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)1mg，且聚合物纳米颗粒与DOX的投放质量比为1∶1。
即：取1mg抗癌药物阿霉素(Doxorubicin，DOX)加入到1mL磷酸盐缓冲液(PBS) 中，配成1mg/mL的抗癌药物DOX溶液。称取1mg冻干后的聚丙烯酸包裹的聚苯胺核壳结构纳米颗粒，将纳米颗粒加入DOX溶液中，超声10min，混合均匀。再将混合好的溶液放入摇床在37℃，650r/min条件下反应12h；反应结束后，通过离心分离出产物，即得到表面吸附抗癌药物DOX的聚合物纳米颗粒。
(2)制备复合的可注射聚电解质水凝胶
(a)称取聚丙烯酸粉末213mg，加入1mL水，混合溶解24h，得到第一聚电解质水溶液；
(b)称取聚丙烯胺盐酸盐561mg，加入1mg步骤(1)得到的产物，以及10mg 胶原酶粉末，再加入1ml水，超声混合均匀30min，得到第二聚电解质水溶液；
(c)将两种聚电解质水溶液混合静置，得到目标产物。
本实施例制备得到的可注射聚电解质水凝胶形成复合纳米载药体系，其为载有抗癌药物DOX的纳米颗粒加入到聚电解质水溶液中形成复合水凝胶。水凝胶在肿瘤部位氢离子过高的条件下会逐级降解，图6为可注射水凝胶的形成过程及应用到肿瘤部位的变化过程。
如图6所示为本发明实施例制备可注射水凝胶的形成过程及应用到肿瘤部位的变化过程。具体过程为：将载有抗癌药物DOX的核壳结构纳米颗粒和胶原酶加入到两种聚电解质水溶液中，形成复合水凝胶。将该水凝胶注射到小鼠肿瘤部位的时候，肿瘤部位过高的氢离子浓度打破了水凝胶的电荷平衡，水凝胶逐渐降解，释放出来的胶原酶能够降解肿瘤部位致密的细胞外基质。随后，载有抗癌药物DOX的纳米颗粒就能够进入到肿瘤更深处。同时，我们在对小鼠进行光声成像的追踪，实时监测载药纳米颗粒到达的位置，当载药纳米颗粒到达肿瘤内部的时候，在小鼠肿瘤部位加上光热治疗，实现光声成像引导的深度治疗以及光热-化疗协同治疗。
取实施例1中的第1组试验得到的100mg聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)和实施例2 第1组反应条件下制备得到的聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)进行测试，测试结果如下：
图7a和7b分别为本发明实施例中合成聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)和聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒(PAA@PANI NPs)的TEM测试图以及动态光散射(DLS)测试图，小图为对应的TEM测试图。结果显示，制备出的纳米颗粒分散性良好，粒径均一，其中聚苯胺纳米颗粒的粒径约为95nm，核壳结构纳米颗粒粒径约为200nm。
图8为本发明实施例1和实施例2中合成的聚苯胺纳米颗粒和核壳结构纳米颗粒的红外分析图谱。由图可知，在1649cm-1处观察到两种纳米颗粒均有较明显吸收峰，在1715cm-1处观察到明显的聚丙烯酸的羧基振动峰，证明聚丙烯酸成功连接到聚苯胺纳米颗粒上。
图9为本发明实施例1和实施例2中合成的聚苯胺纳米颗粒和聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒的体外光热效果和光声效果测试图。图9a为两种纳米颗粒在808nm激光器1.6w/cm2的激光下照射10min的升温效果图。由图可知，10min内聚苯胺纳米颗粒由 23.5℃升至63.8℃，核壳结构纳米颗粒由23.5℃升至48.4℃，升温效果良好。图9b为本发明实施例2中所制得的聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒的热稳定性测试图。由图可知，在五个循环内纳米颗粒的升温效果良好，证明材料的稳定性良好。图9c和图9d分别为实施例1和实施例2中制得的聚苯胺纳米颗粒和聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒的体外光声信号图。由图可知，两种材料的体外光声效果都良好，并且随着材料浓度的增加，光声信号强度逐渐增加。
图10为本发明实施例3中制得的包裹着纳米颗粒的复合纳米载药体系的SEM图，图10a-10c为聚苯胺纳米颗粒分散组织水凝胶中的SEM图，10d-10f为聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒分散在水凝胶中的SEM图。从图中可以看到，两种纳米颗粒在水凝胶中都分散较均匀。图10c和图10f中的箭头指向的圈圈里的白色小亮点即为纳米颗粒。
图11为本发明实施例3中制得的包裹着胶原酶的复合纳米载药体系的体外胶原酶释放实验及释放出来的胶原酶活性检测实验。图11a为胶原酶在pH 6.5和pH 7.4时从水凝胶中的释放曲线图，图11b为释放出来的胶原酶活性测试图。由图可知，pH 6.5和pH 7.4的条件下84h内胶原酶的释放量分别为初始的60％和40％，证明胶原酶能成功的从水凝胶体系中释放出来，游离的胶原酶活性对比，在pH 6.5和pH 7.4的条件下，24h时从水凝胶中释放出的胶原酶相对活性分别为0.878和0.925，证明释放出来的胶原酶活性良好。
上述测试结果表明，本实施例所涉及的复合纳米颗粒载药体系，采用水凝胶包裹纳米颗粒和胶原酶的形式，在保证高载药量的同时实现了聚苯胺介导的深度治疗和光热-化疗联合治疗。
实施例4：
本实施例与实施例3基本相同，不同之处如下：
步骤(1)中，聚合物纳米颗粒与DOX的投放质量比为1∶2，且抗癌药物溶液的浓度为2mg/mL。
步骤(2)中，第一聚电解质水溶液的浓度为250mg/mL；第二聚电解质水溶液中，聚丙烯胺盐酸盐的浓度为300mg/mL，吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒的浓度 2mg/mL，透明质酸酶的浓度为20mg/mL。
本实施例制备得到的复合水凝胶可实现实现介导追踪的深度治疗，且容易进入肿瘤内部，效果同实施例3相符。
实施例5：
本实施例制备核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)。
具体制备过程如下：
(a)将实施例1中的第1组试验得到的聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)和单体丙烯酸，加入到乙腈溶液中混合均匀，得到混合液；聚苯胺纳米颗粒的浓度为2mg/mL，丙烯酸的浓度为0.10mmol/mL。
(b)向混合液中引发剂偶氮二异丁腈AIBN、交联剂双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD，将混合后的溶液用超声仪分散5～10min。其中，引发剂AIBN的加入量为单体总质量的2wt％，交联剂BMOD的加入量为单体总质量的2wt％；单体总质量为聚苯胺纳米颗粒和丙烯酸质量之和。
(c)向反应溶液中加入磁子进行搅拌，油浴加热至95℃，溶液开始出现沸腾，继续反应1h；
(d)将反应后得到的乳白色溶液离心，分离得到的核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)，即聚丙烯酸包裹的聚苯胺纳米颗粒；并通过纯化后冻干保存。
实施例6：
本实施例制备核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)。
具体制备过程如下：
(a)将实施例1中的第1组试验得到的聚苯胺纳米颗粒(PANI NPs)和单体丙烯酸，加入到乙腈溶液中混合均匀，得到混合液；聚苯胺纳米颗粒的浓度为4mg/mL，丙烯酸的浓度为0.15mmol/mL。
(b)向混合液中引发剂偶氮二异丁腈AIBN、交联剂双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫BMOD，将混合后的溶液用超声仪分散5～10min。其中，引发剂AIBN的加入量为单体总质量的2wt％，交联剂BMOD的加入量为单体总质量的2wt％；单体总质量为聚苯胺纳米颗粒和丙烯酸质量之和。
(c)向反应溶液中加入磁子进行搅拌，油浴加热至95℃，溶液开始出现沸腾，继续反应1h；
(d)将反应后得到的乳白色溶液离心，分离得到的核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)，即聚丙烯酸包裹的聚苯胺纳米颗粒；并通过纯化后冻干保存。
上述实施例5和实施例6得到的核壳结构聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)分散均匀，粒径为200～250nm。
实施例7：
分别采用实施例5和实施例6得到的聚合物纳米颗粒(PAA@PANI NPs)，进行制备复合纳米载药体系；且制备方法与实施例3相同。
测试发现，本实施例制备得到的复合水凝胶可实现实现介导追踪的深度治疗，且容易进入肿瘤内部，效果同实施例3相符。

Claims (7)

1.一种复合纳米载药体系，其特征在于：包括水凝胶、以及分散于水凝胶中的聚合物纳米颗粒和用于降解细胞外基质的生物活性酶，所述聚合物纳米颗粒的表面负载有抗癌药物；所述聚合物纳米颗粒具有以聚苯胺颗粒为内核、以聚丙烯酸为外壳的核壳结构；所述生物活性酶为胶原酶；所述抗癌药物为阿霉素；所述复合纳米载药体系通过以下步骤制得：(1)水热法合成聚苯胺颗粒；将油酸钠、6-氨基己酸、油酸溶于溶剂中，再加入苯胺、盐酸和过硫酸铵得到混合溶液，水热反应得到聚苯胺纳米颗粒；其中，水热反应温度为130～150℃，反应时间为5～6小时；盐酸、过硫酸铵、苯胺三者的摩尔比为1∶1∶0.8～1.2；
(2)将聚苯胺颗粒和丙烯酸溶于乙腈溶液中得到混合溶液，后加入交联剂和引发剂，在90～100℃温度下聚合反应60～90min，制备得到核壳结构的聚合物纳米颗粒；
(3)在聚合物纳米颗粒表面吸附药物；
(4)将吸附有药物的聚合物纳米颗粒、生物活性酶加入聚电解质水溶液中，聚电解质水溶液包含带相反电荷的两种聚电解质，通过聚电解质相互作用形成交联的三维水凝胶网络结构，即得。
2.根据权利要求1所述的复合纳米载药体系，其特征在于：所述聚合物纳米颗粒带负电荷，颗粒外径为200～250nm；聚苯胺颗粒的外径为50～100nm。
3.根据权利要求1所述的复合纳米载药体系，其特征在于：步骤(2)中，混合溶液中，聚苯胺纳米颗粒的浓度为2～4mg/mL，丙烯酸的浓度为0.075～0.15mmol/mL。
4.根据权利要求1所述的复合纳米载药体系，其特征在于：步骤(2)中，所述引发剂为偶氮二异丁腈，加入量为单体总质量的2～3wt％；所述交联剂为双(2-甲基丙烯)乙氧基二硫，加入量为单体总质量的2～8wt％。
5.根据权利要求1所述的复合纳米载药体系，其特征在于：步骤(3)中包括：将核壳结构聚合物纳米颗粒溶于浓度为1～5mg/mL的抗癌药物溶液中，后置于30～40℃温度下摇床处理10～12h，后通过离心分离出产物，得到吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒。
6.根据权利要求1所述的复合纳米载药体系，其特征在于：步骤(4)包括：
(1)配置浓度为200～300mg/mL的聚丙烯酸水溶液，记为第一聚电解质水溶液；
(2)将聚丙烯胺盐酸盐、吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒、生物活性酶溶于水中，得到第二聚电解质水溶液；
(3)将第一聚电解质水溶液和第二聚电解质水溶液混合静置，得到水凝胶。
7.根据权利要求6所述的复合纳米载药体系，其特征在于：步骤(2)中，第二聚电解质水溶液中，聚丙烯胺盐酸盐的浓度为300～600mg/mL，吸附有抗癌药物的聚合物纳米颗粒的浓度为1～2mg/mL，生物活性酶的浓度为10～20mg/mL。
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