CN112870375B - 一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用，对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫‑吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。本发明制备的仿生纳米载体以二氧化硅纳米粒子为主体，生物相容性好，安全无毒，适用于生物医学领域中。本发明制备的仿生纳米载体外壳部分作为非生物VEGF亲和试剂，利用化学法制得，原料来源广泛，成本低廉，稳定性好。

Description

一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及纳米材料技术与生物医用材料领域，具体涉及一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤已成为人类生命和健康的主要威胁之一。尽管科学家们已经开发了不同的治疗策略用于肿瘤治疗，包括手术、放疗和化疗等，但是可能的组织损伤，肿瘤残余和系统性副作用限制了这些方法的应用，使得在临床实现准确和有效的肿瘤治疗成为一个挑战。
除了上述有伤害性的策略外，相对安全的饥饿疗法已经吸引了越来越多的关注。肿瘤组织中丰富的血管对营养物质的有效运输和线粒体氧化代谢产生充足的能量，是肿瘤生长、增殖和迁移的关键。血管破坏剂通过靶向肿瘤组织的肿瘤血管内皮细胞，有选择地切断肿瘤血管，完全抑制肿瘤的氧气和营养转移以及最后的能源供应。然而，单一破坏肿瘤血管会大大增加肿瘤缺氧和随后上调的血管内皮生长因子(VEGF)，这可能会刺激血管形成和促进转移。因此，探索一种通过破坏现有肿瘤血管与抗血管生成相结合的增强饥饿疗法来进行协同治疗是非常迫切的。
虽然VEGF受体的小分子抑制如剂索拉非尼和VEGF的亲和力试剂，包括抗体，RNA/DNA适配子和多肽，已经开发和应用于肿瘤血管治疗。目前的局限性包括小分子抑制剂系统毒性高，生物亲和试剂稳定性低，容易失活，因此迫切需要探索一个无毒的人工选择。
最近，一些研究报道称，由线性和树枝状聚合物形成的无毒的高分子纳米粒子，包含疏水基团，带电基团和低聚糖的衍生物，就会对目标蛋白表现出强烈的亲和力。这可能提供了一个解决上述问题的方案。然而，这些聚合物合成复杂，单独人造纳米颗粒对肿瘤抑制效率不足，仍在肿瘤治疗中面临的挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体，该仿生纳米载体具有核-壳-冠结构，通过破坏现有的肿瘤血管，抑制肿瘤血管生成和肿瘤线粒体功能障碍来提供选择性和有效的肿瘤治疗。这种仿生纳米载体的核心由抗肿瘤药物负载的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)组成，纳米颗粒释放药物后破坏血管系统和肿瘤细胞。疏水性分子和负电性分子外壳作为血管内皮生长因子(VEGF)的人工亲和试剂，可抑制血管生成。靶向性分子-冠的引入以赋予纳米载体以肿瘤靶向特性和刺激响应性，能够在制备抗肿瘤药物中应用，从而进行精确治疗。
本发明的目的之一是提供一种简单的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，壳的部分作为VEGF的亲和试剂，通过抑制VEGF与受体结合，抑制血管生成。本发明通过简单的水解-缩合反应制备了疏水成分和负电性分子共改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)，作为VEGF的仿生亲和试剂。基于MSNs的简单表面功能化，疏水成分与负电性分子的比例可以进行自由调节，以实现最佳治疗效果。
本发明的目的之一是提供一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒；
(2)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒，然后对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；
(3)利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。
本发明进一步的改进在于，介孔二氧化硅纳米粒子通过以下过程制得：在pH为10-12的碱性水溶液中，添加CTAB和TEOS，搅拌反应1-3h后，得到固体颗粒；将固体颗粒分散在乙醇中，加入水和1,3,5-三甲基苯，在130-150℃水热反应3-5天，得到介孔二氧化硅纳米粒子；其中，碱性水溶液、CTAB与TEOS的比为90-110mL：100-130mg：400-600uL；乙醇、水与1,3,5-三甲基苯的体积比为(2-4)：1：1。
本发明进一步的改进在于，步骤(1)的具体过程如下：将介孔二氧化硅纳米粒子分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至50-70℃，回流7-9小时，获得功能化的纳米颗粒；
其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅烷偶联剂的比例为0.5g：1mL～5g：1mL；介孔二氧化硅纳米粒子与甲苯的比例为1g：20mL～1g：80mL；硅烷偶联剂为巯基硅烷偶联剂、氨基硅烷偶联剂、环氧硅烷偶联剂与双键硅烷偶联剂中的任意一种及两种的任意组合。
本发明进一步的改进在于，疏水性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：疏水性分子修饰的纳米颗粒的具体过程如下：将功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子，搅拌均匀后，加入光引发剂，用紫外光照射20-60分钟后，将溶液搅拌10-14h，过滤，洗涤，干燥，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒；其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：1：0.1～1：10：1。
本发明进一步的改进在于，疏水性分子是N-叔丁基丙烯酰胺或N-叔丁基丁烯酰胺；光引发剂为2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮；功能化纳米粒子与疏水性分子的质量比例为1：1～1：20。
本发明进一步的改进在于，负电性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：
将负电性分子前体溶解在氢氧化钠溶液中，然后加入疏水性修饰的纳米颗粒，氮气保护下，30-40℃下搅拌12h，过滤，洗涤，干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒；其中，负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：1～1：10；
负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应的具体过程为：将负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶，搅拌5-10天后，加入甲醇以终止反应，过滤，洗涤，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；其中，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶的质量比为1：1～1：10，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与吡啶的比为90-110mg：40-60mL；吡啶与甲醇的体积比为5：1～1：1。
本发明进一步的改进在于，负电性分子前体是丙烯酸、苯乙烯磺酸盐、单硫酸N-乙酰氨基葡萄糖或三硫酸N-乙酰氨基葡萄糖。
本发明进一步的改进在于，步骤(3)具体过程如下：将抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体分散在溶液中，加入抗肿瘤药物，搅拌8-24h，离心，得到搭载药物的仿生纳米载体；
将搭载药物的仿生纳米载体分散在水中，滴加含有靶向性分子的水溶液，搅拌，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体；其中搭载药物的仿生纳米载体与靶向性分子的质量比为30:1～5:1；
其中，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与抗肿瘤药物的质量比为20:1～2:1，溶液为水或乙醇溶液或水与乙醇体积比的1:1混合物，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与溶液的比例为1g:200mL～1g：20mL；抗肿瘤药物为康普瑞汀、康普瑞汀磷酸钠、二甲基磺醌醋酸(DMXAA)、ZD6126、卡非佐米、硼替佐米、紫杉醇、阿霉素与维生素K2中的一种或多种；具有肿瘤靶向性的分子为叶酸或透明质酸。
一种根据上述方法制备的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体，该仿生纳米载体粒度为纳米级，具有介孔结构，平均粒径为100-300nm。
一种根据上述方法制备的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，巯基硅烷偶联剂为3-巯基丙基三甲基硅烷，氨基硅烷偶联剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷，环氧硅烷偶联剂为3-(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅，双键硅烷偶联剂为3-(丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷。
进一步的，抗肿瘤药物包括肿瘤血管破坏药物和化疗药物。
进一步的，肿瘤血管破坏药物为康普瑞汀、康普瑞汀磷酸钠、二甲基磺醌醋酸或ZD6126；化疗药物为卡非佐米、硼替佐米、紫杉醇、阿霉素或维生素。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制备方法简单，利用简单的水解反应、缩合反应、开环反应等，反应条件温和易于操作，功能性分子的比例易于调控，无需用到大型昂贵的仪器设备，生产成本低。
本发明制备的仿生纳米载体以二氧化硅纳米粒子为主体，生物相容性好，安全无毒，适用于生物医学领域中。本发明制备的仿生纳米载体外壳部分作为非生物VEGF亲和试剂，利用化学法制得，原料来源广泛，成本低廉，稳定性好，克服了传统生物亲和试剂利用生物方法制备生产周期长，生产成本高，不稳定的缺点。
本发明制备的仿生纳米载体作为VEGF亲和试剂可以抑制肿瘤血管新生，同时含有的介孔结构，可以搭载药物，增强肿瘤治疗效果，以及具有潜在的对其他疾病的应用。本发明制备的仿生纳米载体能够在制备抗肿瘤药物方面应用，具体包括利用纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物。为了实现精准的肿瘤治疗，引入具有肿瘤靶向性的分子。本发明制备的仿生纳米粒子可以靶向肿瘤组织，抑制肿瘤血管生成，破坏肿瘤血管，阻断肿瘤线粒体能量代谢，多通道切断肿瘤能量供给，达到有效的肿瘤治疗效果。
附图说明
图1是TBAM修饰的纳米粒子MSNM的透射电镜图。
图2是TSAG修饰的纳米粒子MSNG的透射电镜图。
图3是VEGF和不同比例纳米粒子(MSNM：MSNG＝25：1，15：1，5：1，2：1，1：1)处理的HUVECs的MTT法测定的细胞生长结果。
图4是TBAM和TSAG共同修饰的仿生纳米载体MSNMG的透射电镜图。
图5是透明质酸包被的仿生纳米载体MSNMG-HA的透射电镜图。
图6是VEGF和不同组纳米粒子(MMG，MM：MG＝2：1，MMGH，MMGH+HAase)处理的体外成血管实验图。
图7是有无透明质酸酶(HAase)处理的仿生纳米载体MSNMG-HA的体外释放曲线。
图8是DIR标记的载药仿生纳米载体CA4P/VK2-MSNMG-HA的小鼠活体成像及肿瘤和器官荧光成像。其中，(a)为小鼠活体成像，(b)为器官荧光成像。
图9是不同组MSNMGH(Ⅰ)，VK2-MSNMG-HA(Ⅱ)，CA4P-MSNMG-HA(Ⅲ)，CA4P/VK2-MSNMGHA(Ⅳ)处理的肿瘤组织用CD34标记血管的免疫组织化学染色图。
图10是不同组MSNMGH(Ⅰ)，VK2-MSNMG-HA(Ⅱ)，CA4P-MSNMG-HA(Ⅲ)，CA4P/VK2-MSNMGHA(Ⅳ)处理的肿瘤平均血管密度(MVD)检测。
图11是不同组MSNMGH(Ⅰ)，VK2-MSNMG-HA(Ⅱ)，CA4P-MSNMG-HA(Ⅲ)，CA4P/VK2-MSNMGHA(Ⅳ)处理的小鼠肿瘤图片。
图12是不同组MSNMGH(Ⅰ)，VK2-MSNMG-HA(Ⅱ)，CA4P-MSNMG-HA(Ⅲ)，CA4P/VK2-MSNMGHA(Ⅳ)处理的小鼠肿瘤体积变化曲线。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
仿生纳米载体的制备方法包括以下步骤，但不限于以下步骤：
(1)首先以CTAB作为模板，采用碱催化溶胶-凝胶法制备单分散介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。具体过程如下：
在pH为10-12的去离子水溶液中，添加溴化十六烷基三甲铵(CTAB)和正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应1-3h后，用水和乙醇洗涤，得到固体颗粒。其中去离子水、CTAB与TEOS的比为90-110mL：100-130mg：400-600uL。
将固体颗粒分散在乙醇中，添加水和1,3,5-三甲基苯(TMB)，置于高压釜中，130-150℃反应3-5天，用水和乙醇洗涤，70℃下使用酸性甲醇除去模板，离心，用乙醇洗涤，真空下干燥20h，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。
其中，乙醇、水与TMB的体积比为2-4：1：1。
酸性甲醇为将盐酸与甲醇混合制得，酸性甲醇中盐酸(质量浓度为37％)与甲醇体积比为9：400。
(2)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒。具体过程如下：
取步骤(1)中的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至50-70℃，回流7-9小时，然后将溶液离心，用乙醇洗涤，真空干燥过夜，获得功能化的纳米颗粒。其中MSNs与硅烷偶联剂的比例为0.5g：1mL～5g：1mL。MSNs与甲苯的比例为1g：20mL～1g：80mL。
对功能化的纳米颗粒以不同的比例同时修饰疏水性分子和负电性分子。具体过程如下：
对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将所得的功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子。搅拌10分钟，加入光引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下用紫外光照射搅拌混合物。20-60分钟后，关闭紫外灯，将溶液搅拌过夜。然后将溶液过滤，用乙醇洗涤，室温下在真空干燥3天，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒。其中功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：1：0.1～1：10：1。
对功能化的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子，得到负电性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将负电性分子前体溶解在氢氧化钠溶液(pH＝12)中，加入制备的疏水性修饰的纳米颗粒，氮气保护下，35℃下搅拌过夜。然后将溶液过滤洗涤，真空干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒。其中负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：1～1：10。
将负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶(SO3-Py)，搅拌5-10天后，加入甲醇以终止反应。将溶液过滤并用超纯水洗涤，再将产物分散在氢氧化钠溶液(pH＝12)中进行中和反应。随后进行分离和纯化，得到疏水性分子和负电性分子共同修饰的纳米颗粒，即仿生纳米载体。
其中，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与SO3-Py的质量比为1：1～1：10，负电性分子修饰的纳米颗粒与吡啶的比为90-110mg：40-60mL。吡啶与甲醇的体积比为5：1～1：1。
所述的硅烷偶联剂为巯基硅烷偶联剂(3-巯基丙基三甲基硅烷)、氨基硅烷偶联剂(3-氨基丙基三乙氧基硅烷)、环氧硅烷偶联剂(3-(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅)与双键硅烷偶联剂(3-(丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷)中的任意一种及两者之间的任意组合。当硅烷偶联剂为两种时，如巯基硅烷偶联剂和环氧硅烷偶联剂，巯基硅烷偶联剂与环氧硅烷偶联剂的体积比为25：1～1：1。
所述的疏水性分子可以是N-叔丁基丙烯酰胺(TBAM)或N-叔丁基丁烯酰胺等，实施例中以TBAM进行说明。
所述的负电性分子前体可以是丙烯酸、苯乙烯磺酸盐、单硫酸N-乙酰氨基葡萄糖或三硫酸N-乙酰氨基葡萄糖(TSAG)等，实施例中以TSAG进行说明。
所述的MSNs与TBAM的质量比例为1：1～1：20，优选1：1.6。
所述的MSNs与TSAG的质量比例为1：1～1：20，优选1：3.9。
所述的TBAM与TSAG的质量比例为30：1～0.1：1，优选2：1。
本发明制得的仿生纳米载体粒度在纳米级，具有介孔结构，平均粒径为100-300nm，分散度和球形度均好。
仿生纳米载体在制备抗肿瘤药物中的应用，具体包括利用纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物。为了实现精准的肿瘤治疗，引入具有肿瘤靶向性的分子。
所述的抗肿瘤药物包括但不限于肿瘤血管破坏药物和/或化疗药物等。其中肿瘤血管破坏药物包括康普瑞汀、康普瑞汀磷酸钠(CA4P)、二甲基磺醌醋酸(DMXAA)与ZD6126等；化疗药物包括卡非佐米、硼替佐米、紫杉醇、阿霉素与维生素K2(VK2)等，实施例中以CA4P和VK2进行说明。
靶向性分子为叶酸或透明质酸。
下面为具体实施例。
实施例1
TBAM改性二氧化硅纳米粒子MSNM(MM)和TSAG改性二氧化硅纳米粒子MSNG(MG)的制备：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子MSNS的制备：量取52.8mL氨水(25～28wt％)，加入到1000mL去离子水中，调节pH值至11左右。加热，将温度升高至323K，添加1.12g溴化十六烷基三甲铵(CTAB)。待CTAB完全溶解后，逐滴加入5.8mL正硅酸乙酯(TEOS)。2小时后，将混合物老化过夜，然后离心并用蒸馏水和乙醇洗涤。
将合成后的二氧化硅纳米粒子分散在乙醇中，超声30分钟，然后添加20mL水和1,3,5-三甲基苯(TMB)的1：1混合物(v/v)。将混合物置于高压釜中，并在140℃下保持4天。所得白色粉末分别用乙醇和水洗涤五次。70℃下使用酸性甲醇(9mL盐酸/400mL甲醇)萃取来除去表面活性剂模板，离心，用乙醇洗涤，并在真空下干燥20h，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。
(2)取步骤(1)中介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)(1g)分散在50mL甲苯中并超声处理20分钟(100W)，然后加入3-巯基丙基三甲基硅烷(1mL)并混合均匀，将温度升至60℃，回流8小时。然后将溶液离心，获得的巯基功能化的纳米颗粒(MSN-SH)，用乙醇洗涤，并在真空烘箱中于100℃干燥过夜。
TBAM和MSN-SH通过点击反应获得MSNM。将所得的SH-MSN(1g)分散在50mL乙醇中，然后将TBAM(2.6g)添加到悬浮液中。搅拌10分钟后，向混合物中加入215mg光引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，然后在室温下用长波紫外光(365nm)照射搅拌混合物，引发硫醇-烯反应。30分钟后，关闭紫外灯，并将溶液进一步搅拌过夜。然后将溶液过滤，用乙醇洗涤，获得N-叔丁基丙烯酰胺修饰的纳米颗粒MSNM(MSN-TBAM)，并在室温下在真空烘箱中干燥3天。MSNM的透射电镜图如图1，粒径在100-300nm，具有介孔结构。
(3)取步骤(1)中的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)(1g)分散在50mL甲苯中并超声处理20分钟(100W)，然后加入3-(2,3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷(1mL)并混合均匀，将温度升至60℃，回流8小时。然后将溶液离心，获得的环氧基团功能化的纳米颗粒(MSN-EO)用乙醇洗涤，并在真空烘箱中于100℃干燥过夜。
将N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)(3.9g)溶解在烧瓶中的50mL氢氧化钠溶液(pH＝12)中，然后将制备的环氧基团改性的二氧化硅纳米粒子(MSN-EO)(1g)分散在溶液中并超声处理20分钟(100W)。使用氮气排空烧瓶中的空气并密封。混合物在35℃下搅拌过夜。然后将溶液过滤，获得的纳米颗粒(MSN-GlcNAc)洗涤3次，并室温下真空干燥3天。
将MSN-GlcNAc(500mg)分散在吡啶中，然后将三氧化硫-吡啶(SO3-Py)(1.6g)添加到混合溶液中。搅拌144小时后，加入30mL甲醇以终止反应。然后将溶液过滤并用超纯水洗涤。将产物分散在氢氧化钠溶液(pH＝12)中进行中和反应。随后进行分离和纯化，最终得到三硫酸化N-乙酰氨基葡萄糖修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒MSNG(MSN-TSAG)。MSNG的透射电镜图如图2，粒径在100-300nm，具有介孔结构。
(4)将步骤(2)和步骤(3)中的MSNM和MSNG以25:1，15:1，5:1，2:1，1:1的质量比例混合，在添加VEGF的情况下与人皮静脉内皮细胞HUVECs共培养48h，然后用MTT法检测细胞生长情况。不同组纳米粒子对HUVECs的VEGF依赖性生长的抑制如图3所示，当MSNM和MSNG以2:1的质量比例混合时，对HUVECs的VEGF依赖性生长的抑制效果最好。这个比例也被选择用于TBAM和TSAG共同改性的纳米粒子的制备。
实施例2
TBAM和TSAG共同改性二氧化硅纳米粒子MSNMG(MMG)的制备：
(1)取实施例1中步骤(1)的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)(1g)分散在50mL甲苯中并超声处理20分钟(100W)，然后以2：1的质量比例加入3-巯基丙基三甲氧基硅烷，3-(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷并混合均匀，将温度升至60℃，回流8小时。然后将溶液离心，获得的巯基和环氧基团功能化的纳米颗粒(MSN-SH/EO)用乙醇洗涤，100℃真空干燥。将所得的(MSN-SH/EO)(1g)分散在50mL乙醇中，然后将TBAM(1.6g)添加到悬浮液中。搅拌10分钟后，向混合物中加入215mg光引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，然后在室温下用长波紫外光(365nm)照射搅拌混合物，引发硫醇-烯反应。30分钟后，关闭紫外灯，并将溶液进一步搅拌过夜。然后将溶液过滤，用乙醇洗涤，获得带有环氧键的N-叔丁基丙烯酰胺修饰的纳米颗粒MSN-TBAM/EO，并在室温下在真空烘箱中干燥3天。将N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)(1.2g)溶解在烧瓶中的50mL氢氧化钠溶液(pH＝12)中，然后将带有环氧键的N-叔丁基丙烯酰胺修饰的纳米颗粒MSN-TBAM/EO(1g)分散在溶液中并超声处理20分钟(100W)。使用氮气排空烧瓶中的空气并密封。混合物在35℃下搅拌过夜。然后将溶液过滤，获得的纳米颗粒(MSN-TBAM/GlcNAc)洗涤3次，并室温下真空干燥3天。将MSN-TBAM/GlcNAc(500mg)分散在吡啶中，然后将三氧化硫-吡啶(SO3-Py)(600mg)添加到混合溶液中。搅拌144小时后，加入30mL甲醇以终止反应。然后将溶液过滤并用超纯水洗涤。将产物分散在氢氧化钠溶液(pH＝12)中进行中和反应。随后进行分离和纯化，最终得到共改性的纳米粒子MSNMG(MSN-TBAM/TSAG)。共改性的纳米粒子的透射电镜图如图4，粒径在100-300nm，具有介孔结构。
实施例3不搭载药物的仿生纳米粒子的制备
透明质酸包被的仿生纳米粒子MSNMG-HA(MMGH)的制备及体外成血管实验：
(1)将透明质酸(HA，1g)溶于100ml水中，制成HA溶液(质量浓度1％)，然后添加乙二胺(1.4mL)。逐滴添加盐酸以将溶液的pH调节至约6.0，然后向溶液中添加EDC(800mg)，NHS(360mg)，将混合物在室温搅拌搅拌24h。将所得溶液在超纯水上透析3天，然后冷冻干燥，以获得氨基官能化的HA(HA-NH2)。
(2)取200mg实施例2中共改性的纳米粒子MSNMG，分散在10mL水中。将HA-NH2(10mL，0.5％)滴加到该悬浮液中，并搅拌8小时。离心水洗，冷冻干燥，得到透明质酸包被的仿生纳米粒子MSNMG-HA(MMGH)。从图5的透射电镜图，可以明显看到透明质酸壳层的引入。
(3)进行血管形成测定以确定体外对血管生成的影响。将基质胶在无血清DMEM培养基中稀释至3mg/ml。用基质胶(200μl/孔)和凝血酶(5μl/孔)包被12孔板，并在37℃下孵育30分钟。基质胶形成后，将HUVEC细胞添加到每个孔中，将不同组的纳米颗粒(MMG，MM：MG＝2:1，MMGH，MMGH+HAase)以及血管内皮生长因子VEGF添加到每个孔中。孔板在37℃下孵育，然后在显微镜下随机捕获毛细管形成的图像。所得图像如图6所示，HUVECs中的毛细血管样结构出现在VEGF刺激下，相反，MMG，MM：MG＝2:1以及MMGH+HAase的添加有效抑制了VEGF诱导的毛细血管形成。
实施例4
透明质酸包被的载药仿生纳米粒子CA4P/VK2-MSNMG-HA(CVMMGH)的制备：
(1)取实施例2中共改性的纳米粒子MSNMG，通过吸附的方法负载药物VK2。将1gMSNMG分散到50mL乙醇中，然后添加100mg VK2。混合物在0℃下搅拌24小时，离心，然后在真空下冷冻干燥，从而获得负载VK2的纳米粒子VK2-MSNMG(VMMG)。
(2)取实施例2中共改性的纳米粒子MSNMG，通过吸附的方法负载药物CA4P。将1gMSNMG分散到50mL水中，然后添加100mg CA4P。混合物在0℃下搅拌24小时，离心，然后在真空下冷冻干燥，从而获得负载CA4P的纳米粒子CA4P-MSNMG(CMMG)。
(3)取实施例2中共改性的纳米粒子MSNMG，通过吸附的方法负载药物CA4P和VK2。将1g MSNMG分散到50mL乙醇和水的1：1混合物(v/v)中，然后添加100mg CA4P和100mg VK2。混合物在0℃下搅拌24小时，离心，然后在真空下冷冻干燥，从而获得负载CA4P和VK2的纳米粒子CA4P/VK2-MSNMG(CVMMG)。
(4)将透明质酸(HA，1g)溶于100ml水中，制成HA溶液(1％)，然后添加乙二胺(1.4mL)。逐滴添加HCl以将溶液的pH调节至约6.0，然后向溶液中添加EDC(800mg)，NHS(360mg)，将混合物在室温搅拌搅拌24h。将所得溶液在超纯水上透析3天，然后冷冻干燥，以获得氨基官能化的HA(HA-NH2)。
(5)将200mg CA4P和VK2负载的纳米粒子CVMMG分散在10mL水中。之后，将HA-NH2(10mL,0.5％)滴加到该悬浮液中，并搅拌8小时。离心水洗，冷冻干燥，得到透明质酸包被的载药仿生纳米粒子CA4P/VK2-MSNMG-HA(CVMMGH)。
实施例5
荧光标记的透明质酸包被的仿生纳米粒子FITC-MSNMG-HA的制备及体外释放研究：
(1)取实施例2中共改性的纳米粒子MSNMG100 mg，分散在20ml水中，加入20mg异硫氰酸荧光素标记的蛋白FITC-BSA，搅拌24h，离心，重新分散在水中，冷冻干燥，获得荧光标记的纳米粒子。
(2)将透明质酸(HA，1g)溶于100ml水中，制成HA溶液(1％)，然后添加乙二胺(1.4mL)。逐滴添加盐酸以将溶液的pH调节至约6.0，然后向溶液中添加EDC(800mg)，NHS(360mg)，将混合物在室温搅拌搅拌24h。将所得溶液在超纯水上透析3天，然后冷冻干燥，以获得氨基官能化的HA(HA-NH2)。
(3)将100mg荧光标记的纳米粒子分散在20mL水中。之后，将HA-NH2(10mL)滴加到该悬浮液中，并搅拌8小时。离心水洗，冷冻干燥，得到荧光标记的透明质酸包被的仿生纳米粒子FITC-MSNMG-HA。
(4)做两组体外释放试验，取20mg荧光标记的纳米粒子FITC-MSNMG-HA，分散在10mlpH＝7.4的PBS缓冲液中，均分成两组，一组添加透明质酸酶HAase，一组不添加透明质酸酶。添加透明质酸酶是模拟肿瘤组织透明质酸酶过量存在的情况。在第0，1，3，5，7小时各取出2ml离心，上清液测荧光，绘制释放曲线。分析结果如图7，纳米粒子能在透明质酸酶的刺激响应下释放所载货物。由此可见，本方法制备的载药仿生纳米载体具有肿瘤组织特异性选择释放的特点。
实施例6
DIR标记的载药仿生纳米粒子DIR-CVMMGH的制备及小鼠体内性能考察
(1)取实施例4中的载药纳米粒子CVMMG100 mg，分散在20ml二甲基亚砜中，加入2mg荧光染料DIR，搅拌24h，离心，重新分散在水中，冷冻干燥，获得DIR标记载药纳米粒子。
(2)将100mg荧光标记的纳米粒子分散在20mL水中。之后，将实施例3步骤(1)中的HA-NH2(10mL)滴加到该悬浮液中，并搅拌8小时。离心水洗，冷冻干燥，得到荧光DIR标记的透明质酸包被的仿生纳米粒子DIR-CVMMGH。
将上述实施例1-6中制得的仿生纳米载体进行小鼠体内性能考察，包括：肿瘤靶向性检测和纳米粒子的体内分布，肿瘤部位血管破坏情况检测和肿瘤体积检测。具体检测方法如下：
(1)肿瘤靶向性检测和纳米粒子的体内分布：
Balb/C小鼠，每只裸鼠皮下接种结肠癌细胞。当肿瘤达到约100mm3时，将裸鼠尾静脉注射200μL DIR标记的CVMMGH。用PerkinElmer IVIS Lumina III体内成像系统监测了小鼠的体内荧光成像，以评估肿瘤靶向能力。如图8中(a)和(b)所示，静脉注射后24小时，主要在肿瘤部位观察到强烈的红色荧光，表明CVMMGH通过HA获得的优异的肿瘤靶向能力而在肿瘤区域积聚。另外，通过主要器官和肿瘤的荧光成像证实了CVMMGH的体内分布。尽管观察到少量的CVMMGH肝脏积聚，但大部分CVMMGH分布在肿瘤组织中，这与体内荧光图像非常吻合。
(2)肿瘤部位血管破坏情况检测和肿瘤体积检测：
Balb/C小鼠，每只裸鼠皮下接种结肠癌细胞。当肿瘤达到约100mm3时，将裸鼠随机分配成5组(n＝4)，接受尾静脉注射200μL PBS或不同的纳米颗粒。每两天监测并记录小鼠肿瘤体积。肿瘤体积被测量为(A×B2)/2，其中A是肿瘤的较大尺寸，而B是肿瘤的较小尺寸。在最后一天，处死小鼠，收集肿瘤组织，用血管内皮标记物CD34进行免疫组织化学染色，分析血管密度。图9为免疫组织化学染色，根据免疫组化染色结果进行平均血管密度统计，如图10所示，免疫组化染色和平均血管密度(MVD)数据清楚地表明，MMGH，CMMGH，VMMGH，CVMMGH在不同水平上破坏了血管细胞的生长，其CVMMGH组的最低。MMGH对MVD的轻微抑制可能是由于MMGH对VEGF依赖性途径的抑制。这些结果证实了CVMMGH在抑制肿瘤生长和血管生成方面的高效率。肿瘤体积大小如图11所示，CVMMGH组的肿瘤最小，CMMGH和VMMGH组的肿瘤较小，MMGH组肿瘤较PBS组肿瘤小，结合肿瘤体积变化曲线图12，与PBS组的肿瘤快速生长相比，MMGH具有一定的抑制作用，而CMMGH和VMMGH显示出对肿瘤生长的显着抑制作用，表明HA介导的VK2和CA4P的肿瘤释放发挥了抗肿瘤作用。而CVMMGH组肿瘤体积最小，这可能由于CA4P和VK2发挥了协同作用。
实施例7
(1)首先以CTAB作为模板，采用碱催化溶胶-凝胶法制备单分散介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。具体过程如下：
向1000mL的pH为10的去离子水溶液(将氨水加入到去离子水中制得)中，添加溴化十六烷基三甲铵(CTAB)和正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应1h后，将混合物老化12h，然后离心并用蒸馏水和乙醇洗涤，得到固体颗粒。其中去离子水、CTAB与TEOS的比为90mL：100mg：400uL。
将固体颗粒分散在乙醇中，超声30分钟后添加水和1,3,5-三甲基苯(TMB)，置于高压釜中，在130℃反应5天，所得白色粉末分别用水和乙醇洗涤，70℃下使用酸性甲醇除去表面活性剂模板，离心，用乙醇洗涤，真空下干燥20h，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。
其中，乙醇、水与TMB的体积比为2：1：1。
酸性甲醇为将9mL盐酸与400mL甲醇混合制得，盐酸质量浓度为37％。
(2)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒。具体过程如下：
将0.5g步骤(1)中的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至50℃，回流9小时，然后将溶液离心，用乙醇洗涤，真空干燥过夜，获得功能化的纳米颗粒。其中MSNs与硅烷偶联剂的比例为0.5g：1mL。MSNs与甲苯的比例为1g：20mL。
(3)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将1g功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子。搅拌10分钟，加入光引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下用紫外光(365nm)照射搅拌混合物，20分钟后，关闭紫外灯，将溶液搅拌过夜。然后将溶液过滤，用乙醇洗涤，室温下在真空干燥3天，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒。其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：1：0.1。
(4)对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子，得到负电性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将1g负电性分子前体溶解在50mL氢氧化钠溶液(pH＝12)中，加入制备的疏水性修饰的纳米颗粒，超声处理20分钟(100W)，使用氮气排空烧瓶中的空气并密封。35℃下搅拌12h。然后将溶液过滤洗涤，真空干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒。其中，负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：1。
(5)将500mg负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶(SO3-Py)，搅拌5天后，加入甲醇以终止反应。将溶液过滤并用超纯水洗涤，再将产物分散在氢氧化钠溶液(pH＝12)中进行中和反应。随后进行分离和纯化，得到疏水性分子和负电性分子共同修饰的纳米颗粒，即为抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；
其中，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与SO3-Py的质量比为1：1，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与吡啶的比为90mg：40mL。吡啶与甲醇的体积比为5：1。
其中，所述的硅烷偶联剂为3-巯基丙基三甲基硅烷。
所述的疏水性分子是N-叔丁基丙烯酰胺(TBAM)。
所述的负电性分子前体是丙烯酸。
所述的MSNs与TBAM的质量比为1：1。
所述的MSNs与TSAG的质量比为1：1。
所述的TBAM与TSAG的质量比为30：1。
(6)将抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体分散在溶液中，加入抗肿瘤药物，搅拌8-24h，离心，得到搭载药物的仿生纳米载体；其中，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与抗肿瘤药物的质量比为2:1，溶液为水或乙醇溶液或水与乙醇体积比的1:1混合物，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与溶液的比例为1g：20mL；
将搭载药物的仿生纳米载体分散在水中，滴加含有靶向性分子的水溶液，搅拌，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体；搭载药物的仿生纳米载体与靶向性分子的质量比为30:1～5:1；其中，抗肿瘤药物为康普瑞汀；具有肿瘤靶向性的分子为叶酸。
实施例8
(1)首先以CTAB作为模板，采用碱催化溶胶-凝胶法制备单分散介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。具体过程如下：
向1000mL的pH为11的去离子水溶液(将氨水加入到去离子水中制得)中，添加溴化十六烷基三甲铵(CTAB)和正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应2h后，将混合物老化12h，然后离心并用蒸馏水和乙醇洗涤，得到固体颗粒。其中去离子水、CTAB与TEOS的比为110mL：130mg：600uL。
将固体颗粒分散在乙醇中，超声30分钟后添加水和1,3,5-三甲基苯(TMB)，置于高压釜中，在140℃反应4天，所得白色粉末分别用水和乙醇洗涤，70℃下使用酸性甲醇除去表面活性剂模板，离心，用乙醇洗涤，真空下干燥20h，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。
其中，乙醇、水与TMB的体积比为4：1：1。
酸性甲醇为将9mL盐酸与400mL甲醇混合制得，盐酸质量浓度为37％。
(2)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒。具体过程如下：
将2g步骤(1)中的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至60℃，回流8小时，然后将溶液离心，用乙醇洗涤，真空干燥过夜，获得功能化的纳米颗粒。其中MSNs与硅烷偶联剂的比例为2g：1mL。MSNs与甲苯的比例为1g：50mL。
(3)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将1g功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子。搅拌10分钟，加入光引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下用紫外光(365nm)照射搅拌混合物，40分钟后，关闭紫外灯，将溶液搅拌过夜。然后将溶液过滤，用乙醇洗涤，室温下在真空干燥3天，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒。其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：10：1。
(4)对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子，得到负电性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将1g负电性分子前体溶解在50mL氢氧化钠溶液(pH＝12)中，加入制备的疏水性修饰的纳米颗粒，超声处理20分钟(100W)，使用氮气排空烧瓶中的空气并密封。35℃下搅拌12h。然后将溶液过滤洗涤，真空干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒。其中，负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：6。
(5)将500mg负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶(SO3-Py)，搅拌7天后，加入甲醇以终止反应。将溶液过滤并用超纯水洗涤，再将产物分散在氢氧化钠溶液(pH＝12)中进行中和反应。随后进行分离和纯化，得到疏水性分子和负电性分子共同修饰的纳米颗粒，即仿生纳米载体。
其中，负电性分子修饰的纳米颗粒与SO3-Py的质量比为1：10，负电性分子修饰的纳米颗粒与吡啶的比为110mg：50mL。吡啶与甲醇的体积比为3：1。
所述的硅烷偶联剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷与3-(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅)的混合物。
所述的疏水性分子是N-叔丁基丁烯酰胺。
所述的负电性分子是苯乙烯磺酸盐。
所述的MSNs与TBAM的质量比例为1：1.6。
所述的MSNs与TSAG的质量比例为1：3.9。
所述的TBAM与TSAG的质量比例为2：1。
(6)将抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体分散在溶液中，加入抗肿瘤药物，搅拌8-24h，离心，得到搭载药物的仿生纳米载体；其中，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与抗肿瘤药物的质量比为20:1，溶液为水或乙醇溶液或水与乙醇体积比的1:1混合物，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与溶液的比例为1g:200mL；
将搭载药物的仿生纳米载体分散在水中，滴加含有靶向性分子的水溶液，搅拌，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体；搭载药物的仿生纳米载体与靶向性分子的质量比为30:1～5:1；其中，抗肿瘤药物为二甲基磺醌醋酸(DMXAA)与ZD6126的混合物；具有肿瘤靶向性的分子为透明质酸。
实施例9
(1)首先以CTAB作为模板，采用碱催化溶胶-凝胶法制备单分散介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。具体过程如下：
向1000mL的pH为12的去离子水溶液(将氨水加入到去离子水中制得)中，添加溴化十六烷基三甲铵(CTAB)和正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应3h后，将混合物老化12h，然后离心并用蒸馏水和乙醇洗涤，得到固体颗粒。其中去离子水、CTAB与TEOS的比为100mL：110mg：500uL。
将固体颗粒分散在乙醇中，超声30分钟后添加水和1,3,5-三甲基苯(TMB)，置于高压釜中，在150℃反应3天，所得白色粉末分别用水和乙醇洗涤，70℃下使用酸性甲醇除去表面活性剂模板，离心，用乙醇洗涤，真空下干燥20h，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)。
其中，乙醇、水与TMB的体积比为3：1：1。
酸性甲醇为将9mL盐酸与400mL甲醇混合制得，盐酸质量浓度为37％。
(2)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒。具体过程如下：
将0.5g步骤(1)中的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至70℃，回流7小时，然后将溶液离心，用乙醇洗涤，真空干燥过夜，获得功能化的纳米颗粒。其中MSNs与硅烷偶联剂的比例为5g：1mL。MSNs与甲苯的比例为1g：80mL。
(3)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将1g功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子。搅拌10分钟，加入光引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，室温下用紫外光(365nm)照射搅拌混合物，60分钟后，关闭紫外灯，将溶液搅拌过夜。然后将溶液过滤，用乙醇洗涤，室温下在真空干燥3天，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒。其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：5：0.5。
(4)对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子，得到负电性分子修饰的纳米颗粒。具体过程如下：
将1g负电性分子前体溶解在50mL氢氧化钠溶液(pH＝12)中，加入制备的疏水性修饰的纳米颗粒，超声处理20分钟(100W)，使用氮气排空烧瓶中的空气并密封。35℃下搅拌12h。然后将溶液过滤洗涤，真空干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒。其中，负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：10。
(5)将500mg负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶(SO3-Py)，搅拌10天后，加入甲醇以终止反应。将溶液过滤并用超纯水洗涤，再将产物分散在氢氧化钠溶液(pH＝12)中进行中和反应。随后进行分离和纯化，得到疏水性分子和负电性分子共同修饰的纳米颗粒，即仿生纳米载体。
其中，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与SO3-Py的质量比为1：4，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与吡啶的比为100mg：60mL。吡啶与甲醇的体积比为1：1。
所述的硅烷偶联剂为3-巯基丙基三甲基硅烷、3-(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅)与3-(丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷的混合物。
所述的疏水性分子是N-叔丁基丙烯酰胺(TBAM)。
所述的负电性分子是单硫酸N-乙酰氨基葡萄糖。
所述的MSNs与TBAM的质量比例为1：20，优选1：1.6。
所述的MSNs与TSAG的质量比例为1：20，优选1：3.9。
所述的TBAM与TSAG的质量比例为0.1：1。
(6)将抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体分散在溶液中，加入抗肿瘤药物，搅拌8-24h，离心，得到搭载药物的仿生纳米载体；其中，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与抗肿瘤药物的质量比为10:1，溶液为水或乙醇溶液或水与乙醇体积比的1:1混合物，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与溶液的比例为1g：100mL；
将搭载药物的仿生纳米载体分散在水中，滴加含有靶向性分子的水溶液，搅拌，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体；搭载药物的仿生纳米载体与靶向性分子的质量比为30:1～5:1；其中，抗肿瘤药物为卡非佐米、硼替佐米、紫杉醇、阿霉素与维生素的混合物；具有肿瘤靶向性的分子为叶酸。

Claims (9)

1.一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒；
(2)对功能化的纳米颗粒通过巯基-烯点击反应修饰疏水性分子，得到疏水性分子修饰的纳米颗粒，然后对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；疏水性分子是N-叔丁基丙烯酰胺；负电性分子前体是N-乙酰氨基葡萄糖；
(3)利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载肿瘤血管破坏药物和维生素K2，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。
2.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，介孔二氧化硅纳米粒子通过以下过程制得：在pH为10-12的碱性水溶液中，添加CTAB和TEOS，搅拌反应1-3h后，得到固体颗粒；将固体颗粒分散在乙醇中，加入水和1,3,5-三甲基苯，在130-150℃水热反应3-5天，得到介孔二氧化硅纳米粒子；其中，碱性水溶液、CTAB与TEOS的比为90-110mL：100-130mg：400-600uL；乙醇、水与1,3,5-三甲基苯的体积比为(2-4)：1：1。
3.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程如下：将介孔二氧化硅纳米粒子分散在甲苯中，加入硅烷偶联剂并混合均匀，将温度升至50-70℃，回流7-9小时，获得功能化的纳米颗粒；
其中，介孔二氧化硅纳米粒子与硅烷偶联剂的比例为0.5g：1mL～5g：1mL；介孔二氧化硅纳米粒子与甲苯的比例为1g：20mL～1g：80mL；硅烷偶联剂为巯基硅烷偶联剂与环氧硅烷偶联剂中的任意一种及两种的任意组合。
4.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，疏水性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：疏水性分子修饰的纳米颗粒的具体过程如下：将功能化纳米粒子分散在乙醇中，加入疏水性分子，搅拌均匀后，加入光引发剂，用紫外光照射20-60分钟后，将溶液搅拌10-14h，过滤，洗涤，干燥，获得疏水性分子修饰的纳米颗粒；其中，功能化纳米粒子、疏水性分子与光引发剂的质量比为1：1：0.1～1：10：1。
5.根据权利要求4所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，光引发剂为2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮；功能化纳米粒子与疏水性分子的质量比例为1：1～1：20。
6.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，负电性分子修饰的纳米颗粒通过以下过程制得：
将负电性分子前体溶解在氢氧化钠溶液中，然后加入疏水性修饰的纳米颗粒，氮气保护下，30-40℃下搅拌12h，过滤，洗涤，干燥，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒；其中，负电性分子前体与疏水性修饰的纳米颗粒的质量比为1：1～1：10；
负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶反应的具体过程为：将负电性分子前体修饰的纳米颗粒分散在吡啶中，加入三氧化硫-吡啶，搅拌5-10天后，加入甲醇以终止反应，过滤，洗涤，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；其中，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫-吡啶的质量比为1：1～1：10，负电性分子前体修饰的纳米颗粒与吡啶的比为90-110mg：40-60mL；吡啶与甲醇的体积比为5：1～1：1。
7.根据权利要求1所述的一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体过程如下：将抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体分散在溶液中，加入抗肿瘤药物，搅拌8-24h，离心，得到搭载药物的仿生纳米载体；
将搭载药物的仿生纳米载体分散在水中，滴加含有靶向性分子的水溶液，搅拌，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体；其中搭载药物的仿生纳米载体与靶向性分子的质量比为30:1～5:1；
其中，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与抗肿瘤药物的质量比为20:1～2:1，溶液为水或乙醇溶液或水与乙醇体积比的1:1混合物，抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体与溶液的比例为1g:200mL～1g：20mL；肿瘤破坏药物为康普瑞汀、康普瑞汀磷酸钠、二甲基磺醌醋酸与ZD6126中的一种或多种；具有肿瘤靶向性的分子为叶酸或透明质酸。
8.一种根据权利要求1-7中任意一项所述方法制备的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体，其特征在于，该仿生纳米载体粒度为纳米级，具有介孔结构，平均粒径为100-300nm。
9.一种根据权利要求1-7中任意一项所述方法制备的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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