CN111686249B - 一种纳米载体材料及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种纳米载体材料，其包括金纳米粒子、包裹所述金纳米粒子的SiO2层、以及包裹所述SiO2层的DSPAMAM层，所述DSPAMAM为二硫交联的PAMAM。本发明的纳米载体材料容易制备，制备原料易得，容易实现量化生产，整合了AuNR、SiO2和DSPAMAM三者的优势，生物相容性好，具有CT成像功能和GSH响应性，还具有负载药物和基因的功能，在列腺癌治疗中可高效共递送抗癌药物姜黄素(CUR)和功能基因(miRNA)，并以RGD作为靶向多肽，RGD多肽可促进纳米材料在肿瘤细胞的富集，可实现药物控释和降低药物副作用，还可实现对人源前列腺癌的高效诊断与联合治疗。

Description

一种纳米载体材料及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中应用
技术领域
本发明属于生物医学工程材料技术领域，尤其涉及一种纳米载体材料及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中应用。
背景技术
癌症(cancer)是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病，也称恶性肿瘤。癌细胞具有分裂异常、生长不受控制，能够使邻近的组织和器官发生病变的特点。而且，癌细胞还可以从肿瘤中扩散出来，进入血液或淋巴系统而转移至身体其他部位形成新的肿瘤，最终引起患者内脏功能的损伤直至死亡。至今，癌症的致死率仍高达50％左右，因此寻求有效的癌症治疗方法成为当今亟需解决的问题。
目前，临床上针对癌症的治疗手段主要有手术切除、放射治疗以及化学药物治疗等。手术切除和放射治疗只能针对肿瘤局部进行治疗，具有一定的限制性，而化学药物治疗作为一种全身性的治疗手段，即无论采用口服给药还是静脉注射给药，化学药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织，可有效地对抗发生临床转移的癌症或潜在的转移病灶。因此，对于大多数的癌症患者，化学药物治疗是癌症综合治疗中的主要手段。但是，化疗药物的实际疗效常常由于其对正常组织和器官的毒副作用而受到限制，且这通常与其抗癌的作用机制有关，常见的副作用包括骨髓造血功能障碍、脱发、恶心、易乏和呕吐等。此外，化疗药物的生物利用度低和靶向性差也是导致化疗失败的主要原因之一。上述的问题都极大地限制了化学药物在肿瘤治疗上的应用，因此新型有效的肿瘤治疗方法还有待研发。
随着对肿瘤发生的机理等方面研究的进一步深入，研究者们发现肿瘤的发生及发展是由多种因素或途径综合作用的结果，而常规的单一化学药物治疗往往只能解决一方面的问题，导致治疗效果有限。而肿瘤的联合治疗是指通过联合两种或多种治疗手段，经由不同的作用机制抑制肿瘤细胞的生长，从而提高肿瘤治疗效果。早期的联合治疗包括化疗与放疗联合、化疗与光热疗法联合等等。
近年来，共递送化疗药物和基因用于癌症治疗成为了国内外的研究热点。化疗药物和基因抑制肿瘤细胞的机理不同，一方面，治疗基因的加入可以大大减少化疗药物的使用量从而降低毒副作用，避免肿瘤细胞多药耐药性等；另一方面，有研究表明化疗药物的使用可以有效提高基因在细胞中的表达，增强治疗基因的疗效。因此，药物和基因的联用可相互促进、相辅相成，最终达到降低毒副作用、提高治疗效果的目的。然而，共递送化疗药物和基因用于肿瘤联合治疗目前面临的最大挑战是合成既安全又高效的载体材料。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种纳米载体材料及其制备方法与应用。本发明将具有良好生物相容性且具有GSH响应性的DSPAMAM与具有优异光性质的金纳米棒相结合，并利用SiO2涂覆金纳米棒，用于负载疏水性药物和减少金纳米棒表面的CTAB，提高金纳米棒的生物相容性；同时以RGD作为靶向多肽，构建了具有GSH响应和CT成像功能的纳米载体，实现了共递送抗癌药物和功能基因，也实现了癌症的高效诊断与联合治疗。
为实现其目的，本发明采取的技术方案包括如下几方面：
一种纳米载体材料，其包括金纳米粒子、包裹所述金纳米粒子的SiO2层、以及包裹所述SiO2层的DSPAMAM层，所述DSPAMAM为二硫交联的PAMAM(聚酰胺-胺型树枝状高分子)。
优选地，所述金纳米粒子为金纳米棒(AuNR)，所述SiO2为介孔二氧化硅。
所述纳米载体材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成中间体：将金纳米粒子用水稀释，超声处理，加入碱液后继续超声处理，加入正硅酸乙酯，搅拌反应，反应结束后离心，取沉淀，得到中间体；
(2)配制DSPAMAM溶液：将DSPAMAM溶于水中，得到DSPAMAM溶液；
(3)合成载体材料：将步骤(1)合成的中间体重悬于DSPAMAM溶液中，超声搅拌反应，离心，取沉淀，得到所述纳米载体材料。
优选地，所述步骤(1)中：金纳米粒子的用量为2～5mL；水的用量为5～15mL，优选为10mL；碱液的浓度为0.1moL/L，用量为100～300μL，优选为200μL，碱液优选为氢氧化钠溶液；正硅酸乙酯(TEOS)的用量为100～300μL，优选为200μL；超声处理的时间为1～10min；反应时间为1～3天，搅拌速度为200～800rpm。
优选地，所述步骤(2)制得的DSPAMAM溶液的浓度为5～15mg/mL，更优选为10mg/mL。
优选地，所述步骤(3)中，中间体与DSPAMAM溶液的体积比为1:3～1:8。
优选地，所述步骤(3)中，反应时间为1～3h，离心的转速为8000～10000rpm。
所述DSPAMAM的合成方法为：将3,3’-二硫代二丙酸溶解于二甲基亚砜中，加入EDC和NHS搅拌活化，然后滴加到含有PAMAM的二甲基亚砜溶液中，搅拌反应，最后透析纯化，干燥，得到所述DSPAMAM。
优选地，所述DSPAMAM的合成方法中：3,3’-二硫代丙酸的用量为100～500mg，优选为300mg；PAMAM的用量为100～500mg，优选为250mg；EDC【1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐】的用量为1～2g，优选为1.15g；NHS【N-羟基琥珀酰亚胺】的用量为0.1～1g，优选为0.69g；活化时间为1～4h；透析在纯水中进行，截留的分子量为3500。
所述金纳米粒子(AuNR)的合成方法，包括如下步骤：
(a)在十六烷基三甲基溴化铵溶液中加入氯金酸溶液，搅拌均匀，然后加入硼氢化钠溶液，搅拌反应，直至反应体系呈褐色，静置，得到种子溶液；
(b)在十六烷基三甲基溴化铵溶液中加入氯金酸溶液，体系为橙黄色，然后加入硝酸银溶液，搅拌，加入抗坏血酸溶液，体系由橙黄色变成无色，然后加入HCl和步骤(a)合成的种子溶液，静置，得到酒红色的混合溶液，离心，取沉淀，得到所述金纳米粒子。
优选地，所述十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶液的浓度为0.1moL/L，所述硼氢化钠(NaBH4)溶液的浓度为0.01moL/L，所述氯金酸(HAuCl4)溶液的浓度为0.01moL/L，所述硝酸银溶液的浓度为0.01moL/L，所述抗坏血酸溶液的浓度为0.1moL/L。
优选地，所述步骤(a)中：CTAB溶液的用量为1～20mL，优选为10mL；HAuCl4溶液的用量为100～500μL，优选为250μL；NaBH4溶液的用量为100～1200μL，优选为600μL；搅拌反应的时间为1～2min；静置的时间为1～4h，静置的环境温度为25℃。
优选地，所述步骤(b)中：CTAB溶液的用量为10～80mL，优选为40mL；HAuCl4溶液的用量为1～3mL，优选为2mL；硝酸银溶液的用量为100～800μL，优选为400μL；抗坏血酸(AA)溶液的用量为100～600μL，优选为320μL；HCl的用量为500～1000μL，优选为800μL；种子溶液的用量为50～200μL，优选为96μL；搅拌反应的时间为1～2min；静置时间为8～24h。
以本发明的制备方法可制得分散性较好，且粒径大小均匀的金纳米粒子。
本发明还提供了所述纳米载体材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述纳米载体材料作为负载抗肿瘤药物和基因的载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述纳米载体材料在制备抗前列腺癌药物中用途。
优选地，所述纳米载体材料作为负载姜黄素和miRNA的载体在制备抗前列腺癌药物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，其包括所述纳米载体材料、以及负载于所述纳米载体材料中的抗肿瘤药物和基因；优选地，所述纳米载体材料负载的药物为姜黄素，所述纳米载体材料负载的基因为miRNA。
优选地，所述抗肿瘤药物为抗人源前列腺癌药物。
本发明中，金纳米粒子具有优异的光学性质，能够用于CT成像。但由于其各向异性性质而具有聚集倾向，导致稳定性较差，特别是非球形颗粒的金纳米粒子，其聚集的主要原因是与其高曲率和表面上配体的性质有关。本发明人经过大量创造性实验研究后发现，可利用稳定的聚合物来修饰金纳米粒子的表面，不仅可克服金纳米粒子由聚集引起的不稳定性问题，还可以将两者的优势结合，用于癌症治疗。
介孔二氧化硅(SiO2)具有大的表面积和孔体积、可调节的孔径、良好的生物相容性等特点，而且，介孔二氧化硅纳米微粒在体内的相对低浓度(＜100μg/mL)无毒，并容易通过共价键合和静电相互作用实现功能化，为组织或细胞靶向传递药物。而且，本发明可将介孔二氧化硅通过一步涂覆法涂覆在金纳米粒子的表面。涂覆了介孔二氧化硅的金纳米粒子能够通过与肿瘤归巢肽的嫁接来传递药物和加热靶向肿瘤，是药物传递系统解决肿瘤治疗中的耐药、肿瘤转移和药物副作用等障碍的合适材料。
本发明利用3,3’-二硫代二丙酸改性树枝状大分子PAMAM，将二硫键引入PAMAM分子中，构成了具有GSH(还原型谷胱甘肽)响应性的DSPAMAM。DSPAMAM的稳定性高，生物相容性好，其二硫键在GSH的作用下会被裂解。而且，DSPAMAM的表面具有大量的氨基，可用于负载基因。
本发明的纳米载体材料以金纳米粒子为内核，以SiO2层为包裹内核的中间层，并以DSPAMAM层为包裹SiO2层的外壳。金纳米粒子能赋予载体CT成像功能。SiO2层能用于负载药物，并能减少金纳米棒表面的CTAB，提高金纳米粒子的生物相容性。DSPAMAM层可对金纳米粒子进行表面修饰，有效克服金纳米粒子由聚集引起的不稳定性问题，DSPAMAM层还可防止SiO2层中负载的药物泄露。同时，DSPAMAM层还能用于负载基因，使载体具有共递送药物和基因的功能。当载体进入细胞内时，由于DSPAMAM具有GSH响应性，其二硫键在GSH的作用下会被裂解，从而促使DSPAMAM外壳打开并释放药物，实现控释药物及降低药物副作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的纳米载体材料容易制备，制备原料易得，容易实现量化生产，整合了AuNR、SiO2和DSPAMAM三者的优势，生物相容性好，具有CT成像功能和GSH响应性，还具有负载药物和基因的功能，在列腺癌治疗中可高效共递送抗癌药物姜黄素(CUR)和功能基因(miRNA)，并以RGD作为靶向多肽，RGD多肽可促进纳米材料在肿瘤细胞的富集，可实现药物控释和降低药物副作用，还可实现对人源前列腺癌的高效诊断与联合治疗。
附图说明
图1为AuNR的TEM图；
图2为AuNR@SiO2@DSPAMAM的TEM图；
图3为不同浓度的AuNR@SiO2@DSPAMAM和PEI25k对3T3细胞的毒性；
图4为AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR在不同浓度GSH环境下的CUR释放曲线；
图5为不同质量比下AuNR@SiO2@DSPAMAM/miRNA复合物的琼脂糖凝胶电泳图；
图6(a)为不同浓度的AuNR@SiO2@DSPAMAM的CT图；
图6(b)为不同浓度的AuNR@SiO2@DSPAMAM的X射线衰减强度；
图7为AuNR@SiO2@DSPAMAM负载CUR和/或miRNA时对人源前列腺癌的治疗效果。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。显然，下列实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：AuNR的制备与表征
种子合成：
取10mL 0.1M的CTAB溶液放入15mL的玻璃瓶中，然后加入250μL浓度为0.01M的HAuCl4溶液，匀速搅拌1min左右后，加入600μL浓度为0.01M的NaBH4，搅拌2min，此时体系为褐色溶液，将其放置在25℃条件下静置2h，得到种子溶液。
种子生长：
取40mL浓度为0.1M的CTAB溶液放入100mL的烧杯中，加入2mL浓度为0.01M的HAuCl4溶液，此时体系为橙黄色，然后加入400μL浓度为0.01M的AgNO3溶液，搅拌5min后加入320μL浓度为0.1M的AA，体系由橙黄色变成无色，然后再加入800μL HCl和96μL上述合成的种子溶液，室温静置过夜，得到酒红色的金纳米棒溶液，离心，取沉淀，得到AuNR。
用透射电镜对制得的AuNR进行表征，如图1所示，本实施例制得的金纳米棒的分散性良好，粒径大小均匀。
实施例2：DSPAMAM的制备
将300mg的3,3’-二硫代二丙酸溶解于10mL无水二甲基亚砜中，加入EDC(1.15g)和NHS(0.69g)活化，在室温下搅拌反应4小时。然后将溶液滴入含有250mg PAMAM的DMSO溶液中，在室温下搅拌反应12小时。最后，利用透析袋(分子量3500)将反应物混合物在纯水中透析3天，以除去多余的反应物，然后进行干燥，得到DSPAMAM。
实施例3：AuNR@SiO2@DSPAMAM纳米载体材料的制备及表征
将4mL实施例1中合成的棒状金纳米粒子AuNR用10mL水稀释，倒入玻璃瓶中，超声5min，然后加入200μL浓度为0.1moL/L的氢氧化钠水溶液再超声5min。最后，加入200μLTEOS，调整转速不大于500rpm，搅拌反应两天。反应结束后，9000rpm离心30min，得到AuNR@SiO2，将2mL AuNR@SiO2重悬到10mL浓度为10mg/mL的DSPAMAM溶液中，超声搅拌反应2h，离心去上清，得到AuNR@SiO2@DSPAMAM。
利用透射电镜对制得的AuNR@SiO2@DSPAMAM进行表征，如图2所示，AuNR外层附着有二氧化硅层，分散均匀。
实施例4：AuNR@SiO2@DSPAMAM纳米载体材料的细胞毒性检测
利用CCK-8检测细胞活性的方法来检测实施例3制得的AuNR@SiO2@DSPAMAM对3T3细胞的细胞毒性。具体操作步骤如下：首先将3T3细胞以5000个/孔的密度接种于96孔板中，然后将其置于二氧化碳培养箱中培养贴壁过夜。随后，吸除原有的培养基，换上新鲜的含有不同浓度的AuNR@SiO2@DSPAMAM的完全培养基，所选的AuNR@SiO2@DSPAMAM的浓度范围为80～320μg/mL，其中PEI25k(聚乙烯亚胺)设为阳性对照组，每个浓度有5个平行。然后在培养箱中培养24h，培养后用PBS将细胞洗涤一次后并向各孔中加入100μL的新鲜培养基(含有10％CCK-8)。置于培养箱中孵育一段时间，最后使用酶标仪检测并记录在450nm波长处的吸光度，通过以下公式计算细胞存活率：
细胞存活率(％)＝(实验组吸光度-空白组吸光度)/(阴性对照组吸光度-空白组吸光度)×100％。
检测结果如图3所示，AuNR@SiO2@DSPAMAM在各浓度条件下，细胞的存活率都很高，均未对3T3细胞产生任何细胞毒性，当浓度达到320μg/mL时，细胞存活率仍能达到90％以上。相反，PEI对照组在相同浓度下的细胞存活率很低，表现出很高的细胞毒性。由此说明，本发明的AuNR@SiO2@DSPAMAM纳米载体材料具有优良的生物相容性，能够用作安全的基因载体用于肿瘤的诊疗。
实施例5：检测AuNR@SiO2@DSPAMAM的载药能力和释药能力
(1)AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR的合成：称量20mg实施例3制得的AuNR@SiO2@DSPAMAM，将其分散在5mL的DMSO中，得到AuNR@SiO2@DSPAMAM溶液；然后称量4mg的姜黄素(CUR)，溶于1mL的DMSO中，得到姜黄素溶液；在搅拌条件下，将姜黄素溶液滴加到AuNR@SiO2@DSPAMAM溶液中，反应过夜，反应结束后离心(8000rmp，5min)并水洗一次，然后重悬于纯水中备用。
载药量测定：利用UV-Vis测量姜黄素的标准曲线，测试条件如下：配制不同浓度的CUR溶液，125、62.5、31.25、15.6、7.8、3.9μg/mL，利用UV-Vis分光光度计测量吸光度。其标准曲线方程为：Y＝0.0431x-0.0429，R2＝0.9912。经计算得到AuNR@SiO2@DSPAMAM的载药率为10.5％；对于纳米载体材料来说，本发明的AuNR@SiO2@DSPAMAM具有较高的载药率。
(2)CUR(姜黄素)的体外释放实验是在不同GSH浓度条件下(0mM或者10mM)进行的。将1mL AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR水溶液(10mg/mL)装入透析袋(MWCO＝2000)中，随后将其放入50mL离心管，再分别向不同离心管中加入10mL不同GSH浓度的PBS缓冲液(GSH浓度为0mM或者10mM，含有0.1％的吐温80)中，并置于37℃恒温摇床孵育。在预定的时间点内，从离心管中取出2mL释放液并用紫外分光光度计进行测试，随后将等体积的新鲜PBS缓冲液补充到离心管中。每组均设置3个平行管，CUR的累积释放率使用如下公式计算：
释放比率(％)＝W1/W0×100％
W1为溶液中CUR的量，W0为AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR中CUR的总量。
结果如图4所示，结果显示，在无GSH的条件下，AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR中的CUR释放缓慢，在72h的释放率为10.4％。在GSH的作用下，AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR中的CUR释放速率迅速提高，在24h的释放率达到44.9％，之后释放平稳。由此说明，本发明的AuNR@SiO2@DSPAMAM纳米载体材料具有显著的GSH响应性，在GSH的作用下，DSPAMAM中的二硫键会裂解，从而使载体的DSPAMAM外壳打开并释放药物，达到药物控释的效果，大大提高了药物的有效利用率及降低了药物副作用。
实施例6：AuNR@SiO2@DSPAMAM负载miRNA的能力检测
通过琼脂糖凝胶电泳实验对载体材料负载基因的能力进行检测。首先选取miRNA作为基因模型，然后将载体材料与基因复合以制备基因复合物。具体地，将一定浓度的AuNR@SiO2@DSPAMAM水溶液与质粒按不同的N/P比(1:1、2:1、5:1、10:1、20:1和50:1)在不同的Eppendorf管中均匀混合。使复合物在室温条件下复合半个小时。然后进行凝胶电泳实验来表征AuNR@SiO2@DSPAMAM对miRNA的结合能力。具体操作步骤如下所述：提前制备1.5％的琼脂糖凝胶，然后，在上述各复合物中加入3μL Loading buffer，将其吹打均匀后小心加入到琼脂糖凝胶的孔槽中，电泳缓冲液为1×TAE溶液，在外加电压150V 15min的条件下进行电泳实验。实验完成后，通过凝胶成像仪在365nm波长下拍摄照片。
结果如图5所示，不同质量比(N/P)的AuNR@SiO2@DSPAMAM复合物表现出不同的miRNA迁移情况；在N/P比低于5的AuNR@SiO2@DSPAMAM复合物中，可以明显观察到白色亮条带从孔槽中迁出，这说明在N/P比低于5时，AuNR@SiO2@DSPAMAM不能与miRNA形成稳定的复合物；而N/P比为10时，miRNA已难以在电场作用的条件下从复合物中迁出，说明在该质量比以上，AuNR@SiO2@DSPAMAM能够很好地包裹基因，与miRNA形成稳定复合物。
实施例7：AuNR@SiO2@DSPAMAM体外CT成像能力检测
先将AuNR@SiO2@DSPAMAM稀释成含金浓度分别为0.005M、0.01M、0.02M、0.04M、0.08M和0.16M的样品，然后每种浓度各取200μL于0.3mL Eppendorf管中，体外图像由单源CT成像系统(Aquilion ONE 320CT，Canon Medical Systems)采集，每次CT扫描在100kV的电压，80mA的电流和0.625nm的切片厚度下操作。记录CT图像并使用内置软件测量每个样品HU值。
结果如图6所示：从图6(a)可看出随着Au浓度的增加，CT图像逐渐变亮，在Au浓度为0.08M时，CT图像的亮度显著增强。对不同浓度条件下X射线衰减强度(也称为Hounsfield单位HU)进行定量分析发现，如图6(b)所示，HU值和Au浓度之间呈线性关系，当Au浓度为0.32M时HU值达到1190。证明，本发明的AuNR@SiO2@DSPAMAM纳米载体材料具有优异的CT成像性能。
实施例8：AuNR@SiO2@DSPAMAM共递送CUR和miRNA对前列腺癌细胞增殖的影响
(1)AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR的制备参照实施例5。
(2)AuNR@SiO2@DSPAMAM/miRNA的制备参照实施例6(N/P比为10:1)。
(3)AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR/miRNA的制备方法为：称量20mg实施例3制得的AuNR@SiO2@DSPAMAM，将其分散在5mL的DMSO中，得到AuNR@SiO2@DSPAMAM溶液；然后称量4mg的CUR，溶于1mL的DMSO中，得到姜黄素溶液；在搅拌条件下，将姜黄素溶液滴加到AuNR@SiO2@DSPAMAM溶液中，反应过夜，反应结束后离心(8000rmp，5min)并水洗一次，然后重悬于纯水中备用，得到AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR水溶液；将一定浓度的AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR水溶液与miRNA质粒按10:1的N/P比在室温条件下复合半个小时，得到AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR/miRNA。
(4)通过CCK-8法检测AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR、AuNR@SiO2@DSPAMAM/miRNA和AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR/miRNA对前列腺癌细胞增殖的影响，步骤如下：将PC-3细胞按照5000个/孔的密度接种于96孔板中，并于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养贴壁过夜，使其均匀生长。随后，吸除原有的培养基，换上新鲜的含有不同浓度CUR或/和miRNA的AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR、AuNR@SiO2@DSPAMAM/miRNA和AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR/miRNA的完全培养基。新鲜的培养基作为阴性对照组，继续培养24h后，将每孔中的培养基吸除，并加入提前稀释好的CCK-8试剂，再于培养箱中培养2h，然后用酶标仪测定各孔在450nm波长处的吸光度，计算细胞存活率，每个样品做三组平行。计算细胞存活率的公式如下：
细胞存活率(％)＝(实验组吸光度-空白组吸光度)/(阴性对照组吸光度-空白组吸光度)×100％
结果如图7所示，图7中的横坐标：1表示0.1μg/孔miRNA或/和0.6μg/mL CUR；2表示0.2μg/孔miRNA或/和1.2μg/mL CUR；3表示0.4μg/孔miRNA或/和2.4μg/mL CUR；4表示0.6μg/孔miRNA或/和3.6μg/mL CUR；5表示0.8μg/孔miRNA或/和4.8μg/mL CUR；6表示1μg/孔miRNA或/和6μg/mL CUR)。
从图7可看出，与单独负载药物的AuNR@SiO2@DSPAMAM/CUR治疗组和单独负载基因的AuNR@SiO2@DSPAMAM/miRNA治疗组相比，药物与基因联合的uNR@SiO2@DSPAMAM/CUR/miRNA治疗组对PC-3细胞的抑制效果更加明显。证明，本发明的纳米载体材料在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景，将其用于共递送CUR和miRNA时，可实现对人源前列腺癌的高效治疗。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种纳米载体材料，其特征在于，包括金纳米粒子、包裹所述金纳米粒子的SiO2层、以及包裹所述SiO2层的DSPAMAM层，所述DSPAMAM为二硫交联的PAMAM；
所述的纳米载体材料的制备方法包括如下步骤：
（1）合成中间体：将金纳米粒子用水稀释，超声处理，加入碱液后继续超声处理，加入正硅酸乙酯，搅拌反应，反应结束后离心，取沉淀，得到中间体；
（2）配制DSPAMAM溶液：将DSPAMAM溶于水中，得到DSPAMAM溶液；
（3）合成载体材料：将步骤（1）合成的中间体重悬于步骤（2）制得的DSPAMAM溶液中，超声搅拌反应，离心，取沉淀，得到所述纳米载体材料；
所述DSPAMAM的制备方法，包括如下步骤：将3,3’-二硫代二丙酸溶解于二甲基亚砜中，加入EDC和NHS搅拌活化，然后滴加到含有PAMAM的二甲基亚砜溶液中，搅拌反应，最后透析纯化，干燥，得到所述DSPAMAM。
2.如权利要求1所述的纳米载体材料，其特征在于，所述金纳米粒子的制备方法包括如下步骤：
（a）在十六烷基三甲基溴化铵溶液中加入氯金酸溶液，搅拌均匀，然后加入硼氢化钠溶液，搅拌反应，直至反应体系呈褐色，静置，得到种子溶液；
（b）在十六烷基三甲基溴化铵溶液中加入氯金酸溶液，体系为橙黄色，然后加入硝酸银溶液，搅拌，加入抗坏血酸溶液，体系由橙黄色变成无色，然后加入HCl和步骤（a）合成的种子溶液，静置，得到酒红色的混合溶液，离心，取沉淀，得到所述金纳米粒子。
3.如权利要求1所述的纳米载体材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求1所述的纳米载体材料作为同时负载抗肿瘤药物和基因的载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求1所述的纳米载体材料在制备抗前列腺癌药物中的应用。
6.如权利要求1所述的纳米载体材料作为同时负载姜黄素和miRNA的载体在制备抗前列腺癌药物中的应用。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括如权利要求1所述的纳米载体材料、以及负载于所述纳米载体材料中的药物和基因。
8.如权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗人源前列腺癌药物，所述纳米载体材料中负载的药物为姜黄素，所述纳米载体材料中负载的基因为miRNA。
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