CN114931583A - 一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法 - Google Patents

一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法。所述方法包括以下步骤：（1）通过自催化多组分反应分别制备紫外光和可见光响应交联剂；（2）以紫外光响应交联剂和烯类单体为原料，在含有稀土上转换发光纳米粒子（UCNPs）及一种药物的水溶液中，通过自由基聚合反应制备水凝胶核；（3）将步骤（2）水凝胶核置于溶有可见光响应交联剂和烯类单体的水中，并掺入同一UCNPs和另一种药物，再次进行自由基聚合反应，最后获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。该方法具有操作简单、合成高效、能耗较低等优点；制得的水凝胶在近红外光照下具有顺序释药功能，可降低化疗中癌细胞产生耐药性的风险，提高癌症无创治疗的效果。

Description

一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，属于生物医用材料领域。
背景技术
顺序释药载体可实现多种化疗药物在病灶部位的顺序释放，避免患者体内癌细胞耐药性的产生，从而增强化疗治疗的效果。传统的顺序释药载体主要依赖癌变组织的微环境（如pH值、温度）来实现药物的释放。然而，患者体内的微环境十分复杂，导致它们的释药行为难以精准控制。若能制备不依赖于肿瘤微环境的释药载体，则可提高顺序释药载体的“普适性”，有望极大推动癌症治疗的发展。以光为刺激源，不仅能实现癌症的无创治疗，还能实现药物的精确释放。有鉴于此，如何制备光控顺序释药载体是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足而提供一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法。首先，我们通过自催化多组分反应分别制备紫外光和可见光响应交联剂；然后，以紫外光响应交联剂和烯类单体为原料，在含有稀土上转换发光纳米粒子（UCNPs）及一种药物的水溶液中，通过自由基聚合反应制备水凝胶核；最后，将水凝胶核置于溶有可见光响应交联剂和烯类单体的水中，并掺入同一UCNPs和另一种药物，再次进行自由基聚合反应，最终获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。
一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法包括：
（1）紫外光响应交联剂的制备：将聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA）、N,N-二异丙基碳二亚胺、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：1.4：1.4：1.2的比例于二氯甲烷中溶解，室温下反应48 h，过滤掉产生的不溶物后，得到羧酸封端的聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA-COOH）；另取二异腈、PEGMMA-COOH和含醛基的化合物A按照摩尔比1：2~10：2~10的比例溶于溶剂A，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得紫外光响应交联剂；
（2）可见光响应交联剂的制备：取二异腈、步骤（1）PEGMMA-COOH和含醛基的化合物B按照摩尔比1：2~10：2~10的比例溶于溶剂A，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得可见光响应交联剂；
（3）顺序释药水凝胶核的制备：所用紫外光响应交联剂、烯类单体、过硫酸铵（APS）和四甲基乙二胺（TMEDA）的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置0.5~2.5 mg/mL亲水性药物a的水溶液，接着将步骤（1）产物、烯类单体溶于其中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置获得顺序释药水凝胶核；
（4）核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备：所用可见光响应交联剂、烯类单体、APS和TMEDA的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置0.5~2.5 mg/mL亲水性药物b的水溶液，接着将步骤（3）所制水凝胶核置于溶有步骤（2）产物和烯类单体的药物b溶液中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置、水洗获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用二异腈为C1~C50的直链或支链烷基二异腈的一种或多种。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用含醛基的化合物A为邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、4-甲氧基-2-硝基苯甲醛、4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛中的一种或多种。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用反应溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲苯、叔丁醇、二甲基亚砜中的一种或多种。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用含醛基的化合物B为氟硼吡咯衍生物、香豆素衍生物、苝衍生物中的一种或多种。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用烯类单体包括丙烯酰胺、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)丙烯酸酯中的一种或多种。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用亲水性药物a和b分别为盐酸阿霉素、盐酸多巴胺、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、胰蛋白酶、小干扰RNA、白细胞介素-2中的一种或多种。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用亲水UCNPs在低功率的近红外光照射下会发射出可见光，在高功率的近红外光照射下会发射出紫外光。
所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所述核壳型近红外光控顺序释药水凝胶分两步合成，首先合成顺序释药水凝胶核，然后在其外层合成壳层水凝胶。
本发明与现有技术相比，具有以下明显优点：
（1）操作简单：与其他顺序释药载体相比较，本专利提供的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法操作简单、实验步骤少，并且仅需光照就可以控制多种药物的释放行为；
（2）合成高效：本专利中PEGMMA-COOH的产率高达85%，紫外光和可见光响应交联剂的产率均在80%以上；
（3）能耗低：本专利提供的水凝胶的制备方法，反应均在室温下进行，整体反应能耗较低。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可根据上述发明的内容做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
（1）紫外光响应交联剂的制备：将聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA）、N,N-二异丙基碳二亚胺、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：1.4：1.4：1.2的比例于二氯甲烷中溶解，室温下反应48 h，过滤掉产生的不溶物后，得到羧酸封端的聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA-COOH）；另取1，6-二异氰基己烷、PEGMMA-COOH和邻硝基苯甲醛按照摩尔比1：5：5的比例溶于二氯甲烷，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得紫外光响应交联剂；
（2）可见光响应交联剂的制备：取1，6-二异氰基己烷、PEGMMA-COOH和3-苝甲醛按照摩尔比1：5：5的比例溶于二氯甲烷，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得可见光响应交联剂；
（3）顺序释药水凝胶核的制备：所用紫外光响应交联剂、丙烯酰胺、过硫酸铵（APS）和四甲基乙二胺（TMEDA）的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置1 mg/mL亲水性药物盐酸阿霉素的水溶液，接着将步骤（1）产物、丙烯酰胺溶于其中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置获得顺序释药水凝胶核；
（4）核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备：所用可见光响应交联剂、丙烯酰胺、APS和TMEDA的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置1 mg/mL亲水性药物硫鸟嘌呤的水溶液，接着将步骤（3）所制水凝胶核置于溶有步骤（2）产物和丙烯酰胺的硫鸟嘌呤溶液中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置、水洗获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。
实施例2
（1）紫外光响应交联剂的制备：将聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA）、N,N-二异丙基碳二亚胺、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：1.4：1.4：1.2的比例于二氯甲烷中溶解，室温下反应48 h，过滤掉产生的不溶物后，得到羧酸封端的聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA-COOH）；另取1，6-二异氰基己烷、PEGMMA-COOH和邻硝基苯甲醛按照摩尔比1：5：5的比例溶于二氯甲烷，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得紫外光响应交联剂；
（2）可见光响应交联剂的制备：取1，6-二异氰基己烷、PEGMMA-COOH和3-苝甲醛按照摩尔比1：5：5的比例溶于二氯甲烷，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得可见光响应交联剂；
（3）顺序释药水凝胶核的制备：所用紫外光响应交联剂、丙烯酰胺、过硫酸铵（APS）和四甲基乙二胺（TMEDA）的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置1 mg/mL亲水性药物盐酸阿霉素的水溶液，接着将步骤（1）产物、丙烯酰胺溶于其中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置获得顺序释药水凝胶核；
（4）核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备：所用可见光响应交联剂、丙烯酰胺、APS和TMEDA的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置1 mg/mL亲水性药物阿糖胞苷的水溶液，接着将步骤（3）所制水凝胶核置于溶有步骤（2）产物和丙烯酰胺的阿糖胞苷溶液中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置、水洗获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。
实施例3
（1）紫外光响应交联剂的制备：将聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA）、N,N-二异丙基碳二亚胺、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：1.4：1.4：1.2的比例于二氯甲烷中溶解，室温下反应48 h，过滤掉产生的不溶物后，得到羧酸封端的聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA-COOH）；另取1，6-二异氰基己烷、PEGMMA-COOH和邻硝基苯甲醛按照摩尔比1：5：5的比例溶于去离子水，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得紫外光响应交联剂；
（2）可见光响应交联剂的制备：取1，6-二异氰基己烷、PEGMMA-COOH和3-苝甲醛按照摩尔比1：5：5的比例溶于去离子水，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得可见光响应交联剂；
（3）顺序释药水凝胶核的制备：所用紫外光响应交联剂、丙烯酰胺、过硫酸铵（APS）和四甲基乙二胺（TMEDA）的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置1 mg/mL亲水性药物DOX的水溶液，接着将步骤（1）产物、丙烯酰胺溶于其中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置获得顺序释药水凝胶核；
（4）核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备：所用可见光响应交联剂、丙烯酰胺、APS和TMEDA的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置1 mg/mL亲水性药物硫鸟嘌呤的水溶液，接着将步骤（3）所制水凝胶核置于溶有步骤（2）产物和丙烯酰胺的硫鸟嘌呤溶液中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置、水洗获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。

Claims (9)

1.一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）紫外光响应交联剂的制备：将聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA）、N,N-二异丙基碳二亚胺、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶按照摩尔比1：1.4：1.4：1.2的比例于二氯甲烷中溶解，室温下反应48 h，过滤掉产生的不溶物后，得到羧酸封端的聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（PEGMMA-COOH）；另取二异腈、PEGMMA-COOH和含醛基的化合物A按照摩尔比1：2~10：2~10的比例溶于溶剂A，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得紫外光响应交联剂；
（2）可见光响应交联剂的制备：取二异腈、步骤（1）PEGMMA-COOH和含醛基的化合物B按照摩尔比1：2~10：2~10的比例溶于溶剂A，避光室温反应24 h，最后将反应物在冷乙醚中沉析、过滤、干燥，即获得可见光响应交联剂；
（3）顺序释药水凝胶核的制备：所用紫外光响应交联剂、烯类单体、过硫酸铵（APS）和四甲基乙二胺（TMEDA）的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置0.5~2.5 mg/mL亲水性药物a的水溶液，接着将步骤（1）产物、烯类单体溶于其中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置获得顺序释药水凝胶核；
（4）核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备：所用可见光响应交联剂、烯类单体、APS和TMEDA的摩尔比为2.5：1260：18：13；首先配置0.5~2.5 mg/mL亲水性药物b的水溶液，接着将步骤（3）所制水凝胶核置于溶有步骤（2）产物和烯类单体的药物b溶液中，然后依次加入亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成的水溶性氧化-还原型引发体系，最后避光静置、水洗获得核壳型近红外光控顺序释药水凝胶。
2.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用二异腈为C1~C50的直链或支链烷基二异腈的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用含醛基的化合物A为邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、4-甲氧基-2-硝基苯甲醛、4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用反应溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲苯、叔丁醇、二甲基亚砜中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用含醛基的化合物B为氟硼吡咯衍生物、香豆素衍生物、苝衍生物中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用烯类单体包括丙烯酰胺、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)丙烯酸酯中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用亲水性药物a和b分别为盐酸阿霉素、盐酸多巴胺、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、胰蛋白酶、小干扰RNA、白细胞介素-2中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所用亲水UCNPs在低功率的近红外光照射下会发射出可见光，在高功率的近红外光照射下会发射出紫外光。
9.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法中所述核壳型近红外光控顺序释药水凝胶分两步合成，首先合成顺序释药水凝胶核，然后在其外层合成壳层水凝胶。
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