CN106512000A - 一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体及其制备方法。该制备方法包括，将光敏单体、亲水性单体及疏水性单体聚合，制得光敏聚合物；提供一油酸修饰的上转换纳米颗粒，将所述光敏聚合物与所述上转换纳米颗粒混合，所述光敏聚合物作用于所述上转换纳米颗粒，制得所述纳米载体。本发明的近红外光触发释放化疗药物的纳米载体，是一种亲水性很好的复合上转换纳米粒子，且呈单层壳包裹多个核的结构，因此在体内可以快速响应于近红外光准确的释放药物，克服一般载药纳米粒子释放效率低的问题。

Description

一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种化疗药物的纳米载体及其制备方法，具体为一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体及其制备方法。
背景技术
通过化学药物杀伤肿瘤细胞的化疗一直是肿瘤治疗中一个主要的治疗方法，但是目前抗癌药物使用上缺少选择性，在治疗抑制肿瘤的过程中，其毒副作用对机体正常组织产生严重的损伤，成为化疗发展的瓶颈。有效的靶向药物传递体系成为解决化疗发展瓶颈的突破口，其中刺激响应性能的药物载体成为该领域研究热点。
光敏感性材料是最近刺激响应纳米材料研究的一大热点，原因主要是因为光能够提供其他刺激因素没有的一些优点。首先能够很准确简单的控制光的波长和强度，并且高精度的控制时间和部位，从而达到精确的药物富集的作用。紫外可见光的组织穿透能力非常有限，通过近红外光的双光子吸收来产生同样的降解反应，但是这种方法的效率非常低下，效果也不尽如人意。
发明内容
为解决上述至少一种技术问题，本发明提供了一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体的制备方法，包括，将光敏单体、亲水性单体及疏水性单体聚合，制得光敏聚合物；以及提供一油酸修饰的上转换纳米颗粒，将所述光敏聚合物与所述上转换纳米颗粒混合，所述光敏聚合物作用于所述上转换纳米颗粒，制得所述纳米载体；其中，所述光敏单体为二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯，所述亲水性单体选自包含丙烯酸酯的聚乙二醇衍生物，所述疏水性单体选自含有氨基的烷基长链。
于本发明的一实施方式中，所述亲水性单体的摩尔数为所述光敏单体摩尔数的5％～10％，所述疏水性单体的摩尔数为所述光敏单体的摩尔数的100％～120％。
于本发明的一实施方式中，所述亲水性单体为甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯。
于本发明的一实施方式中，所述疏水性单体选自十二胺、1-十八胺和油胺中的一种或多种。
于本发明的一实施方式中，所述光敏聚合物与所述上转换纳米颗粒的质量比是10:1～1:1。
于本发明的一实施方式中，包括将所述光敏单体、亲水性单体及疏水性单体在搅拌速度为400～1200转/分钟速度下，在90～100℃下熔融反应10～14小时后，制得所述光敏聚合物。
于本发明的一实施方式中，包括将油酸修饰的上转换纳米颗粒分散到环己烷中，使用探入式超声10～30分钟，得到疏水性的上转换纳米颗粒。
于本发明的一实施方式中，包括将所述光敏聚合物溶解于含有亲油性表面活性剂的三氯甲烷中，加入所述疏水性的上转换纳米颗粒，再加入水，超声反应，之后再搅拌，待所述环己烷、三氯甲烷蒸发完全，制得所述纳米载体。
于本发明的一实施方式中，所述亲油性表面活性剂选自吐温20、吐温60和吐温80中的一种或多种。
本发明进一步提供了一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体，由上述任一项所述的方法制得。
本发明的近红外光触发释放化疗药物的纳米载体，是一种亲水性很好的复合上转换纳米粒子，且呈单层壳包裹多个核的结构，因此在体内可以快速响应于近红外光从而准确的释放药物，克服一般载药纳米粒子释放效率低的问题。
附图说明
图1为实施例1所得疏水性的上转换纳米粒子的粒径分布图；
图2为实施例1所得亲水性复合上转换纳米粒子的粒径分布图；
图3为应用例1的亲水性复合上转换纳米粒子的发光性能图谱；
图4为应用例2的亲水性复合上转换纳米粒子的粒径变化图谱；
图5为应用例3的复合上转换纳米粒子包载的阿霉素的体外累积释放图。
具体实施方式
体现本发明特征与优点的典型实施方式将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的实施方式上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的说明及图示在本质上是当作说明之用，而非用以限制本发明。
相比较于传统的荧光物质，近红外激发产生紫外可见发射光的上转换纳米粒子具有更好的组织穿透力，更好的光化学稳定性和无自荧光干扰。然而，未修饰的上转换纳米粒子不能溶于水溶液中，本发明通过对上转换纳米粒子的表面修饰，制备了生物相容的上转换纳米粒子。具体地，本发明以光敏感性两亲性聚合物结合上转换纳米结晶体，而后通过加入靶向基团，抗癌药物，多种刺激响应基团，制备出一种多功能的肿瘤靶向药物的新型诊断治疗纳米载体。该研究为多功能的高效抗肿瘤靶向药物在临床诊断治疗应用奠定基础，也进一步拓展了性能独特的纳米材料-上转换纳米结晶的应用前景，尤其将其在生物医用领域的强劲潜力充分的展现出来。
本发明提供一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体的制备方法，包括，将光敏单体、亲水性单体及疏水性单体聚合，制得光敏聚合物；提供一油酸修饰的上转换纳米颗粒，将所述光敏聚合物与所述上转换纳米颗粒混合，再加入水超声，之后再搅拌，待所述环己烷、氯仿蒸发完全，所述光敏聚合物作用于所述上转换纳米颗粒，制得所述纳米载体。
其中，光敏单体可以为二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯，该光敏单体可由2,5-二甲基硝基苯作为合成初始物，通过一步氧化反应(KMnO4,NaOH,H2O)、一步还原反应(BH3，四氢呋喃)、最后丙烯酯化反应得到。亲水性单体选自包含丙烯酸酯的聚乙二醇衍生物，其重均分子量优选为Mw＝2k～20kDa，进一步优选为Mw＝5000，所述疏水性单体选自含有氨基的长链单体，该长链单体可以为R-NH2，R为优选为含C8～C22的烷基，进一步优选为含C8～C22的直链烷基，例如该疏水性单体可以为十二胺、1-十八胺或油胺。
优选地，亲水性单体占光敏单体的摩尔分数为5％～10％，疏水性单体占光敏单体摩尔分数为100％～120％。
在本发明的一实施方式中，光敏聚合物的制备过程可包括：首先将光敏单体加入到一种亲水性单体和一种疏水性单体中，磁力搅拌，通入氮气，在搅拌速度为400～1200转/分钟速度下，在90～100℃下熔融反应12小时后，匀速滴加氯仿，滴加完毕后得到溶液，再将乙醚加入到所得的溶液中，在25℃下沉降3小时后，产物经过滤、真空干燥，即可得到光敏聚合物(LSP)。
在本发明的另一实施方式中，油酸(OA)修饰的上转化纳米颗粒NaYbF4：Tm(0.5％)的制备过程可包括：在一个典型的程序中，利用稀土油酸盐为先导的策略，预先合成镱的油酸复合物(油酸镱)和铥的油酸复合物(油酸铥)作为前体物质。然后，混合物油酸镱(0.995毫摩尔)，油酸铥(0.005毫摩尔)和氟化钠(6毫摩尔)添加到一个含有6毫升的油酸和15毫升的1-十八烯的50毫升圆口烧瓶中。随后加热到120摄氏度，真空去除残留的水和氧气，磁力搅拌45分钟。然后，该溶液被迅速加热到320摄氏度，在氩气的气氛下，并保持1小时。待反应完成后，将反应的混合物自然冷却至室温，然后用约20毫升无水乙醇沉淀产品。之后离心，将所获得的产品用乙醇洗涤3次，在60摄氏度时干燥8小时作进一步使用。这一过程是按照下列文献合成：(1)Tian G,Zheng X,Zhang X,et al.TPGS稳定的NaYbF4:Er上转换纳米颗粒用于荧光/CT双模态成像并用于抗肿瘤药物输送来克服肿瘤多药耐药性。生物材料2015,40:107-116.(TPGS-stabilized NaYbF4:Er upconversion nanoparticles for dual-modal fluorescent/CT imaging and anticancer drug delivery to overcome multi-drug resistance[J].Biomaterials,2015,40:107-116.)；(2)Yan B,Boyer J C,HabaultD,et al.近红外光触发装载上转换纳米颗粒的水凝胶释放包载生物大分子的研究。美国化学协会会刊，2012,134(40):16558-16561(Near infrared light triggered release ofbiomacromolecules from hydrogels loaded with upconversion nanoparticles[J].Journal of the American Chemical Society,2012,134(40):16558-16561.)。
在本发明的另一实施方式中，包括将油酸修饰的上转换纳米颗粒(OA-UCNPs)分散到环己烷中，然后使用探入式超声10～30分钟得到分散良好的疏水性的UCNPs。
在本发明的另一实施方式中，包括将上述合成的光敏聚合物LSP溶解在含有亲油性表面活性剂的三氯甲烷中，加入分散良好的上述疏水性的UCNPs中，再继续加水，超声30～60分钟，通过疏水-疏水相互作用形成胶束，再搅拌24小时，将有机溶剂环己烷和氯仿搅拌蒸发完全，得到亲水性的近红外光触发的复合上转换纳米粒子。
其中，光敏聚合物LSP与疏水性的UCNPs的质量比是10:1～1:1，疏水性表面活性剂可以为吐温20、吐温60或吐温80。
本发明近红外光触发释放化疗药物的纳米载体的制备方法，通过熔融反应迈克尔加成制备具有双亲性的光敏聚合物LSP，高温热解法制备上转换纳米粒子，利用超声作用分散成疏水性良好的UCNPs，再利用疏水-疏水相互作用来制备单层壳包裹多个核的复合上转换纳米粒子。
本发明与现有技术相比具有以下优点：包裹有双亲性光敏聚合物的上转换纳米粒子具有很好的亲水性，且呈单层壳包裹多个核的结构，因此在体内可以快速响应于近红外光准确的释放药物，克服一般载药纳米粒子释放效率低的问题。且无需使用紫外光等对细胞有损伤的短波光，在实现同等的治疗效果的条件下，快速的释放出药物。本发明制备方法简便、易于重复；另外，本发明制备的亲水性复合上转换纳米粒子结构独特，有望达到肿瘤深处，达到更好的治疗效果。
下面，结合具体实施例对本发明的近红外光触发释放化疗药物的纳米载体的制备方法做进一步说明，实施例中所使用的二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯均是通过前述方法制得。
其中，UCNPs纳米粒子和LSP@UCNPs纳米胶束的粒径是通过马尔文Zetasizer NanoS90激光粒度仪在0.1毫克/毫升的条件下进行测定，阿霉素的含量是通过岛津UV-1800双光束紫外可见分光光度计测定的，上转换发射光谱是通过日立荧光分光光度计在1毫克/毫升的浓度下进行测定的。
实施例1
1)将292毫克二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯、272微升十二胺和500毫克甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯加入三口烧瓶中，通入氮气至少20分钟排出空气，在1000转/分钟的搅拌速度下，在100℃下熔融反应12小时后，匀速滴加氯仿，滴加完毕后得到溶液，再将乙醚加入到所得的溶液中，在25℃下沉降3小时后，产物经过滤、真空干燥，即可得到光敏聚合物LSP。
2)预先合成镱的油酸复合物(油酸镱)和铥的油酸复合物(油酸铥)作为前体物质。然后，混合物油酸镱(0.995毫摩尔)，油酸铥(0.005毫摩尔)和氟化钠(6毫摩尔)添加到一个含有6毫升的油酸和15毫升的1-十八烯的50毫升圆口烧瓶中。随后加热到120摄氏度，真空去除残留的水和氧气，磁力搅拌45分钟。然后，该溶液被迅速加热到320摄氏度，在氩气的气氛下，并保持1小时。待反应完成后，将反应的混合物自然冷却至室温，然后用约20毫升无水乙醇沉淀产品。之后离心，将所获得的产品用乙醇洗涤3次，在60摄氏度时干燥8小时作进一步使用。得到的油酸修饰的上转换纳米颗粒UCNPs：NaYbF4:Tm(0.5％)的粒径为30纳米。
3)将油酸修饰的上转换纳米颗粒UCNPs分散在环己烷中，浓度为1毫克/毫升。取1毫升，超声30～60分钟，得到分散性良好的疏水性的UCNPs。
4)将10毫克光敏聚合物LSP溶解在含有10毫克吐温80的1毫升三氯甲烷中，然后加入5毫升的UCNPs环己烷溶液，再继续加水，超声反应30～60分钟，再搅拌24小时，得到亲水性的近红外光触发的复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs。
所得疏水性上转换纳米粒子UCNPs的粒径为20纳米，亲水性复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs的粒径为180纳米。
图1为疏水性上转换纳米粒子UCNPs的粒径图，从图1中可以看出，疏水性上转换纳米粒子的粒径主要在20纳米附近。这是由于疏水性上转化纳米粒子的粒径与其超声前的粒径有密切关系。
图2为亲水性复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs的粒径图，从图2中可以看出，经过双亲性聚合物LSP的包裹后，疏水性复合上转换纳米粒子的粒径有所增大，说明形成了单层壳包裹多个核的独特结构。
实施例2
1)将300毫克二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯、180微升油胺和500毫克甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯加入三口烧瓶中，通入氮气至少20分钟排出空气，在1000转/分钟的搅拌速度下，在90℃下熔融反应12小时后，匀速滴加氯仿，滴加完毕后得到溶液，再将乙醚加入到所得的溶液中，在25℃下沉降3小时后，产物经过滤、真空干燥，即可得到光敏聚合物LSP。
2)预先合成镱的油酸复合物(油酸镱)、钇的油酸复合物(油酸钇)和铥的油酸复合物(油酸铥)作为前体物质。然后，混合物油酸镱(0.25毫摩尔)，油酸钇(0.745毫摩尔)和油酸铥(0.005毫摩尔)和氟化钠(6毫摩尔)添加到一个含有6毫升的油酸和15毫升的1-十八烯的50毫升圆口烧瓶中。随后加热到120摄氏度，真空去除残留的水和氧气，磁力搅拌45分钟。然后，该溶液被迅速加热到320摄氏度，在氩气的气氛下，并保持1小时。待反应完成后，将反应的混合物自然冷却至室温，然后用约20毫升无水乙醇沉淀产品。之后离心，将所获得的产品用乙醇洗涤3次，在60摄氏度时时干燥8小时作进一步使用。得到的油酸修饰的上转换纳米颗粒UCNPs：NaYF4:TmYb的粒径为35nm。
3)将油酸修饰的上转换纳米颗粒UCNPs分散在环己烷中，浓度为1毫克/毫升。取1毫升，超声30～60分钟，得到疏水性的UCNPs。
4)将8毫克光敏聚合物LSP溶解在含有10毫克吐温60的1毫升三氯甲烷中，然后加入5毫升的UCNPs环己烷溶液，再继续加水，超声反应30～60分钟，再搅拌24小时，得到亲水性的近红外光触发的复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs。
所得疏水性上转换纳米粒子UCNPs的粒径为22纳米，亲水性复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs的粒径为170纳米。
实施例3
1)将280毫克二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯、180微升1-十八烯和500毫克甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯加入三口烧瓶中，通入氮气至少20分钟排出空气，在1000转/分钟的搅拌速度下，在95℃下熔融反应11小时后，匀速滴加氯仿，滴加完毕后得到溶液，再将乙醚加入到所得的溶液中，在25℃下沉降3小时后，产物经过滤、真空干燥，即可得到光敏聚合物LSP。
2)预先合成镱的油酸复合物(油酸镱)、钇的油酸复合物(油酸钇)和铥的油酸复合物(油酸铥)作为前体物质。然后，混合物油酸镱(0.25毫摩尔)，油酸钇(0.745毫摩尔)和油酸铥(0.005毫摩尔)和氟化钠(6毫摩尔)添加到一个含有6毫升的油酸和15毫升的1-十八烯的50毫升圆口烧瓶中。随后加热到120摄氏度，真空去除残留的水和氧气，磁力搅拌45分钟。然后，该溶液被迅速加热到320摄氏度，在氩气的气氛下，并保持1小时。待反应完成后，将反应的混合物自然冷却至室温，然后用约20毫升无水乙醇沉淀产品。之后离心，将所获得的产品用乙醇洗涤3次，在60摄氏度时时干燥8小时作进一步使用。得到的油酸修饰的上转换纳米颗粒UCNPs：NaYF4:TmYb的粒径为35nm。
3)将油酸修饰的上转换纳米颗粒UCNPs分散在环己烷中，浓度为1毫克/毫升。取1毫升，超声30～60分钟，得到疏水性的UCNPs。
4)将8毫克光敏聚合物LSP溶解在含有10毫克吐温20的1毫升三氯甲烷中，然后加入5毫升的UCNPs环己烷溶液，再继续加水，超声反应30～60分钟，再搅拌24小时，得到亲水性的近红外光触发的复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs。
所得疏水性上转换纳米粒子UCNPs的粒径为25纳米，亲水性复合上转换纳米粒子LSP@UCNPs的粒径为190纳米。
下面，结合具体应用例对本发明的近红外光触发释放化疗药物的纳米载体的发光性能做进一步说明。
应用例1
按照设计，当UCNPs纳米粒子被困在胶束中后，UCNPs的发射光谱将发生变化。LSP@UCNPs纳米胶束的发射图谱就是UCNPs的特定频段被光敏聚合物层吸收重叠所致。我们知道，当使用980nm的光照射胶束时，UCNPs纳米粒子会发出几个光谱的紫外-可见区域内的波长。那些有关目前的研究是在250-400nm，因为这些波长被胶束的邻硝基苄基吸收，同是引起这一光诱导反应。该现象明显地揭示的事实，包裹在胶束中的UCNPs其紫外线可能不再被观察到。如图3所示，光敏聚合物层在270nm和330nm有两个吸收峰，而由实施例3制备的UCNPs纳米粒子在紫外区域的一个发射谱带在334nm，两个波长处有重叠。从图3中可以看到，我们的胶束在这一区域内观察的发射谱带明显减弱，而胶束不能明显吸收区域在近红外区域的发射谱带。此胶束有望在细胞内和生物体内达到近红外触发释放化疗药物、抑制肿瘤的良好效果。
应用例2
按照设计，当UCNPs纳米粒子被两亲性光敏聚合物包裹之后，粒径会明显增大，这也正好能够证明合成成功。为了在体外验证胶束的近红外响应性，我们将制备的纳米胶束放置在980纳米的近红外光下，通过表征其粒径进行监测。我们知道，上转换纳米颗粒会将980纳米的近红外光，转换成紫外可见区域的可见光。包裹在上转换纳米颗粒外层的光敏聚合物在300-400纳米紫外区域有吸收，会将上转换纳米颗粒转换来的可见光紫外区域的光吸收，邻硝基苄基被打断，从而实施例3制备的LSP@UCNPs纳米胶束也会垮掉。从图4中可以看出，在0分钟时，纳米胶束保持200纳米不变，在980纳米近红外的光照射纳米胶束1分钟之后，出现一些几十纳米的小峰。随着时间的延长，3分钟，5分钟之后，小的纳米颗粒增多。10分钟之后，纳米胶束的粒径出现了增大，这意味着纳米胶束出现了团聚现象，原先集中在200纳米左右的纳米颗粒分散性增加。30分钟之后，1000纳米附近的纳米颗粒继续增多，1小时之后200纳米左右纳米颗粒仅仅剩下少许，大部分集中于1000纳米左右。随着时间的延长，纳米胶束出现了先垮掉后聚集的现象，这归根于上转换纳米颗粒与光敏聚合物的准确配合。这一实验正好说明纳米胶束在体外可以很好的响应于近红外光释放药物。
应用例3
按照设计，此近红外响应的上转换纳米胶束能够包裹抗癌化疗药物，有望在体内准确地到达病灶部位，避免在正常细胞和组织的释放。为了模拟此上转换纳米胶束在体外的近红外响应性，采用阿霉素作为模型药物(0.2毫克/毫升)，将载药纳米胶束放在透析袋中，置于装有30毫升缓冲液的50毫升离心管中，在37摄氏度的条件下于一定的时间间隔条件下照射980纳米近红外光之后取出一定量的缓冲溶液，采用紫外可见分光光度计测定其中阿霉素的含量。
从图5中可以看出，亲水性的上转换纳米胶束表现出了很好的近红外响应特性。在pH是7.4的条件下，只有30％的阿霉素从胶束中释放出来，胶束很稳定；加入980纳米的近红外光之后，在每一个时间点阿霉素的释放都出现了台阶式的增长，在72小时达到了载药量的40％。模拟细胞内的酸性环境进行了测定，在pH是5.0的条件下，释放量达到了53％，这是与阿霉素本身的正电荷有关的；加入980纳米近红外光之后，由于酸性的协同作用，上转换纳米胶束的释放量达到了载药量的66％。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体的制备方法，包括，
将光敏单体、亲水性单体及疏水性单体聚合，制得光敏聚合物；以及
提供一油酸修饰的上转换纳米颗粒，将所述光敏聚合物与所述上转换纳米颗粒混合，所述光敏聚合物作用于所述上转换纳米颗粒，制得所述纳米载体；
其中，所述光敏单体为二丙烯酸(1-硝基-2,5-二苯甲醇)酯，所述亲水性单体选自包含丙烯酸酯的聚乙二醇衍生物，所述疏水性单体选自含有氨基的烷基长链。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水性单体的摩尔数为所述光敏单体摩尔数的5％～10％，所述疏水性单体的摩尔数为所述光敏单体的摩尔数的100％～120％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水性单体为甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疏水性单体选自十二胺、1-十八胺和油胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述光敏聚合物与所述上转换纳米颗粒的质量比是10:1～1:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中包括将所述光敏单体、亲水性单体及疏水性单体在搅拌速度为400～1200转/分钟速度下，在90～100℃下熔融反应10～14小时后，制得所述光敏聚合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中包括将油酸修饰的上转换纳米颗粒分散到环己烷中，使用探入式超声10～30分钟，得到疏水性的上转换纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的方法，其中包括将所述光敏聚合物溶解于含有亲油性表面活性剂的三氯甲烷中，加入所述疏水性的上转换纳米颗粒，再加入水，超声反应，之后再搅拌，待所述环己烷、三氯甲烷蒸发完全，制得所述纳米载体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述亲油性表面活性剂选自吐温20、吐温60和吐温80中的一种或多种。
10.一种近红外光触发释放化疗药物的纳米载体，由权利要求1至9中任一项所述的方法制得。
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