CN102898635B - 两亲性高分子材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子材料技术领域，涉及基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子及其制备方法，该两亲性高分子材料以聚乙二醇引发丙交酯开环聚合制备端羟基聚乳酸，再利用乙二胺四乙酸酐对端羟基聚乳酸进行扩链，并引入侧链羧基；具体步骤为：以端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐为原料，以辛酸亚锡和三乙胺为催化剂，在90℃-120℃下反应0.5-2.5小时，得反应物，所述反应物为两亲性高分子材料的粗品；本发明所提供的两亲性高分子除了含有具有良好生物相容性的亲水片段聚乙二醇，具有良好生物相容性的疏水片段聚乳酸外，还具有含量可控的侧链羧基，通过调节亲水链段和疏水链段的组成、链长以及在高分子中的分布，可以调节其在药物控释领域的应用。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种一种基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子及其制备方法。
背景技术
癌症，即恶性肿瘤，是困扰人类生活的一大难题。而传统的抗肿瘤药物一般都具有如下几个特点：(1)由于较多数的抗肿瘤药物都需要先与肿瘤细胞结合，才能进一步进入肿瘤细胞内部，因此药物分子必须具有一定的疏水性；(2)抗肿瘤药物由于对许多肿瘤不具有特异型，因此在杀死肿瘤细胞的同时，也会对机体的其他器官、组织等造成伤害；(3)抗肿瘤药物一般都是小分子，因此在体内不稳定。
针对上述抗肿瘤药物的特点，对药物控释系统进行研究，以期其能够将抗肿瘤药物选择性地分布于体内癌变部位，降低药物对正常器官、组织的毒副作用，并使癌变组织的药物浓度增大，从而提高药物利用率成为了研究者们努力的方向。而在众多的药物载体材料中，具有良好生物相容性和生物可降解性的高分子材料显得尤为突出。已有研究表明，当用聚合物纳米粒子(d＜200nm)作为抗肿瘤药物的载体时，可以延长药物在肿瘤细胞内的存留时间，减缓肿瘤增生，而且与游离药物相比，由纳米粒子所载的抗肿瘤药物对癌细胞的毒性更明显。而当用聚合物胶束作为抗肿瘤药物的载体时，可以使难溶于水的药物有效增溶，同时降低其对其他正常组织的毒副作用。
能形成纳米粒子或胶束的聚合物一般从其分子结构上可以划分为疏水链段和亲水链段，通过调节两者的体积百分比，可以实现对其自组装形状的调节。例如，当链段的对称性极差，即其中一种链段所占的体积百分比非常小时，聚合物分子链往往会聚集成球状。此外，通过选择适当的溶剂，可以使两亲性嵌段共聚物中不能溶解的链段被驱动至键合距离而相互吸引形成胶束。而在药物控释领域，往往会选择将疏水链段进行聚集而形成疏水内核，作为装载药物的空间，将亲水链段形成亲水性外壳，为胶束提供有效的空间保护，使胶束的稳定性增强。除此之外，也有许多研究者们尝试在保持上述两亲性高分子原有性能的基础上，选择性的在其主链中引起氨基、羟基等活性基团以拓展其应用范围。其中，羧基由于其本身的特性，当其在药物控释系统中引入后表现出了较好的优势，如促进蛋白质在材料表面的粘附，增加材料的矿化能力等。
发明内容
本发明的目的在于提供两亲性(亲水性和亲脂性)高分子，该材料具有良好的生物相容性、生物可降解性和可供进一步反应的侧链羧基，为药物控释领材料的制备提供了新的思路。本发明的目的之二在于提供上述材料的制备方法，该方法操作简单，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
两亲性高分子材料的制备方法，所述两亲性高分子材料具体是指基于端羟基聚乳酸(其中聚乳酸为疏水链段，聚乙二醇为亲水链段)和乙二胺四乙酸酐(亲水小分子)的两亲性高分子材料，具体步骤为：
以分子式如III所示的端羟基聚乳酸和分子式如IV所示的乙二胺四乙酸酐为原料，以辛酸亚锡和三乙胺为催化剂，在90℃-120℃下反应0.5-2.5小时，得反应物，所述反应物为两亲性高分子材料的粗品，
端羟基聚乳酸分子式中“n”与分子式为HO(CH2CH2O)nH，分子量为400的聚乙二醇中的“n”数值相同，端羟基聚乳酸的分子量为1500-7500，以分子量在1524-7412的范围内作为实施例；
其中，所述端羟基聚乳酸和所述乙二胺四乙酸酐的摩尔比为0.95-1.10∶1。
优选的，所述端羟基聚乳酸和所述乙二胺四乙酸酐的摩尔比为1∶1。
其中，所述原料和所述催化剂在100℃下冷凝回流反应2小时，得反应物。
其中，所述催化剂辛酸亚锡与所述端羟基聚乳酸的质量比为1∶750-1500，所述催化剂三乙胺与所述乙二胺四乙酸酐的摩尔比为1∶2。
优选的，将所得的粗品经0.5N的盐酸溶液沉淀，沉淀物依次用双蒸水、乙醚洗涤，并真空干燥至恒重。
其中，所述端羟基聚乳酸的制备步骤具体为：将D，L-丙交酯和分子量为400的聚乙二醇(PEG-400)为原料，以辛酸亚锡为催化剂，在温度为130℃-160℃的条件下，真空熔融聚合12-36小时，所述反应物为所述端羟基聚乳酸。
进一步，所述聚乙二醇和所述D，L-丙交酯的摩尔比例为1∶10-50，辛酸亚锡引发剂和D，L-丙交酯的摩尔比为1∶5000-7500。
优选的，端羟基聚乳酸溶于二氯甲烷后滴加到过量的无水乙醇和正己烷中，收集沉淀，将沉淀真空干燥。
所述的制备方法获得的两亲性高分子材料。
本发明的有益效果在于：1)聚乙二醇的引入，不仅实现了对聚乳酸亲疏水性能的调节，而且降低了聚合物的玻璃化转变温度，提高了聚合物的柔韧性；2)乙二胺四乙酸酐的引入，不仅可以对端羟基聚乳酸进行扩链，提高其分子量，而且可以为两亲性高分子提供均匀的、含量可控的侧链羧基：羧基的引入不仅提高了聚合物材料的亲水性、矿化性能等，而且为进一步接枝生物活性分子提供了反应位点。
附图说明
图1为(羟基聚乳酸和基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的)两亲性高分子的红外吸收图谱。
图2为(基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的)两亲性高分子的核磁共振图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例分为三个部分：第一部分是端羟基聚乳酸制备；第二部分是基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子的制备；第三部分是上述两亲性高分子材料的亲疏水和细胞相容性评价。
第一部分：端羟基聚乳酸制备
其中，“n”的数值为控制聚乙二醇的分子量为400；
其中，“n”与所述聚乙二醇中的“n”数值相同，其值为控制聚乙二醇的分子量为400。
实施例1
按照设定，将摩尔比为10∶1的D，L-丙交酯(分子式如I所示)2.000g(13.889mmol，分子量Mn＝144，使用前经乙酸乙酯重结晶3次，真空干燥72小时)和聚乙二醇(分子式如II所示)0.556g(1.389mmol，分子量Mn＝400，使用前经分子筛除水)加入到25mL的圆底烧瓶中，再按相当于D，L-丙交酯摩尔比1/5000的比例加入引发剂辛酸亚锡，充分混匀后，抽真空3次或4次，每次抽真空的时间10-20分钟均可，密闭反应体系后，于140℃下真空熔融聚合24小时。反应结束后取出圆底烧瓶，自然冷却至室温(室温是指22-26℃)后加入二氯甲烷溶解，然后用正己烷/无水乙醇混合液(正己烷与无水乙醇的体积比为9∶1)提纯，真空干燥，得1.189g端羟基聚乳酸(分子式如III所示，“n”与所述聚乙二醇中的“n”数值相同，其值为控制聚乙二醇的分子量为400)，经核磁氢谱检测得其Mn＝1524。
实施例2
按照设定，将摩尔比为20∶1的D，L-丙交酯(分子式如I所示)4.000g(27.778mmol，Mn＝144，使用前经乙酸乙酯重结晶3次，真空干燥72h)和聚乙二醇(分子式如II所示)0.556g(1.389mmol，Mn＝400，使用前经分子筛除水)加入到25ml的圆底烧瓶中，再将相当于D，L-丙交酯摩尔比为1/5000的比例的引发剂辛酸亚锡加入，充分混匀后，抽真空3-4次，每次10-20分钟均可，密闭反应体系后，于140℃下真空熔融聚合24小时。反应结束后取出圆底烧瓶，自然冷却至室温后加入二氯甲烷溶解，然后用正己烷/无水乙醇混合液(正己烷与无水乙醇的体积比为6∶4)提纯，真空干燥，得2.935g端羟基聚乳酸(分子式如III所示，“n”与所述聚乙二醇中的“n”数值相同，其值为控制聚乙二醇的分子量为400。)，经核磁氢谱检测得其Mn＝2942。
实施例3
按照设定，将摩尔比为30∶1的D，L-丙交酯(分子式如I所示)6.000g(41.667mmol，Mn＝144，使用前经乙酸乙酯重结晶3次，真空干燥72小时)和聚乙二醇(分子式如II所示)0.556g(1.389mmol，Mn＝400，使用前经分子筛除水)加入到25ml的圆底烧瓶中，再按相当于D，L-丙交酯摩尔比为1/5000的比例加入引发剂辛酸亚锡，充分混匀后，抽真空3-4次，每次10-20分钟，密闭反应体系后，于140℃下真空熔融聚合24小时。反应结束后取出圆底烧瓶，自然冷却至室温后加入二氯甲烷溶解，然后用正己烷/无水乙醇混合液(正己烷与无水乙醇的体积比为3∶7)提纯，真空干燥，得5.012g端羟基聚乳酸(分子式如III所示，“n”与所述聚乙二醇中的“n”数值相同，其值为控制聚乙二醇的分子量为400。)，经核磁氢谱检测得其Mn＝4214。
实施例4
按照设定，将摩尔比为40∶1的D，L-丙交酯(分子式如I所示)8.000g(55.556mmol，Mn＝144，使用前经乙酸乙酯重结晶3次，真空干燥72h)和聚乙二醇(分子式如II所示)0.556g(1.389mmol，Mn＝400，使用前经分子筛除水)加入到25ml的圆底烧瓶中，再按相当于D，L-丙交酯摩尔比为1/5000的比例加入引发剂辛酸亚锡，充分混匀后，抽真空3～4次，每次10～20min，密闭反应体系后，于140℃下真空熔融聚合24h。反应结束后取出圆底烧瓶，自然冷却至室温后加入二氯甲烷溶解，然后用正己烷/无水乙醇混合液(正己烷与无水乙醇的体积比为1∶9)提纯，真空干燥，得7.269g端羟基聚乳酸(分子式如III所示，“n”与所述聚乙二醇中的“n”数值相同，其值为控制聚乙二醇的分子量为400。)，经核磁氢谱检测得其Mn＝5708。
实施例5
按照设定，将摩尔比为50∶1的D，L-丙交酯(分子式如I所示)10.000g(69.444mmol，Mn＝144，使用前经乙酸乙酯重结晶3次，真空干燥72h)和聚乙二醇(分子式如II所示)0.556g(1.389mmol，Mn＝400，使用前经分子筛除水)加入到25ml的圆底烧瓶中，再按相当于D，L-丙交酯摩尔比为1/5000的比例加入引发剂辛酸亚锡，充分混匀后，抽真空3～4次，每次10～20min，密闭反应体系后，于140℃下真空熔融聚合24小时。反应结束后取出圆底烧瓶，自然冷却至室温后加入二氯甲烷溶解，然后用正己烷/无水乙醇混合液(正己烷与无水乙醇的体积比为1∶9)提纯，真空干燥，得9.473g端羟基聚乳酸(分子式如III所示，“n”与所述聚乙二醇中的“n”数值相同，其值为控制聚乙二醇的分子量为400。)，经核磁氢谱检测得其Mn＝7412。
第二部分：(基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐)两亲性高分子的制备
实施例6
将实施例1所得的端羟基聚乳酸、(分子式如IV所示的)乙二胺四乙酸酐、辛酸亚锡和三乙胺依次按摩尔比为1.0∶1.0∶0.001∶2.0混合后，得混合物，在所述混合物中加入溶剂二甲基亚砜，并在100℃冷凝回流反应2小时后，冷却至室温。产物经0.5N的盐酸溶液沉淀后依次用双蒸水、乙醚冲洗2-3次后，真空干燥至恒重，得到基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子。
实施例7
将实施例2所得的端羟基聚乳酸、(分子式如IV所示的)乙二胺四乙酸酐、辛酸亚锡和三乙胺按摩尔比为1.0∶1.0∶0.001∶2.0混合后，得混合物，在所述混合物中加入溶剂二甲基亚砜，100℃冷凝回流反应2小时后，冷却至室温。产物经0.5N的盐酸溶液沉淀后依次用双蒸水、乙醚冲洗2-3次后，真空干燥至恒重，得到基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子。
经红外吸收色谱检测，如图1所示：基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子在3500cm-1左右的吸收峰(羟基伸缩振动峰)较端羟基聚乳酸显著增大，这主要归结于侧链羧基(-COOH)中的羟基基团；在1657cm-1处出现吸收峰，则归属于酰胺键(-N-C＝O)的amide I伸缩振动吸收峰，但由于本材料上的酰胺键N上没有H，因此也没有出现酰胺键的amide II吸收峰。
经核磁共振检测，如图2所示，δ2.46ppm为乙二胺四乙酸的特征化学位移峰；δ3.48ppm归属于聚乙二醇上的亚甲基，而δ3.58ppm和δ4.18ppm处的化学位移峰则归属于聚乙二醇上与端羟基相连的亚甲基；δ5.1-5.2ppm为端羟基聚乳酸主链中乳酸残基上次甲基氢的特征化学位移峰，由此可以确定按本发明所述方法能成功制得基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子。
实施例8
将实施例3所得的端羟基聚乳酸、(分子式如IV所示的)乙二胺四乙酸酐、辛酸亚锡和三乙胺按摩尔比为1.0∶1.0∶0.001∶2.0混合后，得混合物，在所述混合物中加入溶剂二甲基亚砜，100℃冷凝回流反应2小时后，冷却至室温。产物经0.5N的盐酸溶液沉淀后依次用双蒸水、乙醚冲洗2-3次后，真空干燥至恒重，得到基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子。
实施例9
将实施例4所得的端羟基聚乳酸、(分子式如IV所示的)乙二胺四乙酸酐、辛酸亚锡和三乙胺按摩尔比为1.0∶1.0∶0.001∶2.0混合后，得混合物，在所述混合物中加入溶剂二甲基亚砜，100℃冷凝回流反应2小时后，冷却至室温。产物经0.5N的盐酸溶液沉淀后依次用双蒸水、乙醚冲洗2-3次后，真空干燥至恒重，得到基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子。
实施例10
将实施例5所得的端羟基聚乳酸、(分子式如IV所示的)乙二胺四乙酸酐、辛酸亚锡和三乙胺按摩尔比为1.0∶1.0∶0.001∶2.0混合后，得混合物，在所述混合物中加入溶剂二甲基亚砜，100℃冷凝回流反应2小时后，冷却至室温。产物经0.5N的盐酸溶液沉淀后依次用双蒸水、乙醚冲洗2-3次后，真空干燥至恒重，得到基于端羟基聚乳酸和乙二胺四乙酸酐的两亲性高分子。
第三部分：两亲性高分子材料的亲疏水和细胞相容性评价
实施例11
取实施例7、8、9中的三种两亲性高分子材料薄膜和聚乳酸(Mn＝3w)薄膜，固定于直径为14mm的盖玻片上，并分别检测其亲疏水性和成骨细胞粘附、铺展性能。其中，亲疏水性测试采用静态水接触角进行检测，而成骨细胞粘附、铺展的检测时间点为接种后的2h、4h、6h、8h和24h，每个检测点设置6个平行样。结果显示，本发明所得的三种两亲性高分子材料，其亲水性能都优于聚乳酸对照组，且成骨细胞在上述材料薄膜上的粘附和铺展情况亦优于聚乳酸对照组。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
以分子式如III所示的端羟基聚乳酸和分子式如IV所示的乙二胺四乙酸酐为原料，以辛酸亚锡和三乙胺为催化剂，在90℃-120℃下反应0.5-2.5小时，得反应物，所述反应物为两亲性高分子材料的粗品；端羟基聚乳酸分子式中“n”与分子式为HO(CH2CH2O)nH、分子量为400的聚乙二醇中的“n”数值相同，端羟基聚乳酸的分子量为1500-7500；
所述端羟基聚乳酸的制备步骤具体为：将D,L-丙交酯和分子量为400的聚乙二醇为原料，以辛酸亚锡为催化剂，在温度为130℃-160℃的条件下，真空熔融聚合12-36小时，得反应物为所述端羟基聚乳酸；
2.根据权利要求1所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于：所述端羟基聚乳酸和所述乙二胺四乙酸酐的摩尔比为0.95-1.10:1。
3.根据权利要求2所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于：所述端羟基聚乳酸和所述乙二胺四乙酸酐的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于：所述原料和所述催化剂在100℃下冷凝回流反应2小时，得反应物。
5.根据权利要求1所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于：所述催化剂辛酸亚锡质量与所述端羟基聚乳酸的质量比为1：750-1500，所述催化剂三乙胺与所述乙二胺四乙酸酐的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于，将所得的粗品经盐酸溶液沉淀，沉淀物依次用双蒸水、乙醚洗涤，并真空干燥至恒重。
7.根据权利要求1所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇和所述D,L-丙交酯的摩尔比例为1:10-50，辛酸亚锡引发剂和D,L-丙交酯的摩尔比为1：5000-7500。
8.根据权利要求1所述的两亲性高分子材料的制备方法，其特征在于，端羟基聚乳酸溶于二氯甲烷后滴加到过量的无水乙醇和正己烷中，收集沉淀，将沉淀真空干燥。
9.权利要求1-8任一项所述的制备方法获得的两亲性高分子材料。
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