CN107865972A - 一种兼有示踪和靶向药物输送作用的多功能膜控型靶向纳米载体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米载体的制备及应用技术领域,具体公开了一种兼有示踪和靶向药物输送作用的多功能膜控型纳米载体的制备方法和应用。以纳米介孔二氧化硅(MSN)作为药物“仓库”,以带有正电荷的高分子材料和带负电的高分子材料作为开关膜的制备材料,阿霉素(DOX)、顺铂、伊马替尼、紫杉醇等为模型抗癌药物,主要的研究内容包括:天然材料优选及改性、开关膜的构建及工艺优化、纳米复合物的结构表征、药物分子受膜开关控制下释药动力学特性等研究。同时结合荧光量子点的示踪成像功能,通过体外实验初步评价该膜控型纳米给药系统的药物输送行为及抗肿瘤有效性。研究结果将为新型膜控型纳米给药系统的设计与制备提供参考。
Description
技术领域
本发明涉及纳米载体的制备及应用技术领域,具体涉及兼有示踪和靶向药物输送作用的多功能膜控型靶向纳米载体的制备方法和应用。
背景技术
目前,纳米药物递送系统的研发虽已取得长足进展,但其产品并不理想,如何能够使药物取得最佳的治疗效果,仍然是一个重大挑战。在传输系统的设计上,诸如纳米介孔二氧化硅(MSN)、脂质体(Liposomes)和碳纳米管(CNTs)类纳米载体的最大优势是对药物具有较高的负载能力,是药物存储的“仓库”。但是如何实现药物的智能化“按需”释放,即控制药物从仓库中定点定位充分响应且有效地释放,并有效地减少脱靶、漏释,同时增加载体的稳定性和生物相容性,这些都是目前研究的热点和难点。尽管基于纳米载体表面修饰及靶向性的设计均有报道,但是普遍存在一些问题:一是功能单一,即大部分材料设计不能同时兼顾靶向性与有效控释能力,以至于药物到达靶标不能充分释药或者是对病灶的选择性不强导致脱靶的问题;二是制备工序繁琐,材料昂贵;三是生物相容性差,或者是采用的原料有毒或有害试剂的残留。因此,寻找有效的表面修饰仍然是纳米给药系统研究的一个重要方向。
介孔二氧化硅纳米粒具有独特的介孔结构,且具有比表面积大、结构稳定、表面易于修饰、生物相容性好等优点,可选作药物传输体系的优良载体。基于肿瘤的表面受体靶向和生理环境而响应释放是目前载体系统智能化设计的主要思路。在进行功能化改造的过程中,与其他材料相比,天然材料由于不受原料来源、制备工艺、靶标修饰和经济因素等条件的制约,在药物传输领域具有独特的优势。它们无毒无害,来源广泛,具有良好的生物相容性,可降解性及安全性。此外,许多天然材料还有其独特的生理响应功能。壳聚糖(Chitosan,CS)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到,也是自然界中天然存在的唯一一种阳离子型多糖,具有在较低的pH条件下溶解的特性,结合肿瘤细胞特有的偏酸性的细胞环境,CS的修饰有助于纳米体系药物的酸敏释放。同时壳聚糖还具有良好的可修饰性,将对膜蛋白上的叶酸(FA)受体具有高度的亲和性的叶酸分子进行偶联,可得到具有肿瘤表面叶酸受体靶向的叶酸修饰的壳聚糖(FA-CS)。透明质酸(Hyaluronicacid,HA)除了闻名的保湿性能外,现已发现,它在体内的内源性受体(CD44跨膜糖蛋白)与肿瘤的生长、浸润及转移密切相关,因此利用HA与CD44特异性结合的能力,开发基于HA的药物传输系统,既可以利用HA的载体功能,又可以兼顾受体靶向功能,在目前抗肿瘤治疗领域也有着潜在的用途。因此,将天然材料与纳米载体联合使用,可以解决传输系统的生物相容性问题,其次,由于天然材料良好的生理响应性及可修饰性,将为实现给药系统的多功能性输送及药物的定点定位有效释放奠定基础。
在材料制备及修饰的诸多方法中,自组装、物理吸附或聚电解质复合等方法是大分子修饰中常用的技术,由于制备条件温和,工艺简单,避免了各种有毒的交联或偶联剂,因此具有极大的优势。但是,如何在借助这些技术的基础上,进一步改善产物的稳定性也是一个重要课题。因此,在本发明中,结合以往的研究经验,采取有效的方式将膜材料在纳米仓库表面修饰是本发明探索的重点,并涉及膜制备工艺、材料优化、膜开关的厚度及表面特性,纳米尺寸的控制,药物或诊断剂的有效封装、以及多重响应性膜开关开启及评价等问题。
此外,在精心设计的基础上,如何考察药物传输系统的有效性,先进且灵敏的检测技术也非常关键。量子点(quantum dots,QDs,又称为半导体纳米晶)是目前比较热门的一种新型的荧光标记物。它具有常规有机荧光探针不可比拟的优点,已经广泛用于分子识别,肿瘤检测与影像,生物活体成像。但是量子点潜在的毒性问题和重金属的暴露依然是制约其临床进一步应用的主要障碍。因此在本发明中,利用天然材料的先天优势,借助膜控纳米载体的传输作用,可以实现药物与量子点的同时装载和运输,这样不仅克服了量子点的生物相容性及毒性问题,也有利于发挥其示踪成像的特性,为此膜控型药物传输体系的性能评价奠定基础。
综上所述,本发明要解决的根本问题就是药物的定点定位释放问题,即借助有效的手段,保证药物或诊断剂在正常输送环境下“零释放”,而到达病灶部位又能快速且完全地释放,最大限度地发挥其作用。MSN由于良好的生物相容性及较高的药物负载能力,被公认是一种极具潜力的药物传递载体。针对现有纳米给药系统存在的易脱靶、过早释放或选择性不强等因素而造成的毒副作用和治疗效果低下的难题,本发明以MSN作为药物的纳米仓库,以阿霉素(Doxorubicin)等作为抗癌药物模型,借助天然材料的生理响应性,设计一种多功能膜控型纳米给药体系,实现靶向性与多响应性的一体化整合,有效地改善药物在传输过程中的脱靶或漏释等问题,为提高抗癌药物治疗效果提供科学依据。同时结合QDs的示踪成像功能,初步评价该膜控纳米给药系统的药物输送行为及抗肿瘤有效性,为新型膜控型纳米给药系统的设计与制备提供参考。
发明内容
通过溶胶-凝胶法制得介孔二氧化硅纳米粒,并对其表面进行修饰,得到带正电荷的氨基修饰的MSN(MSN-NH2)。利用纳米载体的吸附作用,对抗癌药物阿霉素和量子点进行负载,构建药物“仓库”,再通过层层自组装技术,即利用纳米载体与天然高分子之间的电荷作用,将具有肿瘤表面CD44受体靶向的天然高分子HA和具有酸敏性质的CS,以及作为靶向配体的叶酸修饰的壳聚糖(FA-CS),通过聚电解质复合作用包覆在纳米载体表面,实现膜控靶向纳米载体的构建,得到一种具有主动靶向作用的新型多功能膜控型纳米给药体系。
本发明中,CS具有酸敏特点,适合于输送载体在肿瘤偏酸性环境中的药物释放,同时靶向配体FA-CS的使用可使载药纳米粒在体内靶向作用于肿瘤组织。主要作用机制为叶酸可对肿瘤细胞表面过度表达的叶酸受体特异性识别,并通过受体介导的内吞作用使载药纳米粒进入肿瘤细胞,进一步释放药物,从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。HA与肿瘤表面CD44受体特异性结合的能力,可以利用HA的载体功能,又可以兼顾CD44受体靶向功能。在本发明中,膜控型纳米载体的设计可以巧妙结合多种高分子材料的独特优势。
本发明的其他一些特点是,天然高分子材料除HA外,还可以是其他一些带负电的高分子材料(如海藻酸钠,聚乳酸等);叶酸靶向配体的制备中,叶酸不仅可以与天然高分子CS偶联,还可以和其他带有正电荷的高分子材料(如聚醚酰亚胺等)偶联制成靶向配体材料;抗癌药物除了选用阿霉素DOX外,也可以选用临床上毒副作用较大的抗癌药,如:顺铂、伊马替尼、紫杉醇等,通过靶向纳米载体的运输,既可以降低毒副作用,也可以提高用药疗效。
本发明是通过以下技术方案实现的,包括以下步骤:
一种膜控型靶向纳米载体,由以下方法制备而成:
A、将氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒分散在超纯水中;
B、磁力搅拌下向步骤A所得溶液中缓慢滴加带负电的高分子材料的溶液,进行纳米载体的初次自组装,滴加完后,离心、超纯水洗涤后,再离心、洗涤一次后离心,得到包裹了一层高分子材料的纳米粒;
C、将步骤B所制备的纳米粒分散在超纯水中,在磁力搅拌下缓慢滴加带正电的高分子材料的溶液,滴加完后,离心、超纯水洗涤后,再离心、洗涤一次后离心,得到包裹了两层高分子材料的纳米粒;
D、将步骤C制备的纳米粒分散在超纯水中,重复步骤B,得到包裹了三层高分子材料的纳米粒;
E、将步骤D所制备的纳米粒分散在超纯水中,在磁力搅拌下缓慢滴加叶酸修饰的带正电高分子材料的溶液,滴加完后,离心、超纯水洗涤后,再离心、洗涤一次,离心、冷冻干燥得到膜控型靶向纳米载体;
所述氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒、步骤B中带负电的高分子材料的溶液、带正电的高分子材料的溶液、叶酸修饰的带正电高分子材料溶液的用量比为:15-30mg:5-15mL:5-15mL:5-15mL。
进一步的,所述带负电的高分子材料为海藻酸钠、聚乳酸或透明质酸等;所述带正电的高分子材料为壳聚糖或聚醚酰亚胺。
更进一步的,所述带负电的高分子材料为透明质酸;所述带正电的高分子材料为壳聚糖,进一步的,壳聚糖溶液的制备是将壳聚糖溶解在pH=3.5的稀盐酸中。
进一步的,所述带负电的高分子材料的溶液、带正电的高分子材料的溶液、叶酸修饰的带正电高分子材料溶液的浓度均为0.5-2mg/mL。
进一步的,所述氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法如下:
将介孔二氧化硅纳米粒分散在无水甲苯中,加入3-氨丙基三甲氧基硅烷,80℃下冷凝回流24小时;回流结束后进行离心、洗涤,最后于50℃真空干燥即得到氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒;
所述介孔二氧化硅纳米粒、无水甲苯和3-氨丙基三甲基硅烷的用量比为:0.1-2g:20-100mL:0.2-4mL。
进一步的,所述介孔二氧化硅纳米粒的制备方法如下:
(1)将十六烷基三甲基溴化铵溶解在超纯水中,机械搅拌15-30min,搅拌完毕后加入乙二醇和25wt%的氨水,继续在50-80℃下搅拌30min,混合均匀得到混合液;
(2)向步骤(1)所制得的混合液中滴入正硅酸乙酯(TEOS),并升温至60-100℃搅拌2-4h;
(3)将步骤(2)搅拌完毕后得到的混合液在60-100℃继续陈化24h,冷却至4℃静置过夜;
(4)将步骤(3)静置后的混合液离心,去除上清液,洗涤,进行真空干燥得到未除模板剂的介孔二氧化硅纳米粒;
(5)提纯:将步骤(4)所得介孔二氧化硅纳米粒分散在含盐酸的乙醇溶液中,控制pH值为2-5,在80℃下回流6次,每次6h,每次回流完之后固液分离,然后再重新加入同样的含盐酸的乙醇溶液继续回流,最后一次回流后离心,洗涤,并在50℃下真空干燥得到介孔二氧化硅纳米粒;
所述十六烷基三甲基溴化铵、乙二醇、25wt%的氨水、正硅酸四乙酯的比例为1-3g:20-50mL:5-12mL:1-5mL。
进一步的,所述离心的转速为15000rpm,时间为15min。
一种基于前文所述膜控型靶向纳米载体的载药的膜控型靶向纳米粒的制备方法:将所述的膜控型靶向纳米载体制备方法步骤A中的超纯水更换为抗癌药物溶液,同时在步骤A和步骤B之间增加如下操作步骤:加入量子点溶液磁力搅拌24h后,离心,洗涤,将得到的固体分散在超纯水中;其余步骤不变,制得载药的膜控型靶向纳米粒。
进一步的,所述抗癌药物溶液浓度为1mg/mL,所述抗癌药物用量与量子点用量的比为(5-15)mg:(0.5-2)mL。
更进一步的,所述抗癌药物为顺铂、伊马替尼、紫杉醇或阿霉素。
更优选的,所述抗癌药物为阿霉素,所述量子点为CdSe量子点,CdSe量子点溶液浓度为(3-4)×10-6mol/L。
进一步的,所述叶酸修饰的带正电高分子材料由以下方法制备而成:
将叶酸溶解于二甲基亚砜(DMSO)中,再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC),在室温下避光搅拌lh,得红棕色的叶酸活化酯的DMSO溶液;
将带正电的高分子材料溶于0.1mol/L、pH=7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中,磁力搅拌条件下再缓慢加入到上述制备好的叶酸活性酯的DMSO溶液中,于室温下避光反应24h。然后向上述反应液中逐滴滴加0.1mol/L的NaOH溶液,调pH至9.0,得到混合液,将所得混合液首先在0.1mol/L、pH=7.4的PBS缓冲溶液中透析三天除去磷酸钠盐,再在超纯水中透析三天,最后冷冻干燥后得到作为靶向配体的叶酸修饰的带正电高分子材料;
其中,叶酸、EDC、带正电的高分子材料的用量比为:1mmol:10mmol:(150-200)mg。
本发明的制备方法具有以下优点:
本发明制得的膜控型靶向纳米载体,是一种兼有示踪和靶向药物输送作用的多功能膜控型纳米载体。介孔二氧化硅纳米粒(MSN)具有丰富的介孔及表面,有助于大量药物和示踪剂量子点的负载,形成药物的存储“仓库”。
膜控型“开关”在药物“仓库”表面的设计,利于简便、易行的层层自组装和聚电解质相互作用,有助于解决药物“仓库”在输送及释放药物时漏释和突释现象。
多功能膜控型“开关”的设计兼具有受体靶向和环境敏感性释放的功能,它的开放通过膜控材料中的CS实现肿瘤部位的胃酸性环境的释药,以及膜控高分子材料FA-CS及HA对肿瘤表面过度表达的FA受体及CD44受体的特异性识别实现肿瘤药物的靶向输送,提高了药物输送的有效性和安全性。
附图说明
附图是用来对本发明进行进一步阐述,与下面的具体实施方式共同用于解释本发明,但并不构成对本发明的限制。附图中:
图1是本发明的靶向纳米载体的制备路线图;
图2是实施例1制备的MSN的透射电镜图,其中标尺为100nm;
图3是实施例1中制备的MSN的扫描电镜图,其中标尺为100nm;
图4是实施例1制备的MSN的粒径分布图;
图5是实施例1制备的MSN的氮气吸附-脱附曲线图和孔径分布图;
图6是实施例1制备的MSN的XRD图;
图7是实施例2制备的多功能膜控型靶向纳米载体的自组装电位图;
图8是实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的自组装电位及粒径图;
图9是实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的透射电镜图,其中标尺为100nm;
图10是实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒在不同pH条件下的释药曲线图;
图11是细胞对游离阿霉素以及实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的摄取情况的荧光显微镜图;
图12是实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的靶向作用情况的激光共聚焦显微镜图。
具体实施方式
为了更清楚地阐述本发明,以下申请人将依照本发明技术方案的实施例对本发明作更进一步的详细说明。
在本发明技术方案的具体实施方式中,所采用的主要试剂及材料介绍如下:
十六烷基三甲基溴化铵Hexadecyltrimethyl ammonium Bromide(CTAB)、正硅酸乙酯tetraethyl orthosilicate(TEOS)、3-氨丙基三甲氧基硅烷(3-Aminopropyl)trimethoxysilane(APS)均购自国药集团化学试剂有限公司,CAS号分别为:57-09-0、78-10-4、13822-56-5;透明质酸hyaluronic acid(HA)购自山东福瑞达生物化工有限公司,CAS号为:9004-61-9;壳聚糖chitosan(CS,MW:1×105,脱乙酰度:95%)采自浙江金壳药业有限公司,批号为M-TK-1703001;阿霉素Doxorubicin(DOX)购自Aladdin-阿拉丁试剂(上海)有限公司。叶酸,EDC均购自Aladdin-阿拉丁试剂(上海)有限公司。
所用水均为去超纯水,其他原料均为常规试剂。
实施例1一种改性介孔二氧化硅纳米粒的制备,依次包括以下步骤:
取1.2g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB),溶解在180mL超纯水中,搅拌下加入30mL的乙二醇(EG),7.2mL氨水(25wt%),升温至60℃后继续搅拌30min,使其混合均匀。随后用恒压滴液漏斗快速滴入2.4mL正硅酸乙酯(TEOS),于60℃下搅拌2h,再在60℃下陈化24h,之后于4℃低温静置过夜,以转速15000rpm离心15min,离心后的固体先用超纯水洗涤四次,再用无水乙醇洗涤4次,然后于45℃真空干燥24h得到未除模板剂的介孔二氧化硅纳米粒(MSN-CTAB)。
将0.5g的MSN-CTAB分散在含盐酸的乙醇溶液(由37wt%的浓盐酸0.54mL和无水乙醇54.3mL组成)中,于80℃下回流,每次回流6h,每次回流完之后将固液分离,然后向固体中重新加入同样的含盐酸的乙醇溶液继续回流,且回流6次以去除模板剂;最后一次回流结束后以转速15000rpm离心15min,离心后的固体先用超纯水洗涤四次,再用乙醇洗涤4次,50℃下真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒(MSN)。经检测其平均粒径为125nm((Malvern仪器,Malvern,UK),比表面积为540.5m2/g(Autosorb-1C-Tcd-Mass,Quantachrome,Amercia),孔径为8.19nm,分散度为0.005。
将0.2gMSN分散在20mL无水甲苯中,加入50mL的3-氨丙基三甲氧基硅烷,80℃下冷凝回流24h;回流结束后以转速15000rpm离心15min,离心后的固体先用超纯水洗涤四次,再用乙醇洗涤4次,最后于50℃真空干燥24h即得到氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒(MSN-NH2)。
实施例2:一种多功能膜控型靶向纳米载体的制备
将10mg实施例1制备的氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒超声分散在10mL的超纯水中制成纳米粒分散液,再将透明质酸和壳聚糖分别配制成1mg/mL的溶液(其中壳聚糖溶解在pH=3.5的稀盐酸中)。
磁力搅拌下,向纳米粒分散液中缓慢滴加5mL上述配制好的透明质酸溶液,持续搅拌12h后,15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液后,加10mL超纯水分散,洗涤、离心再倒掉上清液,再加10mL超纯水分散,洗涤,离心倒掉上清液得到包裹了第一层高分子的纳米粒。
再将包裹了第一层高分子的纳米粒分散在10mL的超纯水中,磁力搅拌下,缓慢滴加5mL上述配制好的壳聚糖溶液,持续搅拌12h后,15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液后,加10mL超纯水分散,洗涤、离心,倒掉上清液后,再加10mL超纯水分散,洗涤,最后离心倒掉上清液得到包裹了第二层高分子的纳米粒;相同方法取包裹了第二层高分子的纳米粒,再分散依次进行第三层透明质酸和第四次层叶酸修饰的壳聚糖(FA-CS)溶液的包裹,经冷冻干燥得到干燥样品,最终得到包裹了四层高分子材料的纳米粒(MSN-NH2-LBL)。
实施例3:载药的膜控型靶向纳米粒的制备
取10mg的阿霉素溶解在10mL的pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,配制成1mg/mL的溶液。再取20mg实施例1制备的氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒分散在10mL上述的阿霉素溶液中,再加入1mL的CdSe量子点溶液(3.33×10-6mol/L),磁力搅拌24h进行抗癌药物的负载。然后在15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液,加10mL超纯水分散,洗涤、离心,再倒掉上清液,再加10mL超纯水分散,洗涤,离心、倒掉上清液得到载药纳米粒。再将上述载药纳米粒分散在20mL的超纯水中,磁力搅拌下缓慢滴加10mL,1mg/mL的透明质酸溶液,然后持续搅拌12h,然后在15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液,加10mL超纯水分散,洗涤离心再倒掉上清液,再加10mL超纯水分散,洗涤,离心倒掉上清液得到包裹第一层高分子的载药纳米粒。
再将包裹第一层高分子的载药纳米粒分散在20mL的超纯水中,磁力搅拌下缓慢滴加10mL,1mg/mL的壳聚糖溶液(壳聚糖溶解在pH=3.5的稀盐酸中),然后持续搅拌12h,然后在15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液,加10mL超纯水分散,洗涤离心再倒掉上清液,再加10mL超纯水分散,洗涤,离心倒掉上清液得到包裹第二层高分子的载药纳米粒。
再将包裹第二层高分子的载药纳米粒散在20mL的超纯水中,磁力搅拌下缓慢滴加10mL,1mg/mL的透明质酸溶液,然后持续搅拌12h,然后在15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液,加10mL超纯水分散,洗涤离心再倒掉上清液,再加10mL超纯水分散,洗涤,离心倒掉上清液得到包裹第三层高分子的载药纳米粒。
再将包裹第三层高分子的载药纳米粒散在20mL的超纯水中,磁力搅拌下缓慢滴加10mL,1mg/mL的叶酸修饰的壳聚糖(FA-CS)溶液,持续搅拌12h,然后在15000rpm下离心15分钟,倒掉上清液,加10mL超纯水分散,洗涤离心再倒掉上清液,再加10mL超纯水分散,洗涤,离心倒掉上清液,经冷冻干燥得到载药的膜控型靶向纳米粒(DOX@MSN-NH2(HA/CS/HA/FA-CS))。
以上实施例中CdSe量子点的合成过程如下:
(1)Na2SeO3溶液的配制:称取Na2SeO3固体0.0413g,加5mL超纯水,所配溶液浓度为0.04mol/L;柠檬酸钠溶液的配制:称取柠檬酸钠固体0.80g,加8mL超纯水,配制成浓度为10%的柠檬酸钠溶液;称取N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)固体30mg和NaBH4固体80mg,分别用少量超纯水(<1mL)溶解。
(2)注射法制备CdSe量子点:称取73.3mg的CdCl2于50mL的圆底烧瓶中,加入上述配置的2mL柠檬酸钠溶液和37mL超纯水使其混合均匀,在N2的保护下剧烈搅拌30min。然后用微量注射器分别吸取上述配制好的全部的NaBH4、NAC溶液和0.8mL Na2SeO3溶液,并将这三种溶液快速地注射到上述圆底烧瓶中,继续搅拌5min,然后将反应液转移至50mL高压反应釜中,200℃反应40min,即得高荧光水溶性的CdSe量子点(Cd:Se:NAC:NaBH4的摩尔比为1:0.1:0.57:6.61,[Cd]=8mmol/L)。
CdSe量子点的粒径是3.43nm,浓度为3.33×10-6mol/L。
以上实施例中叶酸修饰壳聚糖(FA-CS)溶液的制备方法如下:
称取74mg(0.167mmol)的叶酸加入到29.5mL二甲基亚砜(DMSO)中,室温下充分搅拌溶解,再加入322mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC),在室温下避光搅拌l h,得红棕色的叶酸活化酯的DMSO溶液。称取29.7mg的壳聚糖,溶于7.5mL、pH为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中,磁力搅拌条件下再缓慢加入到上述制备好的叶酸活性酯的DMSO溶液中,于室温下避光反应24h。然后向上述反应液中逐滴滴加0.1mol/L的NaOH溶液,调pH至9.0,得到混合液。将所得混合液首先在pH为7.4的PBS缓冲溶液中透析三天除去磷酸钠盐,再在超纯水中透析三天,最后冷冻干燥后得到靶向配体,即叶酸修饰的壳聚糖(FA-CS)。实施例2和3中膜控包裹时FA-CS溶液是将叶酸修饰的壳聚糖(FA-CS)用pH=3.5的稀盐酸配制成浓度为1mg/mL的溶液。
本发明具体实施方式中pH=7.4的磷酸盐缓冲液的配制参看药典中方法即:取磷酸二氢钠1.36g,加0.1mol/L氢氧化钠溶液79mL,用水稀释至200mL。
测试例1:
用扫描电镜对实施例1制备的介孔二氧化硅纳米粒MSN的形貌及尺寸进行表征,由图2可以看出粒子形态规整,粒径较为均一且粒径范围较窄,平均粒径在100nm左右。
用透射电镜对实施例1制备的介孔二氧化硅纳米粒MSN的形貌进一步表征,由图3可以看出该纳米粒形态近圆形,粒径在120nm左右。
用纳米粒度仪对实施例1制备的介孔二氧化硅纳米粒MSN的平均粒径进行统计,由图4可以看出纳米粒的平均粒径为125nm。
用zeta电位仪测得MSN-NH2的Zeta电位为+(16.7±0.42)mv,MSN的表面电位为-(25±0.75)mv,经过氨基修饰之后电位反转成正电,由电位的变化可以证明纳米粒表面氨基对MSN的修饰。
测试例2:
用N2吸附实验测定实施例1制备的介孔硅纳米粒MSN的比表面积及孔径大小。由图5中(a)和(b)可以看到纳米粒具有丰富的介孔结构,且比表面积为540.5m2/g,同时孔径分布较窄,大小在8.19nm左右。
采用小角度衍射(SXRD,管电压40KV,管电流40mA)进一步确证纳米粒的介孔结构。由图6可以看到曲线在2.2nm左右出现宽峰,表明纳米粒的介孔孔道均一规整,进一步确证了纳米粒具有规整的介孔结构。
测试例3:
本测试利用马尔文激光粒度仪对实施例2制备的多功能膜控型靶向纳米载体进行检测,由图7可以看出载体纳米粒分别经天然高分子HA、CS以及FA-CS的层层自组装包裹,纳米粒表面电位均发生正负性的改变,表明高分子已成功包覆在纳米粒表面。
测试例5:
本测试利用马尔文激光粒度仪对实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒进行检测,由图8可以看出载药纳米粒分别经天然高分子HA、CS以及FA-CS的包裹,纳米粒表面电位均发生正负性的改变,表明高分子已成功包覆在纳米粒表面,且最终粒径在256nm左右。
用透射电镜对实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的形貌及粒径进一步表征,由图9可以看出该纳米粒周围有一圈阴影层,实则为包裹上的高分子膜,且膜控纳米粒的粒径在250m左右。
测试例6:
对实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒进行累计释药率曲线测定。
分别取5mg实施例3制备的纳米粒,分别分散在1mL的磷酸盐缓冲液(PBS)(pH=7.4)、1mL醋酸-醋酸钠缓冲液(0.2mol/L、pH=5.0)中,再转移到透析袋(Kw=14000)中,将透析袋分别放置在装有5mL的PBS缓冲液(pH=7.4)、5mL醋酸-醋酸钠缓冲液(0.2mol/L、pH=5.0)的离心管中,分别于0.5、1.5、3.5、5.5、8.5、11.5、24、36、48h将离心管中的释放介质即加入的缓冲液全部取出,再补充相应等体积的空白释放介质(即缓冲液),按紫外分光光度计的标准曲线法作得的标准曲线回归方程计算样品中DOX的含量。按时间间隔与累积释药率绘图,即得到阿霉素的释放曲线。
纳米粒随时间释药的结果由累计释药方程来进行表征:累计释药量(wt%)=Mt/Mw*100,其中,Mt指的是在时间t时从纳米粒中释放出的DOX的量;Mw指的是纳米粒中载入的DOX的总量。
结果如图10所示,载药的膜控型靶向纳米粒在酸性条件下更易释放负载的药物DOX,这为抗肿瘤药物负载体系提供了有效的实际参考依据,即在生理条件下,DOX较为缓慢的释放,因而使得载药纳米粒在进入体内之后,可以在正常组织保持较长时间,从而降低DOX对正常组织的毒副作用。
测试例7:
本测试利用奥林巴斯倒置荧光显微镜观察细胞对游离阿霉素以及实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的摄取情况。
实验方法:取对数生长期的HepG2细胞,用0.25%的胰蛋白酶消化后接种于6孔板,每孔接种2mL细胞悬液,在CO2培养箱(37℃、5%CO2)中培养24h后将实施例3制备的纳米粒水溶液(纳米粒用蒸馏水分散,阿霉素浓度为10μg/mL)加入6孔板中,每孔加1mL,继续在培养箱中培养2h后吸去培养液,用移液枪加入pH为7.4的PBS缓冲溶液轻吹洗涤3次,每次加入PBS溶液为1mL,然后加入4wt%的多聚甲醛溶液,每孔1mL,室温固定30min,再用pH为7.4的PBS缓冲溶液洗涤,除去多聚甲醛,最后每孔加入600uL、5μg/mL的Hoechst 33258染料溶液(Hoechst 33258溶解于DMEM中),孵育30min后在奥林巴斯倒置荧光显微镜下观察细胞的摄取情况。
同以上方法利用奥林巴斯倒置荧光显微镜观察细胞对浓度为10μg/mL阿霉素溶液的摄取情况。
结果如图11所示,载药的膜控型靶向纳米粒和游离阿霉素组药均能被HepG2细胞摄取,药物分布在细胞核中。而实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的荧光强度明显强于游离阿霉素的,且药物主要分布在细胞核中,说明量子点的添加,明显增加了纳米粒的荧光强度,给药剂量和孵育时间一定时,载药的膜控型靶向纳米粒比游离的阿霉素药物更易被HepG2细胞摄取。
测试例8:
本测试利用激光共聚焦显微镜观察实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒对细胞的靶向作用情况。
将对数生长期的HepG2细胞用0.25%胰酶消化,制成细胞悬液并调整细胞悬液浓度为(3-5)×104个/mL,分别接种于底部铺有盖玻片的含叶酸(Folic acid,简称FA,1mmol)培养皿和不含叶酸的培养皿中,于CO2培养箱(37℃、5%CO2)中培养24h后,分别给实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒的水溶液(纳米粒用蒸馏水分散,阿霉素浓度为10μg/mL)1mL,继续孵育2h,2h后弃去原培养液,用pH为7.4的PBS缓冲液洗涤3次,于激光共聚焦显微镜下观察载药的膜控型靶向纳米粒表面上FA受体对细胞摄取的影响。
结果如图12所示,经过2h的孵育后实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒能被HepG2细胞摄取,且含FA的培养基中的纳米粒(图12右)的荧光强度较不含FA(图12左)中的弱,说明FA培养基中的自由FA分子能够通过相互竞争性作用阻碍载药的膜控型靶向纳米粒表面的叶酸与HepG2细胞表面的FA受体的结合,即纳米粒在不含FA的培养基中培养更容易被HepG2细胞摄取,说明实施例3制备的载药的膜控型靶向纳米粒具有靶向性。由于叶酸受体和CD44受体在多种癌细胞(例如宫颈癌,乳腺癌等)中过度表达,因此本发明中通过靶向性膜控载体的设计,可以提高纳米材料对抗肿瘤药物输送的有效性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种膜控型靶向纳米载体,其特征在于,由以下方法制备而成:
A、将氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒分散在超纯水中;
B、磁力搅拌下向步骤A所得溶液中,缓慢滴加带负电的高分子材料的溶液,进行纳米载体的初次自组装,滴加完后,离心、超纯水洗涤后,再离心、洗涤一次后离心,得到包裹了一层高分子材料的纳米粒;
C、将步骤B所制备的纳米粒分散在超纯水中,在磁力搅拌下缓慢滴加带正电的高分子材料的溶液,滴加完后,离心、超纯水洗涤后,再离心、洗涤一次后离心,得到包裹了两层高分子材料的纳米粒;
D、将步骤C制备的纳米粒分散在超纯水中,重复步骤B,得到包裹了三层高分子材料的纳米粒;
E、将步骤D所制备的纳米粒分散在超纯水中,在磁力搅拌下缓慢滴加叶酸修饰的带正电高分子材料溶液,滴加完后,离心、超纯水洗涤后,再离心、洗涤一次,离心、冷冻干燥得到膜控型靶向纳米载体;
所述氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒、带负电的高分子材料的溶液、带正电的高分子材料的溶液、叶酸修饰的带正电高分子材料溶液的用量比为:15-30mg:5-15mL:5-15mL:5-15mL。
2.根据权利要求1所述的膜控型靶向纳米载体,其特征在于,所述带负电的高分子材料为海藻酸钠、聚乳酸或透明质酸等;所述带正电的高分子材料为壳聚糖或聚醚酰亚胺。
3.根据权利要求2所述的膜控型靶向纳米载体,其特征在于,所述带负电的高分子材料的溶液、带正电的高分子材料的溶液以及叶酸修饰的带正电高分子材料溶液的浓度均为0.5-2mg/mL。
4.根据权利要求3所述的膜控型靶向纳米载体,其特征在于,所述带负电的高分子材料为透明质酸;所述带正电的高分子材料为壳聚糖。
5.根据权利要求4所述的膜控型靶向纳米载体,其特征在于,所述氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法如下:
将介孔二氧化硅纳米粒分散在无水甲苯中,加入3-氨丙基三甲氧基硅烷,80℃下冷凝回流24小时;回流结束后进行离心、洗涤,最后于50℃真空干燥即得到氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒;
所述介孔二氧化硅纳米粒、无水甲苯和3-氨丙基三甲氧基硅烷的用量比为:0.1-2g:20-100mL:0.2-4mL。
6.如权利要求5所述的膜控型靶向纳米载体,其特征在于,所述离心的转速为15000rpm,时间为15min。
7.一种基于权利要求1所述纳米载体的载药的膜控型靶向纳米粒的制备方法,其特征在于:将权利要求1的制备方法步骤A中的超纯水更换为抗癌药物溶液,同时在步骤A和步骤B之间增加如下操作步骤:加入量子点溶液磁力搅拌24h后,离心,洗涤,将得到的固体分散在超纯水中;其余步骤不变,制得载药的膜控型靶向纳米粒。
8.根据权利要求6所述的载药的膜控型靶向纳米粒,其特征在于,所述抗癌药物溶液浓度为1mg/mL,所述抗癌药物用量与量子点用量的比为(5-15)mg:(0.5-2)mL。
9.根据权利要求8所述的载药的膜控型靶向纳米粒,其特征在于,所述抗癌药物为顺铂、伊马替尼、紫杉醇或阿霉素。
10.根据权利要求9所述的载药的膜控型靶向纳米粒,其特征在于,所述抗癌药物为阿霉素。
11.根据权利要求10所述的载药的膜控型靶向纳米粒,其特征在于,所述量子点为CdSe量子点,CdSe量子点溶液浓度为(3-4)×10-6mol/L。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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