CN109169655B - 一种基于介孔二氧化硅的药物载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于介孔二氧化硅的药物载体及其制备方法，所述药物载体以氨基化的介孔二氧化硅为载体，所述载体表面吸附了带负电荷的有机分子；其中，所述介孔二氧化硅的比表面积为30～50m2/g、粒径为30～60nm、孔径为8～15nm。本发明所述的药物载体中，经过氨基修饰的介孔二氧化硅带正电，与带负电的有机分子进行复配，有效增加生物相容性、从而改善载药体系的突释现象，进而达到纳米载体对靶的农药智能释放。

Description

一种基于介孔二氧化硅的药物载体及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米药物载体材料领域，具体涉及一种基于介孔二氧化硅材料的药物载体及其制备方法。
背景技术
介孔二氧化硅(MSNs)具有高负载能力、优异的生物相容性、低生产成本以及易官能化改性，使其在载药材料研究领域受到广泛关注，但单纯的介孔二氧化硅载药体系突释现象严重，限制了它的发展。
透明质酸(HA)具有较高的分子量和滞留大量水的能力，在细胞间隙和其他细胞外基质(胶原蛋白，弹性纤维)中透明质酸维持了一个敞开，湿润和稳定的环境，充当润滑剂和减震器的作用。同时，透明质酸是HA受体特异性的肿瘤靶向配体，如CD44，由于其良好的生物降解性，生物相容性和非免疫原性毒性，已被广泛用于修饰传递载体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于介孔二氧化硅的药物载体，所示药物载体以氨基化的介孔二氧化硅为载体，所述载体表面吸附了带负电荷的有机分子；
所述介孔二氧化硅的比表面积为30～50m2/g、粒径为30～60nm、孔径为8～15nm；优选为比表面积为44～48m2/g、粒径为40～50nm、孔径为13～15nm。
本发明所述的药物载体中，经过氨基修饰的介孔二氧化硅带正电，与带负电的有机分子进行复配，有效增加生物相容性、从而改善载药体系的突释现象，进而达到纳米载体对靶的农药智能释放。且本发明采用特定结构的介孔二氧化硅，使其药物的释放更具有使药物的释放更加缓慢，从而提高药物利用率，延长持效期。
其中，所述带负电荷的有机分子的重均分子量为6000～15000Da；所述有机分子不限于透明质酸、壳聚糖季铵盐、淀粉中的一种或多种；当采用重均分子量为10000Da的透明质酸时，其生物相容性的效果最优。具体体现在使药物的释放更加缓慢，提高药物的利用率，并且减少对非靶标生物的毒害。
进一步的，所述药物载体负载的药物为农药；
优选的，所述农药选自咪鲜胺、阿维菌素、功夫菊酯、井冈霉素、异丙甲草胺、戊唑醇、苯醚甲环唑、扑草净、氟磺胺草醚、三氟羧草醚、啶虫脒、噻虫嗪、烯啶虫胺中的一种或多种。
进一步的，所述介孔二氧化硅的氨基化采用一锅法进行制备，具体方法如下：
将十六烷基三甲基氯化铵充分溶于水中，整pH值至10～11，再将其置于80～110℃的温度下，搅拌至均匀，再滴加加入正硅酸乙酯，反应10～20min后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在80～110℃的温度下，反应18～22h，即得。
其中，调整pH值可采用常规的碱性物质进行调整，本发明优选采用三乙基胺。
优选地，所述以十六烷基三甲基氯化铵与正硅酸乙酯的摩尔比为1:3～5，优选为1:4；
优选地，所述以十六烷基三甲基氯化铵与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:3～5，优选为1:4。
本发明进一步提出的，所述十六烷基三甲基氯化铵可以替换为十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基氢氧化铵；
进一步的，所述方法还包括提纯，所述提纯具体为：将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至有机溶剂中，加入酸进行酸洗，即得；
优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇中一种或多种；
所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸中一种或多种。
所述酸洗具体为：将加入酸的溶液置于60～70℃的温度下，回流反应20～28h；优选重复该步骤至少三次。
所述离心具体为：将酸洗后的溶液以10000～15000rpm的转速，离心产物分散液25～35min。
然后去除上清液，沉淀采用水进行洗涤，冷冻干燥，即得。
本发明所采用的水为本领域通用的实验或工业用水，例如去离子水。
本发明的又一目的在于，提供上述基于介孔二氧化硅的药物载体的制备方法，具体包括如下步骤：
1)将十六烷基三甲基氯化铵充分溶于水中，整pH值至10～11，将其置于80～110℃的温度下，搅拌至均匀，再滴加加入正硅酸乙酯，反应10～20min后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在80～110℃的温度下，反应18～22h，纯化后即得氨基化的介孔二氧化硅粉末；
2)将所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中，再加入含有药物的有机溶剂，混合后加入带有负电荷的有机分子，以150～200rpm速率搅拌2～5小时，即得含有药物的药物载体。
进一步的，所述氨基化的介孔二氧化硅粉末与所述药物的质量比为4:2～3；
优选的，所述含有药物的有机溶剂中药物的浓度为0.8～1.2mg/ml；优选为1mg/ml。
更优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇，丙酮中一种或多种。
进一步的，所述氨基化的介孔二氧化硅粉末与所述有机分子的用量重量比为4.5～5.5:1；优选为5:1。
优选的，所述有机分子的重均分子量为6000～15000Da。
本发明提供一种优化方案，所述制备方法包括如下步骤：
1)以十六烷基三甲基氯化铵:正硅酸乙酯:3-氨丙基三乙氧基硅烷为1:4:4计；将十六烷基三甲基氯化铵充分溶于水中，整pH值至10～11，将其置于80～110℃的温度下，搅拌至均匀，再滴加加入正硅酸乙酯，反应10～20min后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在80～110℃的温度下，反应18～22h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至有机溶剂中，加入酸进行酸洗，干燥，即得氨基化的介孔二氧化硅粉末；
2)以氨基化的介孔二氧化硅粉末:药物:透明质酸为5:20:1计；将所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中，再加入含有药物的有机溶剂，混合后加入透明质酸，以150～200rpm速率搅拌2～5小时，即得含有药物的药物载体；
其中，所述含有药物的有机溶剂中药物的浓度为0.8～1.2mg/ml；
优选的，所述透明质酸的重均分子量为6000～15000Da。
本发明所述的药物载体能有效保证农药稳定、持续、智能的释放；且具有成本低廉、环境友好等特点。所述药物载体可作为一种较为理想的纳米缓控释技术被广泛研究。
本发明所述的药物载体在药物运输上具有如下几大优势：
1、以改性的纳米介孔二氧化硅材料为载体，将药物吸附在孔道中，表面包裹一层亲水高分子聚合物，可提高药物在水中的溶解性。
2、载体对药物起到保护作用，减少环境环境因素的影响，提高药物利用率。此外，载体载入药物之后使得农药在预期时间段内持续释放，使得药物在特定使用环境中维持一定浓度，延长持效期。
3、能提高药物靶向性；
4、介孔二氧化硅作为载体制备农药缓释颗粒，生物可降解高分子聚合物在自然条件下可自行降解，对环境无毒，降低农药在环境中的暴露剂量，提高生物相容性。
附图说明
图1为实施例1中步骤2)获得的氨基化的介孔二氧化硅粉末、步骤3)获得的含有药物的药物载体，以及对比例1制得的介孔二氧化硅的zeta电位对比图；
图2为实施例1中步骤2)获得的氨基化的介孔二氧化硅粉末的透射电镜图；
图3为实施例1中步骤3)获得的含有药物的药物载体的透射电镜图；
图4为实施例1中步骤2)获得的氨基化的介孔二氧化硅粉末的扫描电镜图；
图5为实施例1中步骤3)获得的含有药物的药物载体的扫描电镜图；
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种基于介孔二氧化硅的药物载体的制备方法，包括如下步骤：
1)将1.65g十六烷基三甲基氯化铵(CTAB)溶液去离子水中，超声使其充分溶解，再加入76.5μL的三乙基胺(TEA)，将其置于95℃的温度下，持续搅拌至混合均匀(以180rpm速率，至少搅拌1h)，再快速滴加加入4.95mL的正硅酸乙酯(TEOS)，反应15min后，加入2.1mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在95℃的温度下，反应20h；
2)将反应结束后的反应液以转速11000rpm离心30min，去除上清液，取沉淀。将沉淀分散至甲醇中，加入9.6mL的浓盐酸，在65℃的温度下，回流反应24h；重复该酸洗步骤3次后，在以转速11000rpm离心产物分散液30min，去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，冷冻干燥，即得氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2)；
3)将10mg所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在5mL去离子水中，超声分散至均匀，再加入5mL咪鲜胺甲醇溶液，搅拌反应3h；再加入1mg的透明质酸(HA)，以180rpm速率搅拌2小时，离心去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，即得含有药物的药物载体(MSN-HA)；
其中，所述咪鲜胺甲醇溶液中，每1mL甲醇中添加1mg的咪鲜胺。
经检测，所制得的药物载体中介孔二氧化硅的比表面积为45.97m2/g、粒径为40-50nm、孔径为14nm。
实施例2
本实施例提供一种基于介孔二氧化硅的药物载体的制备方法，包括如下步骤：
1)将0.5g十六烷基三甲基氯化铵(CTAB)溶液去离子水中，超声使其充分溶解，再加入46μL的三乙基胺(TEA)，将其置于95℃的温度下，持续搅拌至混合均匀(以180rpm速率，至少搅拌1h)，再快速滴加加入0.75mL的正硅酸乙酯(TEOS)，反应30min后，加入0.75mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在95℃的温度下，反应20h；
2)将反应结束后的反应液以转速11000rpm离心30min，去除上清液，取沉淀。将沉淀分散至甲醇中，加入3mL的浓盐酸，在65℃的温度下，回流反应24h；重复该酸洗步骤3次后，在以转速11000rpm离心产物分散液30min，去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，冷冻干燥，即得氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2)；
3)将5mg所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在5mL去离子水中，超声分散至均匀，再加入5mL咪鲜胺乙醇溶液，搅拌反应3h；再加入1mg的透明质酸(HA)，以180rpm速率搅拌2小时，离心去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，即得含有药物的药物载体(MSN-HA)；
经检测，所制得的药物载体中介孔二氧化硅的比表面积为32.36m2/g、粒径为30-50nm、孔径为9nm。
实施例3
本实施例提供一种基于介孔二氧化硅的药物载体的制备方法，包括如下步骤：
1)将1.45g十六烷基三甲基氯化铵(CTAB)溶液去离子水中，超声使其充分溶解，再加入76.5μL的三乙基胺(TEA)，将其置于95℃的温度下，持续搅拌至混合均匀(以180rpm速率，至少搅拌1h)，再快速滴加加入4.5mL的正硅酸乙酯(TEOS)，反应15min后，加入2.1mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在95℃的温度下，反应20h；
2)将反应结束后的反应液以转速11000rpm离心30min，去除上清液，取沉淀。将沉淀分散至甲醇中，加入9.6mL的浓盐酸，在65℃的温度下，回流反应24h；重复该酸洗步骤3次后，在以转速11000rpm离心产物分散液30min，去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，冷冻干燥，即得氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2)；
3)将10mg所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在5mL去离子水中，超声分散至均匀，再加入5mL咪鲜胺甲醇溶液，搅拌反应3h；再加入1mg的透明质酸(HA)，以180rpm速率搅拌2小时，离心去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，即得含有药物的药物载体(MSN-HA)；
其中，所述咪鲜胺甲醇溶液中，每1mL甲醇中添加1mg的咪鲜胺。
经检测，所制得的药物载体中介孔二氧化硅的比表面积为24.67m2/g、粒径为80-100nm、孔径为11nm。
对比例1
本对比例提供一种介孔二氧化硅粉末的制备方法，包括如下步骤：
1)将1.65g十六烷基三甲基氯化铵(CTAB)溶液去离子水中，超声使其充分溶解，再加入85.89mg的三乙基胺(TEA)，将其置于95℃的温度下，持续搅拌至混合均匀(以180rpm速率，至少搅拌1h)，再快速滴加加入4.95mL的正硅酸乙酯(TEOS)，在95℃的温度下，反应20h；
2)将反应结束后的反应液以转速11000rpm离心30min，去除上清液，取沉淀。将沉淀分散至甲醇中，加入9.6mL的浓盐酸，在65℃的温度下，回流反应24h；重复该酸洗步骤3次后，在以转速11000rpm离心产物分散液30min，去除上清液，采用去离子水对沉淀进行洗涤，冷冻干燥，即得介孔二氧化硅粉末(MSN)；
试验例1
将实施例1中步骤2)获得的氨基化的介孔二氧化硅粉末(MSN-NH2)、步骤3)获得的含有药物的药物载体(MSN-HA)，以及对比例1制得的介孔二氧化硅(MSN)进行对比。
1、如图1所示，为三者的zeta电位图；由图可知，MSN表面带负电，MSN-NH2表面是带正电的，表明-NH2已成功修饰在MSN上，MSN-NH2@HA表面又带负电，表明在介孔二氧化硅表面带正电的-NH2和带负电的HA结合，使MSN-NH2@HA带负电。
2、图2、图4为MSN-NH2的透射电镜图和扫描电镜图；图3、图5为MSN-HA的透射电镜图和扫描电镜图；由图可知，在包裹透明质酸前后，MSN-NH2的形貌是不同的，从而可以间接证明透明质酸成功包裹在MSN-NH2表面。
试验例2
将实施例1～3获得的含有药物的药物载体，进行缓慢释放效果对比试验。以20％乙腈水溶液作为释放介质，将三个药物载体放入，观察咪鲜胺的释放情况；
前12h释放速率稍快，主要是由于硅球的表面或嵌在表面的药物溢出造成，12h后实施例1～3所获得的含有药物的药物载体对咪鲜胺的释放均呈现出缓慢持续释放的行为。
其中，实施例1获得的含有药物的药物载体释放的速度最为缓慢；在132h后药物释放42.6％，在第458h左右药物释放完成；
实施例2获得的含有药物的药物载体在132h后药物释放46.1％，在第433h左右药物释放完成。
实施例3获得的含有药物的药物载体在132h后药物释放58.8％，在第314h左右药物释放完成。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (14)

1.一种基于介孔二氧化硅的药物载体，其特征在于，以氨基化的介孔二氧化硅为载体，所述载体表面吸附了带负电荷的有机分子；所述有机分子为透明质酸；
所述介孔二氧化硅的比表面积为30～50m2/g、粒径为30～60nm、孔径为8～15nm；
所述介孔二氧化硅的氨基化具体采用如下方法制得：
将十六烷基三甲基氯化铵充分溶于水中，通过三乙基胺调整pH值至10～11，将其置于80～110℃的温度下，搅拌至均匀，再滴加加入正硅酸乙酯，反应10～20min后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在80～110℃的温度下，反应18～22h，即得；
所述以十六烷基三甲基氯化铵与正硅酸乙酯的摩尔比为1:3～5；所述以十六烷基三甲基氯化铵与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:3～5。
2.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述有机分子的重均分子量为6000～15000Da。
3.根据权利要求1或2所述的药物载体，其特征在于，所述药物载体负载的药物为农药。
4.根据权利要求3所述的药物载体，其特征在于，所述农药选自咪鲜胺、阿维菌素、功夫菊酯、井冈霉素、异丙甲草胺、戊唑醇、苯醚甲环唑、扑草净、氟磺胺草醚、三氟羧草醚、啶虫脒、噻虫嗪、烯啶虫胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述方法还包括提纯，所述提纯具体为：将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至有机溶剂中，加入酸进行酸洗，即得。
6.根据权利要求5所述的药物载体，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇中一种或多种；
和/或，所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸中一种或多种。
7.一种基于介孔二氧化硅的药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将十六烷基三甲基氯化铵充分溶于水中，通过三乙基胺调整pH值至10～11，将其置于80～110℃的温度下，搅拌至均匀，再滴加加入正硅酸乙酯，反应10～20min后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在80～110℃的温度下，反应18～22h，纯化后即得氨基化的介孔二氧化硅粉末；所述以十六烷基三甲基氯化铵与正硅酸乙酯的摩尔比为1:3～5；所述以十六烷基三甲基氯化铵与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:3～5；
2)将所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中，再加入含有药物的有机溶剂，混合后加入带有负电荷的有机分子，以150～200rpm速率搅拌2～5小时，即得含有药物的药物载体；所述有机分子为透明质酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化的介孔二氧化硅粉末与所述药物的质量比为4:2～3。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述含有药物的有机溶剂中药物的浓度为0.8～1.2mg/ml。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中一种或多种。
11.根据权利要求7-10任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化的介孔二氧化硅粉末与所述有机分子的用量比为4.5～5.5:1。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述有机分子的重均分子量为6000～15000Da。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以十六烷基三甲基氯化铵:正硅酸乙酯:3-氨丙基三乙氧基硅烷为1:4:4计；将十六烷基三甲基氯化铵充分溶于水中，调整pH值至10～11，将其置于80～110℃的温度下，搅拌至均匀，再滴加加入正硅酸乙酯，反应10～20min后，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在80～110℃的温度下，反应18～22h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至有机溶剂中，加入酸进行酸洗，干燥，即得氨基化的介孔二氧化硅粉末；
2)以氨基化的介孔二氧化硅粉末:药物:透明质酸为5:20:1计；将所述氨基化的介孔二氧化硅粉末充分分散在水中，再加入含有药物的有机溶剂，混合后加入透明质酸，以150～200rpm速率搅拌2～5小时，即得含有药物的药物载体；
其中，所述含有药物的有机溶剂中药物的浓度为0.8～1.2mg/ml。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的重均分子量为6000～15000Da。
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