CN110522740B - 一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法 - Google Patents

一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110522740B
CN110522740B CN201910887226.0A CN201910887226A CN110522740B CN 110522740 B CN110522740 B CN 110522740B CN 201910887226 A CN201910887226 A CN 201910887226A CN 110522740 B CN110522740 B CN 110522740B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
water
chi
manganese dioxide
carrier system
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910887226.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110522740A (zh
Inventor
李草
徐翔宇
陈重银
段军林
刘畅
江兵兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei University
Original Assignee
Hubei University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei University filed Critical Hubei University
Priority to CN201910887226.0A priority Critical patent/CN110522740B/zh
Publication of CN110522740A publication Critical patent/CN110522740A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110522740B publication Critical patent/CN110522740B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了双pH敏感型的药物载体系统，采用在包载有抗癌药物阿霉素（DOX）的H‑MnO2表面修饰“阀门”壳聚糖（CHI）以封堵孔道；然后将单苯甲醛封端的聚乙二醇（mPEG‑CHO）通过亚胺键与CHI连接，制得双pH敏感型药物载体系统DOX@H‑MnO2‑CHI‑PEG。该药物载体系统，在mPEG的保护下，载体在正常生理条件下（pH 7.4）可“隐形”，以避免被正常细胞的非特异性吞噬，并可延长其于体内的循环时间；而在肿瘤组织的微酸性环境下（pH‑6.5），连接mPEG与CHI的亚胺键水解断裂，保护层mPEG脱落，裸露出带正电的CHI，实现酸激活，促进肿瘤细胞对载体的摄取，有助于载体进入癌细胞；在癌细胞内更酸的环境（pH‑5.5）下，H‑MnO2可进一步降解，进而释放DOX以杀死癌细胞。

Description

一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法
技术领域
本发明属于药物载体领域，具体涉及一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法。
背景技术
为了改善化疗中存在的缺陷并提高化疗的有效性，药物载体系统(DDS)应运而生。这是由于药物载体系统可以通过外部或内部信号在特定位点响应按需释放药物。例如，药物载体系统包括有氧化还原、pH、光、酶单刺激响应、双重刺激响应或者多种不同刺激响应等多种药物载体系统。
利用pH响应来构建药物载体系统，是其中应用的最为广泛的。对pH响应的聚合物一般都含有弱碱或者弱酸性官能团。弱碱性官能团一氨基(-NH2)在酸性条件下可以接受一个质子而带正电，聚合物长链由于同性相斥而舒张，而在中性和碱性条件下，聚合物长链则会因为电荷的减少而收缩；弱酸性官能团一羧基(-COOH)在碱性条件下可以接受一个电子而带负电，聚合物长链由于同性相斥而舒张，而在中性和酸性条件下，聚合物长链则会因为电荷的减少而收缩。基团的离子化程度随溶液pH值变化，导致分子链构象随之变化。
传统的双pH敏感的纳米粒子药物载体系统，其设计思路一般为：根据肿瘤微环境中pH差异来设计，首先在基体材料表面接枝上带有弱碱性官能团—氨基或者带有酰胺键基团的化合物，在此基础上进一步接枝上另外一种对pH敏感的基团，在肿瘤组织弱酸性条件下，外层的pH敏感的基团水解，使得纳米粒子显露出带正电荷的氨基，增强细胞对载体的摄取。在肿瘤细胞内，更酸性条件下，内层的pH敏感的基团，进一步水解，释放药物，杀死细胞，以此来实现双pH敏感的药物载体系统。但是，由于细胞体内复杂的环境，使得药物载体很难到达肿瘤部位，从而不能在细胞内释放药物。例如，药物载体的聚集从而快速地从血液循环中清除，在药物传递载体到达或者进去肿瘤细胞之前已经释放了药物，以及被正常组织非特异性吞噬摄取等等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种双pH敏感型药物载体系统，相比传统的载药载体，通过“动态保护”策略逐步酸激活机制，使得载体系统可以达到肿瘤触发细胞内药物释放的目的，可以有效提高药物利用率和包封率，在细胞内药物释放以更好地实现细胞凋亡。
本发明为解决上述提出的问题所采用的技术方案为：
一种双pH敏感型药物载体系统，它是以中空二氧化锰纳米粒子(H-MnO2)为基体，装载上模型药物后，通过接枝碱性多糖壳聚糖(CHI)，再用单苯甲醛封端的聚乙二醇(mPEG-CHO)修饰得到的。
上述双pH敏感型药物载体系统的制备方法，主要包括如下步骤：
步骤一，将适量的壳聚糖(CHI)分散在去离子水中，用乙酸调节pH至5-6，得到溶液a；将一定量的模型药物阿霉素滴加到中空二氧化锰H-MnO2的水溶液中，在20-30℃下避光剧烈搅拌20-30h，得到溶液b；再将溶液a滴加到溶液b中，在20-30℃下避光反应2-3h，所得固体产物即为接枝壳聚糖且装载阿霉素的中空二氧化锰(DOX@H-MnO2-CHI)；
步骤二，准确称取适量的DOX@H-MnO2-CHI，均匀分散在一定量的PBS缓冲液中，pH为7-8，再加入适量的mPEG-CHO溶解，于20-30℃下继续反应60-80h，实现mPEG-CHO对步骤一所得固体产物的修饰，得到即双pH敏感型药物载体系统，可以缩写为DOX@H-MnO2-CHI-PEG。
按上述方案，步骤一中，壳聚糖在溶液a中的浓度范围为0.1-0.2mg/mL；中空二氧化锰的水溶液的浓度范围为2.5-3.0mg/mL，模型药物阿霉素在该水溶液中的浓度在0.5-1.5mg/mL范围内；壳聚糖(CHI)和中空二氧化锰H-MnO2之间的质量比为1：(10-15)。
按上述方案，接枝壳聚糖的中空二氧化锰的Zeta为20-30mV范围内。
按上述方案，步骤二中，DOX@H-MnO2-CHI和mPEG-CHO在PBS缓冲溶液中浓度均为6-10mg/mL。
按上述方案，中空二氧化锰纳米粒子，粒径在80-120nm范围内，其Zeta电位为-30--20mV范围内，其制备方法优选包括如下步骤：
(1)将正硅酸四乙酯加到乙醇、水、氨水的混合溶液中，在20-30℃下搅拌1-3h，形成白色胶状悬浮液，清洗、冻干，得到固体二氧化硅；其中，正硅酸四乙酯、乙醇、水、氨水的体积比为(1.5-2)：(40-45)：(6-7):1，氨水浓度为25％-28％；
(2)取固体二氧化硅分散在水中，浓度控制在5-6mg/mL，标记为溶液A；将十六烷基三甲基溴化铵分散在乙醇和氨水、水的混合液中，十六烷基三甲基溴化铵浓度控制在4-8mg/mL，混合液中去离子水、乙醇和氨水的体积比为(35-45):(35-45):1，标记为溶液B；将溶液A与溶液B混合后，在20-30℃下反应1-2h，加入KMnO4继续反应5-7h，离心收集带核和模板的二氧化锰，再分散在去离子水中，得到悬浮液；其中，固体二氧化硅、十六烷基三甲基溴化铵、KMnO4的质量比为1：(2.5-3.5)(2.5-3.5)；
(3)将Na2CO3加到步骤(2)所得悬浮液中，在40-60℃下搅拌10-14h，所得固体产物洗涤、冻干后，得到去核带模板的二氧化锰；其中，Na2CO3与悬浮液中带核和模板的二氧化锰的质量比为(5-7):1；
(4)将步骤(3)所得去核带模板的二氧化锰分散在甲醇和氨水的混合溶液中，分散后浓度在8-12mg/mL范围内，然后在50-70℃下继续反应30-50h，洗涤干燥后，得到中空二氧化锰；其中，甲醇和氨水的体积比为(8-12):1。
按上述方案，所述保护层单苯甲醛封端的聚乙二醇(mPEG-CHO)的制备方法，主要步骤如下：
1)将干燥的mPEG溶解在经过干燥处理的二氯甲烷中，再加入一定量的对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N`-二环己基碳二亚胺(DCC)，在20-30℃下反应20-30h后，过滤掉悬浮物，旋转蒸发除去溶剂后得到白色固体；
2)将所得白色固体用去离子水溶解过滤，滤液用二氯甲烷萃取后再用Na2SO4干燥2-6h，并经旋转蒸发仪浓缩，用乙醚沉淀，干燥后即得到mPEG-CHO。
进一步地，步骤1)中，mPEG在二氯甲烷中的浓度为30-40mg/mL；对醛基苯甲酸、DMAP、DCC和mPEG的质量比分别为(8-10)：1：(12-14)：(14-16)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
首先，本发明采用在包载有抗癌药物阿霉素(DOX)的H-MnO2表面修饰“阀门”壳聚糖(CHI)以封堵孔道；然后将单苯甲醛封端的聚乙二醇(mPEG-CHO)通过亚胺键与CHI连接，制得双pH敏感型药物载体系统DOX@H-MnO2-CHI-PEG。本发明所述药物载体系统，在mPEG的保护下，载体在正常生理条件下(pH 7.4)可“隐形”，以避免被正常细胞的非特异性吞噬，并可延长其于体内的循环时间；而在肿瘤组织的微酸性环境下(pH-6.5)，连接mPEG与CHI的亚胺键水解断裂，保护层mPEG脱落，裸露出带正电的CHI，实现酸激活，促进肿瘤细胞对载体的摄取，有助于载体进入癌细胞；在癌细胞内更酸的环境(pH-5.5)下，H-MnO2可进一步降解，进而释放DOX以杀死癌细胞。
通过以上一系列的设计，本发明构建了一种双pH敏感型的复合纳米药物载体系统，通过“动态保护”策略逐步酸激活机制，使得载体系统可以达到肿瘤触发细胞内药物释放的目的，可以有效提高药物利用率和包封率，在细胞内药物释放以更好地实现细胞凋亡。相比传统的载药载体，该系统具备更加高效的癌细胞内靶向给药能力，可以有效提高药物利用率并降低其毒副作用。
附图说明
图1为实施例所采用的中空二氧化锰纳米粒子H-MnO2的PCS粒径图；
图2为实施例所采用的中空二氧化锰纳米粒子H-MnO2的TEM图；
图3为实施例所采用的mPEG-CHO的NMR图；
图4为实施例1各步骤产物的Zeta电位表格图；
图5为实施例1各步骤产物的氮气吸脱附曲线图；
图6为实施例1各步骤产物的孔径分布图；
图7为实施例1中各步骤产物的热重分析图；
图8为实施例1中各步骤产物的傅里叶红外图；
图9为实施例1所得双pH敏感型药物载体系统在不同pH环境下的释药图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明不仅仅局限于下面的实施例。
下述实施例中涉及到的H-MnO2、mPEG-CHO可以采用如下方法制备，也可以采用其他方法制备。
1.中空二氧化锰纳米粒子的合成(H-MnO2)
(1)合成有二氧化锰包覆的二氧化硅SiO2@CTAB-MnO2
将12mL的正硅酸四乙酯(TEOS)快速加到含有280mL乙醇、40mL去离子水和6.5mL浓氨水的混合溶液中，在30℃下搅拌2h，形成白色胶状悬浮的固体SiO2，用去离子水和乙醇离心清洗SiO2，冻干得到sSiO2；
将200mg的sSiO2超声分散在40mL去离子水中，然后将其加入到600mg的CTAB、60mL无水乙醇、60mL去离子水和1.5mL浓氨水的混合溶液中，在30℃下反应0.5h后，加入600mg的高锰酸钾(KMnO4)继续反应6h，离心洗涤干燥得到有二氧化锰包覆的二氧化硅SiO2@CTAB-MnO2。
(2)除核
将200mg SiO2@CTAB-MnO2超声分散在40mL去离子水中，在强力搅拌下，加入1.2g的碳酸钠Na2CO3，升高温度，在50℃下继续反应12h，经过离心洗涤干燥得到SiO2@CTAB-H-MnO2；
(3)除模板
取1g SiO2@CTAB-H-MnO2分散在100mL无水甲醇和10mL浓氨水中，升高温度，在60℃条件下，继续反应48h，离心洗涤干燥即可得到中空二氧化锰H-MnO2。
将上述所得中空二氧化锰纳米粒子用去离子水稀释一定的倍数，采用PCS测试其尺寸大小，由图1可知，中空二氧化锰纳米粒子粒径约为100nm；将中空二氧化锰纳米粒子用无水乙醇稀释一定的倍数，用透射电镜观察其形态，如图2所示，中空二氧化锰纳米粒子粒径约为100nm。
2.单苯甲醛封端的聚乙二醇mPEG-CHO的合成
将5.0g干燥的mPEG溶解150mL在经过干燥处理的二氯甲烷中，再加入3.0g的对醛基苯甲酸、0.32g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和4.2g的N,N`-二环己基碳二亚胺(DCC)，在25℃下反应24h，反应结束后过滤掉悬浮物，用旋转蒸发仪除去溶剂后得到白色固体；将所得白色固体用50mL去离子水将其溶解过滤掉不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，并用Na2SO4干燥4h，过滤除去Na2SO4后并用旋转蒸发仪浓缩，用无水乙醚沉淀3次，真空干燥即得到mPEG-CHO；
图3为mPEG-CHO的NMR图，由图3可知，成功制备得到目标物质。
实施例1
一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，具体包括如下步骤：
1.在中空二氧化锰上装载阿霉素并接枝壳聚糖
将20mg壳聚糖(CHI)分散在120mL去离子水中，用乙酸调节至5-6，得到溶液a；将200mg中空二氧化锰H-MnO2分散在80mL去离子水中，加入100mg DOX，在25℃下避光剧烈搅拌24h，得到溶液b；然后滴加溶液a，在25℃下反应2.5h，离心洗涤干燥，即可得到接枝壳聚糖且装载阿霉素的中空二氧化锰(DOX@H-MnO2-CHI)。
2.修饰单苯甲醛封端的聚乙二醇
准确称取200mg的DOX@H-MnO2-CHI，超声均匀分散在50mL的水溶液中，滴加一两滴稀盐酸调节pH为7-8，再加入200mg的mPEG-CHO溶解，在25℃下继续反应72h，离心洗涤干燥，得到DOX@H-MnO2-CHI-PEG，即双pH敏感型药物载体系统。
由图4可知，电位由负值变为正值，在变为负值，符合预期要求，初步证明接枝成功；由图5-6可知，每一步接枝反应之后，比表面积和孔径大小逐渐减小，说明孔道封堵成功。
由图8可知，上述步骤中，每一步接枝的特殊基团的伸缩振动峰均能观察到，表明每一步反应均成功。结合图7可知，接枝的每一步的TG下降，表明纳米粒子的接枝成功。
测试不同pH值对DOX@HMSN-CHI-PEG药物释放的影响：取适量的实施例1所得DOX@HMSN-CHI-PEG分别分散在pH＝7.4、6.5和5.5的PBS缓冲溶液中，配制浓度在0.5-1mg/mL范围内，放置在37摄氏度的摇床中24小时，每隔一段时间取样，测试药物释放量。
由图9可知，随着pH值的减小，在相同时间下，药物释放量逐渐增大，在pH 5.5下，120h后，药物释放量达到91.5％，能够很好地释放药物，满足要求。
实施例2
一种复合纳米药物载体系统的制备方法，具体包括如下步骤：准确称取200mg的DOX@H-MnO2-CHI，超声均匀分散在50mL的PBS(pH 7.4)磷酸缓冲溶液中，再加入200mg的mPEG-CHO溶解，在25℃下继续反应72h，离心洗涤干燥即得到DOX@H-MnO2-CHI-PEG。
实施例3
一种复合纳米药物载体系统的制备方法，具体包括如下步骤：准确称取200mg的DOX@H-MnO2-CHI，超声均匀分散在100mL的PBS(pH 7.4)磷酸缓冲溶液中，再加入100mg的mPEG-CHO溶解，在25℃下继续反应72h，离心洗涤干燥即得到DOX@H-MnO2-CHI-PEG。
实施例2-3所得各中间产物以及最终产物的检测方法与实施例1相同，经验证均成功制得药物载体系统，具有双pH敏感性且具有良好的靶向性，且药物本身无较大的毒副作用，在逐步酸激活下，能很好地释放药物，使得癌细胞凋亡。因此，本发明所述药物载体系统具备较好的双pH敏感性，高效的癌细胞内靶向给药能力，可以有效提高药物利用率并降低其毒副作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干改进和变换，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于主要包括如下步骤：
步骤一，将壳聚糖CHI分散在水中，调节pH至5-6，得到溶液a；将模型药物阿霉素加入到中空二氧化锰H-MnO2的水溶液中，在20-30℃下避光搅拌20-30h，得到溶液b；再将溶液a滴加到溶液b中，再继续避光反应2-3h，所得固体产物即为接枝壳聚糖且装载阿霉素的中空二氧化锰DOX@H-MnO2-CHI；
步骤二，将DOX@H-MnO2-CHI分散在PBS缓冲液或水中，再加入单苯甲醛封端的聚乙二醇mPEG-CHO，于20-30℃下继续反应60-80h，得到即双pH敏感型药物载体系统，缩写为DOX@H-MnO2-CHI-PEG。
2.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于步骤一中，壳聚糖在溶液a中的投加浓度范围为0.1-0.2mg/mL；中空二氧化锰的水溶液的浓度范围为2.5-3.0mg/mL，模型药物阿霉素在该水溶液中的投加浓度在0.5-1.5 mg/mL范围内；壳聚糖CHI和中空二氧化锰H-MnO2之间的质量比为1：（10-15）。
3.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于步骤二中，DOX@H-MnO2-CHI和mPEG-CHO在PBS缓冲溶液或水中投加浓度均为6-10mg/mL范围内。
4.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于中空二氧化锰纳米粒子的粒径在80-120nm范围内。
5.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于中空二氧化锰纳米粒子的制备方法包括如下步骤：
（1）将正硅酸四乙酯加到乙醇、水、氨水的混合溶液中，在20-30℃下搅拌1-3 h，形成白色胶状悬浮液，清洗、冻干，得到固体二氧化硅；其中，正硅酸四乙酯、乙醇、水、氨水的体积比为（1.5-2）：（40-45）：（6-7）:1，氨水浓度为25%-28%；
（2）取固体二氧化硅分散在水中，浓度控制在5-6 mg/mL，标记为溶液A；将十六烷基三甲基溴化铵分散在乙醇和氨水、水的混合液中，十六烷基三甲基溴化铵浓度控制在4-8 mg/mL，混合液中水、乙醇和氨水的体积比为（35-45）:（35-45）:1，标记为溶液B；将溶液A与溶液B混合后，在20-30℃下反应0.25-0.75h，加入KMnO4继续反应5-7 h，离心收集带核和模板的二氧化锰，再分散在水中，得到悬浮液；其中，固体二氧化硅、十六烷基三甲基溴化铵、KMnO4的质量比为1：（2.5-3.5）（2.5-3.5）；
（3）将Na2CO3 加到步骤（2）所得悬浮液中，在40-60 ℃ 下搅拌10-14 h，所得固体产物洗涤、冻干后，得到去核带模板的二氧化锰；其中，Na2CO3 与 悬浮液中带核和模板的二氧化锰的质量比为（5-7）: 1；
（4）将步骤（3）所得去核带模板的二氧化锰分散在甲醇和氨水的混合溶液中，分散后浓度在8-12 mg/mL范围内，然后在50-70 ℃下继续反应30-50 h，洗涤干燥后，得到中空二氧化锰；其中，甲醇和氨水的体积比为（8-12）：1。
6.根据权利要求1所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于所述单苯甲醛封端的聚乙二醇的制备方法，主要步骤如下：
1）将mPEG溶解二氯甲烷中，加入对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶DMAP和N,N`-二环己基碳二亚胺DCC，在20-30℃下反应20-30h后，过滤掉悬浮物，除去溶剂后得到白色固体；
2）将所得白色固体用水溶解过滤，滤液用二氯甲烷萃取后再用Na2SO4干燥2-6h，并经浓缩，用乙醚沉淀，干燥后即得到单苯甲醛封端的聚乙二醇mPEG-CHO。
7.根据权利要求6所述的一种双pH敏感型药物载体系统的制备方法，其特征在于步骤1）中，mPEG在二氯甲烷中的浓度为30-40 mg/mL；对醛基苯甲酸、DMAP、DCC和mPEG的质量比分别为（8-10）：1：（12-14）：（14-16）。
CN201910887226.0A 2019-09-19 2019-09-19 一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法 Active CN110522740B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910887226.0A CN110522740B (zh) 2019-09-19 2019-09-19 一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910887226.0A CN110522740B (zh) 2019-09-19 2019-09-19 一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110522740A CN110522740A (zh) 2019-12-03
CN110522740B true CN110522740B (zh) 2021-07-06

Family

ID=68669555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910887226.0A Active CN110522740B (zh) 2019-09-19 2019-09-19 一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110522740B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113712939B (zh) * 2021-09-16 2022-08-19 浙江海洋大学 一种阿霉素偶联壳寡糖的纳米粒子
CN114105205B (zh) * 2021-11-24 2023-06-06 山东大学 一种小尺寸二氧化锰、合成方法及在抗肿瘤产品中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Stealthy"chitosan/mesoporous silica nanoparticle based complex system for tumor-triggered intracellular drug release;Zhang M等;《Journal of Materials Chemistry B》;20160418;第4卷(第19期);第3387-3397页 *
Hollow MnO2 as a tumor-microenvironment-responsive biodegradable nano-platform for combination therapy favoring antitumor immune responses;Yang, G.等;《Nat Commun》;20171012;第8卷(第902期);第1-13页 *
Stepwise-acid-active organic/inorganic hybrid drug delivery system for cancer therapy;Chen H等;《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》;20180421;第167卷;第407-414页 *
双 pH 敏感载多柔比星纳米粒的制备及初步评价;牟伟伟等;《药物生物技术》;20171231;第24卷(第1期);第27-32页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110522740A (zh) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110522740B (zh) 一种双pH敏感型的药物载体系统及其制备方法
CN109010846A (zh) 聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物、及其载药纳米粒子和制备方法
CN109395087A (zh) 一种共递送no供体和纳米药物的纳米共递送系统
CN107865972A (zh) 一种兼有示踪和靶向药物输送作用的多功能膜控型靶向纳米载体的制备方法和应用
CN108096214B (zh) 一种趋磁细菌量子点微胶囊及其制备方法
CN114652841B (zh) 一种具有pH、氧化还原和近红外光三重响应型双载药体系及其制备方法和应用
CN112569367B (zh) 一种5-氟尿嘧啶-介孔二氧化硅-海藻酸钠药物传递系统及其制备方法
CN113181199B (zh) 一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统及其制备方法
CN110934818A (zh) 一种碳纳米管-温敏凝胶双缓释型药物载体的制备方法
CN110585136A (zh) 一种负载蛋白多肽的生物素修饰三甲基壳聚糖纳米粒及其制备方法
CN112608398B (zh) 一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药及其制备方法和应用
CN109464676A (zh) 一种壳寡糖光敏靶向纳米粒的制备方法及产品
CN106466300B (zh) 一种装载难溶性药物的复合壳聚糖纳米粒制剂及其制备方法和应用
Xu et al. Green-step fabrication of gliadin/sodium caseinate nanogels for methotrexate release, cytotoxicity and cell phagocytosis
CN101716145B (zh) 改性壳聚糖靶向载药纳米微球及其制备方法
CN103041403B (zh) 含葡聚糖的药物组合物及其制备方法
CN102210655A (zh) 一种头孢匹胺钠微球及其制备方法
CN113577277B (zh) 一种PEOz和聚多巴胺-钆离子网络修饰的可降解介孔硅纳米给药系统及制备方法
CN113144219B (zh) 一种巯基修饰β-环糊精-聚多巴胺纳米球及其制备方法和应用、载药系统及其制备方法
CN115028754A (zh) 硫酸化猴头菌子实体β-葡聚糖、硫酸化β-葡聚糖-壳聚糖纳米颗粒及其制备方法和应用
CN110917172B (zh) 一种氧化钼纳米片封堵中空介孔硅纳米材料及其制备和应用
CN114404604A (zh) 一种碘驱动靶向识别智能响应型磁性纳米递药系统及其制备方法和应用
CN108559008B (zh) 一种具有聚集诱导发光特性的季铵化壳聚糖/肝素复合纳米荧光探针及其制备方法
CN108451931B (zh) 一种pah/f聚电解质复合物纳米载体及其制备方法
CN113797175B (zh) 一种葡萄籽木质素纳米颗粒及其制备方法与在载药中应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant