CN104193982A - 一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和用途，属于医药技术领域。聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制法为：（1）聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备；（2）巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备；（3）聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备。其产品的平粒径为50～500nm，可以作为输送抗肿瘤药物的二氧化硅纳米载体，从而可有效治疗相关的癌症；其制法简单易行，原料廉价易得。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法和用途。
背景技术
与传统的控制释放系统相比，药物控释给药系统的主要优势在于：可提高药物的生物利用度；可降低药物的毒性；增强药物的治疗效果；提高药物的稳定性等。
介孔二氧化硅具有孔径均一，表面易修饰，生物相容性好等特点，在药物输送体系领域已引起了广泛地关注。1992年，Kresge等首次合成了MCM-41型介孔分子筛，它在催化、吸附、化学成像等方面均有应用，并得到了快速的发展。由于这种具有生物相容性的无机介孔材料具有一系列显著的特点，如高表面积(>800m2/g)，大孔容(>1cm3/g)，可调节的孔径(2-10nm)，可控制的形态和可修饰的表面，可以在介孔孔道内或在介孔表面负载各种药物,并可对药物进行可控的载药与药物释放，故介孔二氧化硅纳米粒子在药物缓控释系统中得到越来越多的重视，并具有广阔的应用前景。
细胞内主要有谷胱甘肽(GSH/GSSH)、硫氧还原蛋白(TrxSS/TrxSH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH/NADP+)三种氧化还原系统，其中谷胱甘肽浓度最高，并且细胞内的谷胱甘肽浓度比细胞外浓度高1000倍，同时由于肿瘤组织氧气缺乏，与正常的细胞组织相比，乳腺、结肠、肺部、肝脏等癌症细胞 的谷胱甘肽浓度更高。双硫键是一种常用的共价键，可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽溶液中或在其他硫醇还原物的作用下，双硫键构象发生变化，双硫键断裂，基于以上各种特性，将具有氧化还原性的双硫键嫁接在介孔二氧化硅纳米(MSNs)载药系统上，利用细胞内外氧化还原电势的差异，可以制备具有氧化还原刺激响应性的MSN药物释放系统，达到治疗癌症的效果。
2003年，Lai,C.Y.等(Am.Chem.Soc.，2003,125,4451-4459)报道了一种基于CdS量子点纳米粒包裹的MSNs氧化还原药物控制输送系统。在此系统中，巯基乙酸衍生的CdS纳米粒作为化学可移除的帽子共价结合在MSNs表面，并将万古霉素和ATP药物分子封堵在MSNs介孔中，在适当浓度的还原剂如二硫苏糖醇作用下，双硫键断开，药物分子从介孔中释放。实验证明，一旦加入适当浓度的还原剂二硫苏糖醇，药物系统释放在三天内分别释放54％万古霉素，28％ATP，并且药物释放的速率受还原剂浓度的影响，还原剂浓度升高，药物释放速率加快。
Supratim G等(Angew.Chem.2005,117,5166–5172)将超顺磁性Fe3O4纳米粒子作为帽子结构连接在MSNs表面，超顺磁性Fe3O4纳米粒子与介孔通道通过二硫键连接，荧光素作为一种模型药物被封堵在介孔中，当加入还原剂如二硫苏糖醇时，48小时后87％的荧光素释放，从而实现药物的控制释放。另外更有趣的是，由于Fe3O4-MSNs药物体系具有磁性，通过外加磁场作用可以把药物分子定向至某一靶点位置。
癌症和肿瘤已经成为威胁人类健康的杀手，但是目前还没有一种药物可以治愈癌症和肿瘤，所用的治疗癌症的药物多含有毒性，其对癌细胞有抑制作用 的同时对正常细胞也有毒害作用。寻找或开发一种可以将抑制癌细胞和肿瘤细胞的药物定向运输到靶细胞的载体，且实现药物的缓释是目前研究的热点和难点。而聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒尚未报道。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种输送抗肿瘤药物的聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒，从而可以有效治疗相关的癌症，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌等。
本发明的另一目的在于提供上述聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备
在氩气条件下，将聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，形成澄清溶液；
在澄清溶液中，加入三乙胺，搅拌均匀，再加入丙烯酰氯，在氮气条件下充分反应，过滤，在滤液中加入乙醚，收集沉淀物，真空干燥；
将沉淀物溶解于水中，调节其pH值为6.0，用二氯甲烷对其进行提取，在二氯甲烷提取液中加入乙醚，收集沉淀，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯；
将二巯基化合物的甲醇溶液中滴加入到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯的甲醇溶液，充分反应后，加入冰乙醚，收集沉淀，真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物(MeOPEGn-SH)；
其合成路线为：
(2)巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
(3)聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
将步骤(2)制备的巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒与二硫吡啶加入到PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)中，室温搅拌12h，分离，洗涤，真空干燥后将其与步骤(1)制备的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二硫化合物加入到PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)中，搅拌，分离，洗涤，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
其合成路线为：
所述步骤(1)中聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-20000；所述聚乙二醇单甲醚与丙烯酰氯的摩尔比为1：(1.2－3)；聚乙二醇单甲醚与二巯基化合物的摩尔比为1：(0.78－0.65)。
所述二巯基化合物的结构式为
其中，n1为碳原子个数，R1、R2、R3为OH或H。
所述步骤(2)巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法为：将表面活性剂加入到NaOH溶液中，搅拌均匀后，加入正硅酸烷基酯和巯基硅烷，80℃搅拌2h，过滤后加入到浓盐酸和甲醇的混合溶液中，回流，分离，洗涤，真空干燥，得巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs-SH)，其结构式为：
所述表面活性剂为溴化十六烷基三甲胺、溴化十六烷基三乙胺、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
所述正硅酸烷基酯与巯基硅烷的摩尔比为2.5:1－5:1。
所述正硅酸烷基酯为正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四丁酯；巯基硅烷为巯丙基三甲氧基硅烷、巯丙基三乙氧基硅烷、巯丁基三甲氧基硅烷或巯丁基三乙氧基硅烷。
所述巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒与聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的质量比为10:1－10:4。
一种利用上述方法制备的聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒。
上述聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒在药物载体领域的应用。
在本发明的制备方法为聚乙二醇单甲醚(MeOPEGn，分子量分别为1000-20000)和丙烯酰氯进行反应，制备聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯，聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯与二巯基化合物(其中n1为碳原子个数，n1为1、2或3；R1、R2、R3均为OH或H，即当n1＝1时，R1＝OH或H；当n2＝2时，R1＝R2＝OH或H；R1＝OH，R2＝H；当n2＝3时，R1＝R2＝R3＝OH或H；R1＝R2＝OH，R3＝H；R1＝R3＝OH，R2＝H)反应，制备聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物(MeOPEGn-SH)；
正硅酸烷基酯与巯基硅烷在表面活性剂的作用下进行反应，制备巯基修饰介孔二氧化硅(MSNs-SH)；
利用以上所述的MeOPEGn-SH和MSNs-SH进行反应，制备聚乙二醇单甲 醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
所述的MeOPEGn-SS-MSNs颗粒的平均直径为50～500nm。
所述二巯基化合物其中n1为碳原子个数，R1、R2、R3为OH或H。当n1＝1时，二巯基化合物的结构式为其中，R1为OH或H；当n1＝2时，二巯基化合物的结构式为其中R1为OH或H，R2为OH或H；当n1＝3时，二巯基化合物的结构式为，R1为OH或H，R2为OH或H，R3为OH或H。
聚乙二醇单甲醚具有良好的水溶性、润湿性、润滑性、生理惰性、对人体无刺激、温和，在化妆品和制药工业中应用广泛，而介孔二氧化硅具有高表面积(>800m2/g)，大孔容(>1cm3/g)，可调节的孔径(2-10nm)，可控制的形态和可修饰的表面，可以在介孔孔道内或在介孔表面负载各种药物,并可对药物进行可控的载药与药物释放，所以聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅可以作为输送抗肿瘤药物的二氧化硅纳米载体材料，可以将治疗癌症的药物封堵在MSNs介孔中。且本发明提供的所制备的MeOPEGn-SS-MSNs还含有双硫键，双硫键可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽溶液中或在其他硫醇还原物的作用下，双硫键构象发生变化，双硫键断裂， 基于以上各种特性，将具有氧化还原性的双硫键嫁接在介孔二氧化硅纳米(MSNs)载药系统上，利用细胞内外氧化还原电势的差异，制备具有氧化还原刺激响应性的MSN药物释放系统，达到治疗癌症的效果。
本发明具有如下优点和效果：
本发明采用聚乙二醇单甲醚和巯基作为修饰基团，制备了聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
本发明所制备的MeOPEGn-SS-MSNs的平均直径为50～500nm，可以作为输送抗肿瘤药物的二氧化硅纳米载体材料，从而可有效治疗相关的癌症，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌等。它作为抗肿瘤药物载体材料会更加安全，不存在毒性的风险，使药物的缓控释有较好的效果。
本发明的制备方法简单易行，原料廉价易得
附图说明
图1为实施例1制备的聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(PEGn-SS-MSN)的透射电子显微镜(TEM)照片；
图2为实施例1制备的聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(PEGn-SS-MSN)的扫描电子显微镜(SEM)照片
图3为MeOPEG、MeOPEG-AC、MeOPEG-SH及实施例1制备的聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(PEGn-SS-MSN)的FT-IR图，其中，F为MeOPEG，G为MeOPEG-AC，C为MeOPEG-SH，E为MeOPEG-SS-MSNs。
具体实施方式
实施例1
(1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二硫苏糖醇的制备
聚乙二醇单甲醚(1000，12.5g，12.5mmol)在125mL甲苯中，通氩气，共沸蒸馏，移除约100mL甲苯。通氩气，冷却至室温，再加入无水二氯甲烷至溶液澄清，形成澄清溶液。
在澄清溶液中逐滴加入三乙胺(2.61mL，18.75mmol)，搅拌均匀后，再加入1.60mL丙烯酰氯(18.75mmol)，反应过夜，通氮气。产物在真空中过滤至澄清，再加入乙醚，形成沉淀物。过滤收集沉淀物，真空干燥。
将20g沉淀物溶解在200mL去离子水中，用NaOH调节pH至6.0，用100mL二氯甲烷提取三次。收集二氯甲烷提取液，加入乙醚，形成沉淀物，真空干燥，沉淀物在-20℃氮气中保存。
在100mL三口烧瓶(烧瓶装配有搅拌子，和50mL滴液漏斗)中，加入二硫苏糖醇(DTT，1.5g，9.7mmol)和甲醇10mL，将聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(分子量为1054，0.46g，0.4mmol)溶解在30mL干燥甲醇中，并随后逐滴加入三口烧瓶中，室温反应24h。在溶液中加入冰乙醚使其沉淀，对沉淀物进行分离过滤，真空干燥2天，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二硫苏糖醇。
(2)巯丙基修饰的介孔纳米粒的制备
将0.25g CTAB(溴化十六烷基三甲胺)溶解在120mL超纯水中和0.875mL NaOH(2.0M)溶液组成的溶液中，保持温度为353K，溶液搅拌1h后加入1.25mLTEOS(正硅酸四乙酯，5.47mmol)，再加入0.24mLMPTMS(巯丙基三甲氧基硅烷，1.23mmol)，80℃搅拌2h，过滤，用去离子水和甲醇洗涤，真空干燥。
保持温度60℃，CTAB表面活性剂用1mL HCL(37.4％)和50mL甲醇回流6h，除去CTAB，得到MSN-SH，45℃真空干燥12h。
(3)聚乙二醇修饰的多孔纳米粒的制备
将MSNs-SH(100mg)溶解在PBS(100mL，pH7.4)中，加入48mg2,2-二硫二吡啶反应，室温搅拌12h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，对化合物进行分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥。将干燥后的吡啶基硫醚丙基修饰的MSN加入到三颈烧瓶中，加入50mL PBS溶液，搅拌15分钟，加入MeOPEG1000-SH 30mg，搅拌过夜，离心分离沉淀，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥得到聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。MeOPEGn-SS-MSNs的透射电镜和扫描电镜照片如图1-2所示，从图1中可以看出，MeOPEGn-SS-MSNs为介孔颗粒，其粒径约为500nm。由图2可知，MeOPEGn-SS-MSNs为颗粒状。图3为MeOPEGn-SS-MSNs的MeOPEG、MeOPEG-AC、MeOPEG-SH和MeOPEG-SS-MSNs的FT-IR图，MeOPEG-SH在2555cm-1处有吸收峰，而MeOPEG-SS-MSNs却没有，这说明MeOPEG-AC的-SH与MSN-SH发生反应，生成了S-S，MeOPEG-AC、MeOPEG-SH与MeOPEG-SS-MSNs在1736cm-1处均有吸收峰，即均含有C＝O键，此外MeOPEG-SS-MSNs的谱图中还出现了O-H和C-O的特征峰。
实施例2
(1)MSNs-SH的制备
聚乙二醇单甲醚(20000，250g，12.5mmol)在125mL甲苯中，通氩气，共沸蒸馏，移除大概100mL甲苯。通氩气室温冷却，冰水冷却，再加入适量无水二氯甲烷至溶液澄清，得澄清溶液。
将三乙胺(2.61mL，18.75mmol)逐滴加入到澄清溶液中，搅拌，再加入3.2mL(37.5mmol)丙烯酰氯，反应过夜，通氮气，在真空中过滤至澄清，再加 入乙醚使其沉淀，过滤收集沉淀物，真空干燥。
将20g沉淀物溶解在200mL去离子水中，用NaOH调节气逆pH至6.0，用100mL二氯甲烷提取三次。收集二氯甲烷洗提取液，并在提取液中加入乙醚，形成沉淀，真空干燥。干燥后的沉淀物在-20℃氮气保存。
在100mL三口烧瓶(烧瓶装配有搅拌子，和50mL滴液漏斗)中，加入HSCH2 CH2 CH2 CH2 CH2SH(9.7mmol)和甲醇10mL，将聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(分子量为20054，0.46g，0.4mmol)溶解在30mL干燥甲醇中，并随后逐滴加入三口烧瓶中，室温反应24h。溶液加入冰乙醚使其沉淀，对沉淀物进行分离过滤，真空干燥2天，得到MSNs-SH。
(2)巯丙基修饰的介孔纳米粒的制备
0.25g溴化十六烷基三乙胺溶解在120mL超纯水中和0.875mL NaOH(2.0M)溶液的混合液中，保持温度为353K，溶液搅拌1h随后加入6.15mmol正硅酸四甲酯，再加入1.23mmol巯丙基三乙氧基硅烷，80℃搅拌2h，过滤，用去离子水和甲醇洗涤，真空干燥。
保持温度60℃，CTAB表面活性剂用1mLHCL(37.4％)和50mL甲醇回流6h，除去CTAB，得到MSN-SH，45℃真空干燥12h。
(3)聚乙二醇修饰的多孔纳米粒的制备
MSNs-SH(100mg)与48mg2,2-二硫二吡啶在PBS(100mL，pH7.4)中反应，室温搅拌12h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥吡啶基硫醚丙基修饰的MSN。取干燥后的吡啶基硫醚丙基修饰的MSN于三颈烧瓶中，加入50mL PBS溶液，搅拌15分钟，加入MeOPEG20000-SH 10mg，搅拌过夜，离心分离沉淀，用大量的甲醇和PBS 缓冲液进行洗涤，真空干燥得到聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
实施例3
(1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备
聚乙二醇单甲醚(10000，125g，12.5mmol)在125mL甲苯中，通氩气，共沸蒸馏，移除大概100mL甲苯。通氩气室温冷却，冰水冷却，再加入适量无水二氯甲烷至溶液澄清，得澄清溶液。
将三乙胺(2.61mL，18.75mmol)逐滴加入到澄清溶液中，搅拌，再加入1.28mL(15mmol)丙烯酰氯，反应过夜，通氮气。产物在真空中过滤至澄清，再加入乙醚使其沉淀。过滤收集沉淀物，真空干燥。
将20g沉淀物溶解在200mL去离子水中，用NaOH调节pH至6.0，用100mL二氯甲烷提取三次。收集二氯甲烷洗涤液，在提取液中加入乙醚中，真空干燥。干燥后的沉淀物在-20℃氮气保存。
在100mL三口烧瓶(烧瓶装配有搅拌子，和50mL滴液漏斗)中，加入9mmolHSCH2 CH(OH)CH2SH和甲醇10mL，聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(分子量为10054，0.46g，0.4mmol)溶解在30mL干燥甲醇中，并随后逐滴加入三口烧瓶中，室温反应24h。加入冰乙醚使其沉淀，沉淀分离过滤，真空干燥2天，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物。
(2)巯丙基修饰的介孔纳米粒的制备
0.25g三辛基甲基氯化铵溶解在120mL超纯水和0.875mL NaOH(2.0M)溶液的混合溶液中，保持温度为353K，溶液搅拌1h随后加入3.08mmol正硅酸四丙酯，再加入1.23mmol巯丁基三甲氧基硅烷，80℃搅拌2h，过滤，用去 离子水和甲醇洗涤，真空干燥。
保持温度60℃，CTAB表面活性剂用1mL HCL(37.4％)和50mL甲醇回流6h，除去CTAB，得到MSN-SH，45℃真空干燥12h。
(3)聚乙二醇修饰的多孔纳米粒的制备
MSNs-SH(100mg)溶解在PBS(100mL，pH7.4)，加入48mg2,2-二硫二吡啶反应，室温搅拌12h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥。取干后的燥吡啶基硫醚丙基修饰的MSN于三颈烧瓶中，加入50mL PBS溶液，搅拌15分钟，加入MeOPEG10000-SH40mg，搅拌过夜，离心分离沉淀，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥得到聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
实施例4
(1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备
聚乙二醇单甲醚(1000，12.5g，12.5mmol)在125mL甲苯中，通氩气，共沸蒸馏，移除大概100mL甲苯。通氩气室温冷却，冰水冷却，再加入适量无水二氯甲烷至溶液澄清。
三乙胺(2.61mL，18.75mmol)逐滴加入，搅拌，再加入25mmol丙烯酰氯，反应过夜，通氮气。在真空中过滤至澄清，再加入乙醚使其沉淀。过滤收集沉淀物，真空干燥。
将20g沉淀物溶解在200mL去离子水中，用NaOH调节pH至6.0，用100mL二氯甲烷提取三次。收集二氯甲烷提取液，在提取液中加入乙醚，真空干燥。沉淀物在-20℃氮气保存。
在100mL三口烧瓶中(烧瓶装配有搅拌子和50mL滴液漏斗)，加入 8.13mmolHSCH2 CH(OH)CH2 CH2SH和甲醇10mL，聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(分子量为1054，0.46g，0.4mmol)溶解在30mL干燥甲醇中，并随后逐滴加入三口烧瓶中，室温反应24h。加入冰乙醚使其沉淀，沉淀物进行分离过滤，真空干燥2天，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物。
(2)巯丙基修饰的介孔纳米粒的制备
0.25g十二烷基三甲基氯化铵溶解在120mL超纯水中和0.875mL NaOH(2.0M)溶液的混合溶液中，保持温度为353K，溶液搅拌1h随后加入3.70mmol正硅酸四丁酯，再加入1.23mmol巯丁基三乙氧基硅烷，80℃搅拌2h，过滤，用去离子水和甲醇洗涤，真空干燥。
保持温度60℃，CTAB表面活性剂用1mL HCL(37.4％)和50mL甲醇回流6h，除去CTAB，得到MSN-SH，45℃真空干燥12h。
(3)聚乙二醇修饰的多孔纳米粒的制备
MSNs-SH(100mg)溶解在PBS(100mL，pH7.4)，加入48mg2,2-二硫二吡啶进行反应，室温搅拌12h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥。取干燥后的吡啶基硫醚丙基修饰的MSN于三颈烧瓶中，加入50mL PBS溶液，搅拌15分钟，加入MeOPEG1000-SH30mg，搅拌过夜，离心分离，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥得到聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
实施例5
(1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备
聚乙二醇单甲醚(1000，12.5g，12.5mmol)在125mL甲苯中，通氩气，共沸蒸馏，移除大概100mL甲苯。通氩气室温冷却，冰水冷却，再加入适量无水 二氯甲烷至溶液澄清，得澄清溶液。
三乙胺(2.61mL，18.75mmol)逐滴加入到澄清溶液，搅拌中，再加入1.60mL(18.75mmol)丙烯酰氯，反应过夜，通氮气。产物在真空中过滤至澄清，再加入乙醚使其沉淀。过滤收集沉淀物，真空干燥。
将20g沉淀物溶解在200mL去离子水中，用NaOH调节pH至6.0，用100mL二氯甲烷提取三次。收集二氯甲烷提取液，在提取液中加入乙醚沉淀，真空干燥。干燥后的沉淀物在-20℃氮气保存。
在100mL三口烧瓶(烧瓶装配有搅拌子，和50mL滴液漏斗)中，加入HSCH2CH(OH)CH2 CH(OH)CH2SH(9mmol)和甲醇10mL，聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯(分子量为1054，0.46g，0.4mmol)溶解在30mL干燥甲醇中，并随后逐滴加入到三口烧瓶中，室温反应24h。溶液加入冰乙醚使其沉淀，分离过滤，真空干燥2天，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物。
(2)巯丙基修饰的介孔纳米粒的制备
0.25g十四烷基三甲基氯化铵溶解在120mL超纯水中和0.875mL NaOH(2.0M)溶液的混合溶液中，保持温度为353K，溶液搅拌1h随后加入1.25mL(5.47mmol)正硅酸四乙酯，再加入0.24mL(1.23mmol)巯丙基三甲氧基硅烷，80℃搅拌2h，过滤，用去离子水和甲醇洗涤，真空干燥。
保持温度60℃，CTAB表面活性剂用1mL HCL(37.4％)和50mL甲醇回流6h，除去CTAB，得到MSN-SH，45℃真空干燥12h。
(3)聚乙二醇修饰的多孔纳米粒的制备
MSNs-SH(100mg)溶解在PBS(100mL，pH7.4)，加入48mg2,2-二硫二吡啶进行反应，室温搅拌12h，生成吡啶基硫醚丙基修饰的MSN，分离，用大 量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥。取干燥后的吡啶基硫醚丙基修饰的MSN于三颈烧瓶中，加入50mLPBS溶液，搅拌15分钟，加入MeOPEG1000-SH30mg，搅拌过夜，离心分离沉淀，用大量的甲醇和PBS缓冲液进行洗涤，真空干燥得到聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MeOPEGn-SS-MSNs)。
Claims (10)
1.一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物的制备
在氩气条件下，将聚乙二醇单甲醚溶解于二氯甲烷中，形成澄清溶液；
在澄清溶液中，加入三乙胺，搅拌均匀，再加入丙烯酰氯，在氮气条件下充分反应，过滤，在滤液中加入乙醚，收集沉淀物，真空干燥；
将沉淀物溶解于水中，调节其pH值为6.0，用二氯甲烷对其进行提取，在二氯甲烷提取液中加入乙醚，收集沉淀，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯；
将二巯基化合物的甲醇溶液滴加入到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯的甲醇溶液中，充分反应后，加入冰乙醚，收集沉淀，真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物；
(2)巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
(3)聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备
将步骤(2)制备的巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒与二硫二吡啶加入到PBS溶液中，室温搅拌12h，分离，洗涤，真空干燥后将其与步骤(1)制备的聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二巯基化合物加入到PBS溶液中，搅拌，分离，洗涤，真空干燥，得聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中聚乙二醇单甲醚的分子量为1000-20000；聚乙二醇单甲醚与丙烯酰氯的摩尔比为1：(1.2－3)；聚乙二醇单甲醚与二巯基化合物的摩尔比为1：(0.78－0.65)。
3.根据权利要求1或2所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述二巯基化合物的结构式为
其中，n1为碳原子个数，R1、R2、R3为OH或H。
4.根据权利要求1所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法为：将表面活性剂加入到NaOH溶液中，搅拌均匀后，加入正硅酸烷基酯和巯基硅烷，80℃搅拌2h，过滤后加入到浓盐酸和甲醇的混合溶液中，回流，分离，洗涤，真空干燥，得巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒。
5.根据权利要求4所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为溴化十六烷基三甲胺、溴化十六烷基三乙胺、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
6.根据权利要求4所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述正硅酸烷基酯与巯基硅烷的摩尔比为2.5:1－5:1。
7.根据权利要求4或6所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述正硅酸烷基酯为正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四丁酯；巯基硅烷为巯丙基三甲氧基硅烷、巯丙基三乙氧基硅烷、巯丁基三甲氧基硅烷或巯丁基三乙氧基硅烷。
8.根据权利要求1或2所述一种聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒与聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯-二硫化合物的质量比为10:1－10:4。
9.一种利用权利要求1-8任一项所述方法制备的聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒。
10.权利要求9所述聚乙二醇单甲醚修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒在药物载体领域的应用。
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