CN112704743A - 一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物及其制备方法和应用，该海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物包括介孔二氧化硅纳米粒子、包载于介孔二氧化硅纳米粒子中的海参皂苷以及修饰于介孔二氧化硅纳米粒子表面的壳聚糖。具体地，先合成大孔的介孔二氧化硅纳米粒子，将海参皂苷包载于介孔二氧化硅的介孔中，再用壳聚糖修饰介孔二氧化硅的表面，构建可供注射的壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物。本发明提供的制备方法制得的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的粒径在100nm左右，包封率在60％以上，溶血率低于5％，满足临床对药物溶血性的要求，该复合物有望开发为可供体内注射给药的抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，特别是涉及一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物其制备方法和应用。
背景技术
海参皂苷是海参体内重要的次生代谢产物，具有抗肿瘤、抗真菌、溶血等多种药理活性，且毒副作用较低。但海参皂苷口服后，易被消化系统内的酶降解，并且海参皂苷可与生物膜上的甾醇分子结合形成分子复合物，从而产生离子通道和大的水性孔道，造成红细胞穿孔而引起溶血。海参皂苷严重的溶血作用使其难以通过静脉注射给药，这限制了海参皂苷类药物的临床应用。因此，降低海参皂苷类化合物的溶血毒性对于皂苷类药物的开发具有重要的现实意义。
介孔二氧化硅纳米粒子作为一种新的纳米结构，由于其具有有序的介孔结构、内部中空的孔道结构具有较大的空间以及具有较好生物相容性，被广泛应用于研究药物载体。壳聚糖作为一种天然生物高分子，和高分子基质具有较好相容性，并且自身具有很好的生物可降解性、低毒性以及可再生性等。基于此，用壳聚糖对介孔二氧化硅纳米粒子进行修饰改良纳米结构作为海参皂苷的药物载体使用，有望降低海参皂苷类化合物的溶血毒性，进而对改善海参皂苷由于严重溶血难以通过静脉注射给药的现状具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，降低海参皂苷的溶血毒性，以便将其应用于临床作为抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，包括介孔二氧化硅纳米粒子、包载于所述介孔二氧化硅纳米粒子中的海参皂苷以及修饰于所述介孔二氧化硅纳米粒子表面的壳聚糖。
优选的是，所述介孔二氧化硅纳米粒子由以下方法制备：将十六烷基三甲基氯化铵、三乙醇胺加入到去离子水中，搅拌均匀后加入正硅酸乙酯的环己烷溶液，40-80℃加热搅拌8-16h，离心收集含有模板剂的反应产物，将所述含有模板剂的反应产物分散于氯化铵中，40-80℃加热搅拌8-16h去除模板剂，获得介孔二氧化硅纳米粒子。
介孔二氧化硅纳米粒子制备过程中反应温度和反应时间的控制至关重要，反应温度及反应时间会对介孔二氧化硅粒径大小产生影响，所以将反应温度和反应时间控制在一定的范围内，制备粒径在20-200nm的介孔二氧化硅纳米粒子。
优选的是，所述十六烷基三甲基氯化铵和所述三乙醇胺质量比为6:0.1-0.5；
所述十六烷基三甲基氯化铵与所述正硅酸乙酯的环己烷溶液的质量体积比为3:10-15；
所述正硅酸乙酯的环己烷溶液的浓度为3％-10％(v/v)。
TEOS浓度的大小决定了介孔二氧化硅介孔孔径的大小，所以控制TEOS的浓度至关重要。
优选的是，海参皂苷溶液中加入介孔二氧化硅纳米粒子，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，获取包载于介孔二氧化硅纳米粒子中的海参皂苷。
优选的是，海参皂苷溶液与介孔二氧化硅纳米粒子按体积质量比为1-5:12。
优选的是，向包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子中加入壳聚糖溶液，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，得到修饰于介孔二氧化硅纳米粒子表面的壳聚糖。
优选的是，包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子与壳聚糖溶液质量体积比为50:1(m/v)。
本发明还提供一种所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的制备方法，包括以下步骤：
1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备：将十六烷基三甲基氯化铵、三乙醇胺加入到去离子水中，搅拌均匀后加入正硅酸乙酯的环己烷溶液，40-80℃加热搅拌8-16h，离心收集含有模板剂的反应产物，将所述含有模板剂的反应产物分散于氯化铵中，40-80℃加热搅拌8-16h去除模板剂，得到介孔二氧化硅纳米粒子；
2)包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子的制备：海参皂苷溶液中加入介孔二氧化硅纳米粒子，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，得到包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子；
3)壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：向包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子中加入壳聚糖溶液，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，得到壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
本发明还提供一种所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的应用，应用于制备抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物中。
优选的是，所述肿瘤为肝癌、宫颈癌、胃癌、肠癌、乳腺癌。进一步地，乳腺癌为耐药乳腺癌，所述耐药乳腺癌为敲除PTEN基因的耐曲妥珠单抗的乳腺癌或耐阿霉素的乳腺癌。
本发明公开了以下技术效果：
(1)本发明公开的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，是通过将海参皂苷装载于介孔二氧化硅的介孔中，并在其表面进行壳聚糖修饰，对介孔二氧化硅的介孔结构进行封堵而形成。该复合物解决了海参皂苷的溶血毒性，可用于体内注射给药。
(2)本发明提供了可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的制备方法，其包封率在60％以上，使得该复合物更大程度上发挥海参皂苷的抗肿瘤、抗菌等药理活性。
(3)本发明提供了一种无溶血毒性的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物在抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物中的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的扫描电镜图；
图2为本发明可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物溶血毒性图；其中，1.生理盐水；2.去离子水；3.未加EA红细胞悬液；4.1000μg/mL EA；5.1200μg/mL EA；6.1600μg/mL EA；7.2000μg/mL EA；
图3为本发明实施例5的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物对肿瘤细胞的细胞毒性图；Dox是阿霉素(阳性对照)。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
以下实施例中所用试剂和材料如无特殊说明均能通过商业渠道获取。
实施例1
一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备：称取6g的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和0.1g的三乙醇胺(TEA)加入到60mL去离子水中，60℃加热搅拌2h，加入3％正硅酸乙酯(TEOS)的环己烷溶液20mL，40℃加热搅拌8h后，离心收集反应产物，乙醇洗涤三次，反应产物分散于100mL 1％的氯化铵溶液中，40℃加热搅拌8h去除模板剂，重复操作两次，离心收集反应产物，用乙醇和去离子水分别洗涤三次，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子。
(2)包载海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：称取10mg的介孔二氧化硅纳米粒子，将其加入到2mL 2.5mg/mL的海参皂苷EA的磷酸盐缓冲溶液中，室温搅拌过夜，离心收集沉淀部分，去离子水洗涤沉淀部分三次，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到包载海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
(3)壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：取上述包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子30mg加入到1mL 20mg/mL的壳聚糖溶液中，室温搅拌过夜，离心收集沉淀部分，去离子水洗涤沉淀部分三次，冷冻干燥，得到壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
实施例2
一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备：称取6g的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和0.2g的三乙醇胺(TEA)加入到60mL去离子水中，70℃加热搅拌2h，加入4％正硅酸乙酯(TEOS)的环己烷溶液25mL，70℃加热搅拌12h后，离心收集反应产物，乙醇洗涤三次，反应产物分散于100mL 1％的氯化铵溶液中，70℃加热搅拌8h去除模板剂，重复操作两次，离心收集反应产物，用乙醇和去离子水分别洗涤三次，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子。
(2)包载海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：称取20mg的介孔二氧化硅纳米粒子，将其加入到2mL 2.5mg/mL的海参皂苷EA的磷酸盐缓冲溶液中，室温搅拌过夜，离心收集沉淀部分，去离子水洗涤沉淀部分三次，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到包载海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
(3)壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：取上述包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子50mg加入到1mL 20mg/mL的壳聚糖溶液中，室温搅拌过夜，离心收集沉淀部分，去离子水洗涤沉淀部分三次，冷冻干燥，得到壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
实施例3
一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备：称取6g的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和0.5g的三乙醇胺(TEA)加入到60mL去离子水中，80℃加热搅拌2h，加入4％正硅酸乙酯(TEOS)的环己烷溶液30mL，80℃加热搅拌16h后，离心收集反应产物，乙醇洗涤三次，反应产物分散于100mL 1％的氯化铵溶液中，80℃加热搅拌16h去除模板剂，重复操作两次，离心收集反应产物，用乙醇和去离子水分别洗涤三次，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子。
(2)包载海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：称取24mg的介孔二氧化硅纳米粒子，将其加入到2mL 2.5mg/mL的海参皂苷EA的磷酸盐缓冲溶液中，室温搅拌过夜，离心收集沉淀部分，去离子水洗涤沉淀部分三次，离心收集沉淀，冷冻干燥，得到包载海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
(3)壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：取上述包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子100mg加入到1mL 20mg/mL的壳聚糖溶液中，室温搅拌过夜，离心收集沉淀部分，去离子水洗涤沉淀部分三次，冷冻干燥，得到壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
实施例4
利用实施例2制备的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物测定其表征参数。
4.1海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物粒径测定
将上述制备的壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子悬液置于硅片上，加热除去多余的液体，风干，然后用扫描电镜观察。
如图1所示结果显示：扫描电镜检测得壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的粒径为100nm。
4.2海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物电位分析
取壳聚糖修饰的海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子于纳米粒度仪专用样品池中，利用马尔文Nano-ZS90型动态光散射粒径分析仪对壳聚糖修饰载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子的粒径和Zeta电位进行分析。
结果显示：纳米粒度仪检测壳聚糖修饰的海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子的Zeta电位为+5.68mV，说明纳米粒子稳定性好。
4.3海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物溶血率测定
溶血毒性红细胞混悬液的制备：取小鼠红细胞，配制成2％的红细胞悬浊液备用。将壳聚糖修饰载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子分散于生理盐水中，用生理盐水将样品稀释成1000、1200、1600、2000μg/mL，游离海参皂苷的浓度为10μg/mL。取各样品溶液0.5mL，加入0.5mL 2％的红细胞悬浊液，以蒸馏水为阳性对照，生理盐水为阴性对照，每管设3个平行，混匀，37℃水浴孵育2h，离心，取上清液，用甲醇稀释至5mL，在570nm波长处测其吸光度，并计算溶血率。溶血率计算公式：溶血率＝(A样-A阴)/(A阳-A阴)×100％。
如图2所示结果显示：壳聚糖修饰的海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子在浓度为500μg/mL时，其溶血率小于5％，满足临床对溶血毒性大小的要求。
4.4海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物包封率测定
取脂质体，加入甲醇-氯仿(1:1)进行破乳处理，1000rpm离心10min，收集上清液，检测海参皂苷的含量，结果表明壳聚糖修饰的海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子的包封率大于60％。
实施例5
抑制肿瘤细胞增殖实验
5.1实验材料
受试样品：实施例2中制备的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物；
阴性对照品：0.9％NaCl；阳性对照品：盐酸阿霉素5μg/mL；
空白对照品：磷酸盐缓冲溶液；
细胞株：乳腺癌细胞MCF-7、耐阿霉素的乳腺癌细胞MCF-7R、耐曲妥珠单抗敲除PTEN基因的乳腺癌细胞BT474-PTEN-LTT，上述细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司。
试剂与仪器：胰蛋白酶、MTT、酶标仪
5.2实验方法
药物处理剂量及配制方法
将实施例2中制备的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物分散于磷酸盐缓冲溶液中，配制成浓度分别为0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL和8μg/mL的系列溶液。
5.3细胞培养
以乳腺癌细胞MCF-7、耐阿霉素的乳腺癌细胞MCF-7R和耐曲妥珠单抗敲除PTEN基因的乳腺癌细胞BT474-PTEN-LTT为例，进行抗肿瘤活性的说明。
细胞株用含10％胎牛血清的DMEM培养，置于含5％CO2的培养箱中37℃培养，细胞贴壁生长至80％时，胰酶消化细胞，以2×104个/mL细胞接种到96孔细胞培养板使细胞贴壁后加药。
将不同浓度的壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子(0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL)加入到细胞培养板中，空白和阴性对照组分别加入等体积的磷酸缓冲溶液和0.9％NaCl，设置3个复孔，药物孵育细胞24h和48h后，加入MTT继续孵育4h，吸弃上清液加入二甲基亚砜，于490nm波长处测定吸光度值。细胞增殖抑制率(％)＝100％-(OD加药组-OD空白)/(OD阴性对照组-OD空白)。
如图3所示结果显示，不同的细胞株随着海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物浓度的增加，细胞增殖抑制率增加。具体的，加入8μg/mL海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物孵育24h后，三种细胞的抑制率均在75％以上；加入8μg/mL海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物孵育48h后，三种细胞的抑制率均能达到78％以上。
以上结果显示，向三种肿瘤细胞中添加本发明的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物可以明显抑制细胞增殖，这为该纳米复合物应用到制备抗肿瘤药物或者抗肿瘤辅助药物中提供科学依据。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，包括介孔二氧化硅纳米粒子、包载于所述介孔二氧化硅纳米粒子中的海参皂苷以及修饰于所述介孔二氧化硅纳米粒子表面的壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米粒子由以下方法制备：将十六烷基三甲基氯化铵、三乙醇胺加入到去离子水中，搅拌均匀后加入正硅酸乙酯的环己烷溶液，40-80℃加热搅拌8-16h，离心收集含有模板剂的反应产物，将所述含有模板剂的反应产物分散于氯化铵中，40-80℃加热搅拌8-16h去除模板剂，获得介孔二氧化硅纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，所述十六烷基三甲基氯化铵和所述三乙醇胺质量比为6:0.1-0.5；
所述十六烷基三甲基氯化铵与所述正硅酸乙酯的环己烷溶液的质量体积比为3:10-15；
所述正硅酸乙酯的环己烷溶液的浓度为3％-10％。
4.根据权利要求1所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，海参皂苷溶液中加入介孔二氧化硅纳米粒子，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，获取包载于介孔二氧化硅纳米粒子中的海参皂苷。
5.根据权利要求4所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，海参皂苷溶液与介孔二氧化硅纳米粒子按体积质量比为1-5:12。
6.根据权利要求1所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，向包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子中加入壳聚糖溶液，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，得到修饰于介孔二氧化硅纳米粒子表面的壳聚糖。
7.根据权利要求6所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物，其特征在于，包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子与壳聚糖溶液的质量体积比为(30-100)：1。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)介孔二氧化硅纳米粒子的制备：将十六烷基三甲基氯化铵、三乙醇胺加入到去离子水中，搅拌均匀后加入正硅酸乙酯的环己烷溶液，40-80℃加热搅拌8-16h，离心收集含有模板剂的反应产物，将所述含有模板剂的反应产物分散于氯化铵中，40-80℃加热搅拌8-16h去除模板剂，得到介孔二氧化硅纳米粒子；
2)包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子的制备：海参皂苷溶液中加入介孔二氧化硅纳米粒子，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，得到包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子；
3)壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子的制备：向包载海参皂苷的介孔二氧化硅纳米粒子中加入壳聚糖溶液，室温搅拌过夜，离心收集沉淀，得到壳聚糖修饰的海参皂苷介孔二氧化硅纳米粒子。
9.一种根据权利要求1-7任一项所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的应用，其特征在于，应用于制备抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物中。
10.根据权利要求9所述的可供注射的海参皂苷介孔二氧化硅纳米复合物的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、宫颈癌、胃癌、肠癌或乳腺癌。
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