CN107854695A - 靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球及其应用，该微球通过以下方法制得：在掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球表面修饰Silane‑PEG‑COOH，生成HSNs‑Ho‑PEG‑COOH，将HSNs‑Ho‑PEG‑COOH的羧基活化并与mAbPSCA的氨基通过酰胺反应结合，得到靶向修饰掺杂稀土金属的二氧化硅纳米微球；该微球可用于制备超声成像造影剂、核磁共振造影剂和前列腺癌靶向诊断和治疗药物以及作为大分子药物及光敏剂载体。与现有技术相比，本发明的微球粒径壁厚均一性好，生物相容性好，并且具有靶向前列腺癌细胞的作用。
Description
技术领域
本发明属于多功能中空二氧化硅微球技术领域，涉及一种靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球及其应用，具体涉及一种前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属中空二氧化硅靶向纳米材料及其应用。
背景技术
中空二氧化硅纳米微球是一种新型的纳米级空心材料，具有独特的结构与形态：具有超大的内部空腔及纳米级别的壳厚度、低密度、高比表面积、高稳定性、高分散性等优点。其空腔部分可容纳大量的客体分子，由于其独特的优越性能，常被用作催化剂载体、形状选择吸收剂以及药物、颜料等的可控运输和释放体系，从而在医学和制药邻域应用范围很广；此外低密度、高比表面积、高稳定性等特性，使纳米中空二氧化硅微球的应用范围不断扩展，已扩展到材料科学、染料工业、水污染处理等众多领域。
目前常见的中空二氧化硅纳米微球的制备方法可分为模板法与无模板法。模板法是制备中空二氧化硅微球最典型的方法，其优点在于模板法可制备得到微球粒径可控、壁厚可控、性质可控的中空二氧化硅纳米微球，但是对于模板法，为了使模板与包覆层比较好的结合，需加入修饰剂对模板进行表面的改性与修饰，故而对于模板法，每一步反应都要将溶液中的残余介质去除干净，使得操作的复杂性和繁琐性增加。无模板法制备中空二氧化硅微球的方法，其优点在于省去了选择模板，去除模板等繁琐步骤，但是无模板法不易控制微球的粒径大小及壁厚。
水溶性顺磁性的纳米材料，可以作为核磁共振造影剂，顺磁性的金属离子包括Fe3+、Fe2+、Gd3+、Ho3+和Dy3+。基于Ho的材料是顺磁性的，没有饱和磁化强度，并且具有较多的单电子，因此可以用于高场造影，与低场相比，可以缩短成像获得时间，提高信噪比。MRI技术能够十分有效地显示出软组织的解剖学细节，而造影剂能使图像更加清楚，从而实现生理活动的实时观察。
超声成像造影剂成像的原理是利用造影剂微泡在超声的作用下会发生振动，散射强的超声信号。由于超声的物理特性和人体器官组织声学性质上具有一定的差异，从而对疾病进行相应的诊断与检查。超声造影剂最重要的特性即为增强背向散射信号。近年来，超声造影剂在治疗超声领域的应用已经开始被研究。由于超声造影剂中微气泡可加强空化效应，从而促进超声生物效应，因此超声造影剂在超声溶栓、介导基因转移、药物输送(drugdelivery)和高强聚焦超声(Hifu)等治疗方向上也开始研究。超声造影剂的应用范围不断扩大，应用价值不断提升。
近几年前列腺癌的发病率呈现逐年上升的趋势。前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率随年龄的增长而增长。随着肿瘤分子细胞生物学的发展，人们对前列腺癌的分子靶向治疗也进行了一定的研究，并取得了突破性的进展。前列腺干细胞抗原(PSCA)是前列腺癌细胞膜表面糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面的抗原，具有很高的前列腺特异性。PSCA分子质量较大，并且位于细胞表面，在前列腺癌病程各阶段均有较高的表达水平，是前列腺癌靶向诊断和治疗的一个很有前景的靶点。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球及其应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，该微球通过以下方法制得：在掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球表面修饰Silane-PEG-COOH，生成 HSNs-Ho-PEG-COOH，将HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基活化并与mAbPSCA的氨基通过酰胺反应结合，得到所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球。
作为优选的技术方案，所述的掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球是以粒径均一的实心二氧化硅纳米微球为硬模板和硅源，以包覆在实心二氧化硅纳米微球表面的含稀土金属的刻蚀剂在高温下产生的气体为软模板，产生的稀土金属的硅酸盐逐渐沉积在表面，从而形成掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球。
本发明中，掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的形成是一个双模板表面刻蚀原位堆积的反应过程。克服了之前单独用模板法或者无模板法制备中空二氧化硅的不足，包覆在实心二氧化硅纳米微球表面的含稀土金属的刻蚀剂在高温下产生的气体包括CO2、水蒸气、CH4和H2。制备时一步合成壁厚为7±1nm、具有孔径为 3.9nm的掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球。
作为优选的技术方案，所述的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球的制备方法包括以下步骤：
(1-1)将无水乙醇与氨水混合均匀；
(1-2)逐滴加入原硅酸四乙酯，搅拌，反应生成微球；
(1-3)将微球用洗涤液洗涤，即得到粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，并将其分散到二次水中保存。
作为优选的技术方案：
步骤(1-1)中，无水乙醇与氨水(浓度为25～28％)的体积比为20:1；
步骤(1-2)中，原硅酸四乙酯与氨水的体积比为18～22:25，搅拌速度为900～1100rpm，反应温度为45～55℃，反应时间为4～6h；
步骤(1-3)中，洗涤液为无水乙醇和去离子水，洗涤时分别用无水乙醇和去离子水各洗涤3次。
作为优选的技术方案，掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法包括以下步骤：
(2-1)将含有含稀土金属的刻蚀剂溶于去离子水中，分散均匀；
(2-2)将粒径均一的实心二氧化硅纳米微球在去离子水中分散均匀；
(2-3)将步骤(2-1)和步骤(2-2)得到的体系充分混合均匀，得到混合体系；
(2-4)将混合体系置于水热釜中，并进行反应；
(2-5)将反应得到的产物用洗涤液洗涤，即得到掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，并将其分散在去离子水中保存。
作为优选的技术方案：
步骤(2-1)中，含稀土金属的刻蚀剂为醋酸盐和稀土金属的硝酸盐，醋酸盐、稀土金属的硝酸盐及去离子水的用量为5mmol:1mmol:20mL；
步骤(2-2)中，粒径均一的实心二氧化硅纳米微球的用量与稀土金属的硝酸盐的用量之比为50～65mg:1mmol；
步骤(2-4)中，反应温度为180℃，反应时间为10～12h；
步骤(2-5)中，洗涤液为无水乙醇和去离子水，洗涤时分别用无水乙醇和去离子水各洗涤3次。
作为优选的技术方案，步骤(2-4)中，水热釜采用聚四氟乙烯内衬的反应釜，加料系数在80％左右。
作为优选的技术方案，在碱性环境下，将Silane-PEG-COOH修饰在掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球表面，生成HSNs-Ho-PEG-COOH。
在掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球表面修饰Silane-PEG-COOH，改善了纳米材料水溶性和生物相容性。
作为优选的技术方案，所述的HSNs-Ho-PEG-COOH的制备方法包括以下步骤：
(3-1)将掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球均匀分散在无水乙醇中；
(3-2)将步骤(3-1)的体系与浓度为25～28％的氨水混合均匀；
(3-3)加入Silane-PEG-COOH，并混合均匀；
(3-4)将步骤(3-3)的体系在保护气体气氛中进行搅拌反应；
(3-5)反应产物用洗涤液洗涤，得到HSNs-Ho-PEG-COOH，并将其分散在去离子水中保存。
作为优选的技术方案：
掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球、无水乙醇、氨水及Silane-PEG-COOH 的用量之比为10mg:10mL:10mL:15～20mg；
步骤(3-3)中，Silane-PEG-COOH的重均分子量为2000Da；
步骤(3-4)中，搅拌速度为600rpm，保护气体为氮气，反应时间为10～12h；
步骤(3-5)中，洗涤液为无水乙醇和去离子水，洗涤时分别用无水乙醇和去离子水各洗涤3次。
作为优选的技术方案，采用EDC-NHS将HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基活化，所述的EDC-NHS通过将EDC和NHS溶解于磷酸盐缓冲溶液中并混合均匀制得， EDC、NHS和磷酸盐缓冲溶液的用量之比为6.4mg:10.4mg:20mL，磷酸盐缓冲溶液的pH值为7.4。
作为优选的技术方案，所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法包括以下步骤：
(4-1)将HSNs-Ho-PEG-COOH加入EDC-NHS中，搅拌进行活化反应；
(4-2)加入mAbPSCA并反应；
(4-3)将步骤(4-2)的反应产物用洗涤液洗涤，得到所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，并将其在保存液中保存。
作为优选的技术方案：
步骤(4-1)中，HSNs-Ho-PEG-COOH与EDC-NHS中的EDC的质量之比为 20:6.4，搅拌速度为300rpm，反应温度为4℃，反应时间为4～5h；
步骤(4-2)中，mAbPSCA与步骤(4-1)中的HSNs-Ho-PEG-COOH的质量之比为1:1000，反应温度为4℃，反应时间为12～16h；
步骤(4-3)中洗涤液和保存液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液，保存过程中保持温度为4℃。
作为优选的技术方案：
所述的掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的粒径为80～110nm，壁厚为 7±1nm；
所述的稀土金属为钬。
所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球在用于制备超声成像造影剂、核磁共振造影剂和前列腺癌靶向诊断和治疗药物方面以及作为大分子药物及光敏剂载体方面的应用。
本发明克服了之前单独用模板法或者无模板法制备中空二氧化硅的不足，以实心二氧化硅纳米微球为硬模板和硅源，以包覆在微球表面的醋酸盐和稀土金属的硝酸盐为刻蚀剂，在碱性环境下，高温条件刻蚀剂产生的二氧化碳、水蒸汽、甲烷气体及氢气为气体模板(软模板)，一步合成壁厚均一，具有一定孔道掺杂稀土金属钬的中空结构二氧化硅微球。再对微球进行表面修饰Silane-PEG-COOH，得到 HSNs-Ho-PEG-COOH，改善纳米材料水溶性和生物相容性，然后进行靶向修饰前列腺干细胞抗原抗体(mAbPSCA)，得到靶向修饰掺杂稀土金属的二氧化硅纳米微球。
本发明掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球粒径为80～110nm，且粒径均一，孔道明显；微球表面带有大量的羟基，可对其进行表面修饰Silane-PEG-COOH，再用EDC-NHS活化表面修饰的HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基，后与前列腺干细胞抗原抗体(mAbPSCA)的氨基结合，形成前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅靶向纳米微球(即目标微球)；较大的空腔部分结构稳定，可用作为具有靶向前列腺癌细胞(PC-3细胞)的超声成像造影剂；掺杂有稀土金属钬，故可用作为具有靶向前列腺癌细胞(PC-3细胞)的核磁共振造影剂；中空二氧化硅微球具有空腔及一定的孔容，故而可用作为一些大分子药物及光敏剂的载体；该复合材料靶向修饰前列腺干细胞抗原抗体，故而可定向诊断，靶向前列腺干细胞抗原高表达的癌细胞，实现靶向到特定细胞的诊疗一体化。
与现有技术相比，本发明结合模板法和无模板法，通过将模板法与无模板法的优势结合，避免了两者方法的不足，通过水热一步合成掺杂稀土金属(钬)的中空二氧化硅纳米微球，与此同时，利用制备的二氧化硅微球表面大量的羟基，进行下一步PEG的修饰和前列腺干细胞抗原抗体(mAbPSCA)的修饰，制备得到了一种生物相容性好且具有靶向前列腺癌细胞的多功能中空二氧化硅纳米微球。
附图说明
图1为靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球制备流程示意图；
图2为实施例1中所制备的实心二氧化硅纳米微球的SEM；
图3为实施例1中所制备的实心二氧化硅纳米微球的TEM；
图4为实施例2中所制备的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的SEM；
图5为实施例2中所制备的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的TEM；
图6为实施例2中所制备的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的BET 和BJH；
图7为实施例3中所制备Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球(HSNs-Ho-PEG-COOH)的SEM；
图8为实施例3中所制备Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球(HSNs-Ho-PEG-COOH)的TEM；
图9为检验实施例4中掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球是否修饰前列腺干细胞抗原抗体成功的二抗检测一抗实验的激光共聚焦显微镜检测抗体的实验结果图；
图10为实施例4中所制备的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球(HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA)在溶液水平的磁共振成像效果图；
图11为实施例4中所制备的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球(HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA)在活体水平的超声成像效果图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
制备粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，包括以下步骤：
(1-1)将50mL无水乙醇与2.5mL氨水混合均匀。
(1-2)将1.8mL原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到步骤(1-1)所制备得到的溶液中，在温度为55℃的条件下搅拌4h。
(1-3)用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，即可得到粒径均一(粒径约为85-95 nm)的实心二氧化硅纳米微球。
图2和图3分别为实施例1中所制备的实心二氧化硅纳米微球的SEM和 TEM。从图2和图3可以看出，所制备得到的实心二氧化硅纳米微球粒径均一，分散性良好，粒径为88.6nm±4.9nm。
实施例2
掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的制备，包括以下步骤：
(2-1)将5mmol的醋酸钠和1mmol和硝酸钬溶于20mL去离子水中，混合均匀。
(2-2)取60mg实施例1中得到的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，在去离子水中分散均匀。
(2-3)将步骤(2-1)与(2-2)所得到的体系充分混合均匀，得到混合体系。
(2-4)将步骤(2-3)所得的混合体系转移至容积为25mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于温度为180℃的烘箱中反应12h。
(2-5)将步骤(2-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，即可得到掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球；
图4和图5为实施例2中所制备的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的 SEM和TEM，从图4和图5中可以看出，经过刻蚀后得到的中空二氧化硅纳米微球粒径均一，壁厚均一，中空程度均匀且分散性良好，其平均粒径约为90～100nm，壁厚约为6～8nm。从实心球到中空球的粒径变大的原因在于该刻蚀反应为表面催化反应，钬-硅化合物在模板剂二氧化硅实心球的表面不断沉积，因而所制备得到的中空二氧化硅纳米微球的粒径较实心二氧化硅纳米微球增大。
图6为实施例2中做制备的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的氮气吸脱附曲线和相应的孔径分布图。从图6(a)中可以看出，经过刻蚀后得到的纳米微球的空腔体积大，图6(b)中的孔径分布图在3.9nm处出现一个尖峰，说明在壳层中存在均一尺寸的介孔。HSNs-Ho的BET比表面积和BJH孔容分别为177.3 m2/g和0.32cm3/g。
实施例3
HSNs-Ho-PEG-COOH的制备方法，包括以下步骤：
(3-1)将10mg实施例2中所得到的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球分散在体积为10mL的无水乙醇中，分散均匀。
(3-2)将步骤(3-1)中的混合均匀的体系与10mL氨水混合均匀。
(3-3)将20mg的Silane-PEG-COOH加到步骤(3-2)所得均匀混合体系中，并混合均匀。
(3-4)将步骤(3-3)所得的混合均匀的体系在转速为600r/min，氮气保护的条件下，反应12h。
(3-5)将步骤(3-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，得到Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅，即HSNs-Ho-PEG-COOH。
图7和图8为实施例3中所制备Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球的SEM和TEM，从图7和图8中可以看出，PEG表面修饰后的中空二氧化硅纳米微球粒径没有发生大的变化，分散性良好。
实施例4
靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(4-1)将6.4mg EDC和10.4mg NHS溶解于pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液 (PBS)中，混合均匀后，20mg实施例3中所得产物HSNs-Ho-PEG-COOH加入到混合溶液中，温度为4℃，转速为300r/min的磁力搅拌条件下活化反应4h。
(4-2)将20μL(1mg/mL)mAbPSCA加到(1)所得混合溶液中，温度为4℃的条件下反应12h。
(4-3)将步骤(4-2)所得产物用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液多次离心洗涤，离心所得沉淀物即为前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属中空二氧化硅纳米微球(目标产物)。
实施例1～4的工艺总流程见图1。
图9为检验实施例4中掺杂稀土金属中空二氧化硅纳米微球是否修饰前列腺干细胞抗原抗体成功的二抗检测一抗实验的激光共聚焦显微镜检测抗体的实验结果图。图9(a)中，HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA在与二抗共同孵育后，显示出明亮的红色荧光，说明存在mAbPSCA，红色荧光与明场材料基本重合，说明抗体成功连接到了HSNs-Ho-PEG纳米材料上。图9(b)是HSNs-Ho-PEG与二抗共同孵育后的激光共聚焦图片，红色信号没有被观察到，这是由于HSNs-Ho-PEG上没有mAbPSCA。
图10为实施例4中所制备的HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA在溶液水平的磁共振成像效果图。由于Ho元素突出的磁共振造影效果，含有Ho元素的纳米材料在磁共振成像领域具有很好的应用前景。图10(a)为不同浓度材料溶液的T2成像信号的变化图像，可以看出随着Ho3+浓度的增加，T2加权成像信号的强度逐渐增大。从图10(b)能够得到材料的纵向弛豫率r1为0.13mM-1s-1，横向从弛豫率r2为8.69 mM-1s-1，r2/r1的比值为66.85，说明材料是以T2加权成像为主，能够作为T2加权 MR成像造影剂。
图11为实施例4中所制备的HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA在活体水平的超声成像效果图。图11(a1)～图11(a3)尾静脉注射HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA之前和之后肿瘤部位的超声信号，与注射之前对比，尾静脉注射HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA后在肿瘤部位可以观察到显著增强的超声信号，表明该材料在体内具有高的产生成像能力，是很好的超声成像造影剂。图11(b1)～图11(b3)显示了先尾静脉注射抗体， 0.5h后，尾静脉注射HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA之前和之后肿瘤部位的超声成像图片和信号，与靶向组相比，超声增强信号显著降低，这是由于游离抗体与癌细胞表面的PSCA现结合，占据结合位点，阻断了HSNs-Ho-PEG-mAbPSCA识别PSCA，从而不能靶向部位，导致超声增强信号很弱。
实施例5
靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(1)制备粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，包括以下步骤：
(1-1)将50mL无水乙醇与2.5mL氨水混合均匀。
(1-2)将2.2mL原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到步骤(1-1)所制备得到的溶液中，在温度为55℃的条件下搅拌6h。
(1-3)用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，即可得到粒径均一的实心二氧化硅纳米微球。
(2)掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(2-1)将5mmol的醋酸钠和1mmol和硝酸钬溶于20mL去离子水中，混合均匀。
(2-2)取50mg实施例1中得到的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，在去离子水中分散均匀。
(2-3)将步骤(2-1)与(2-2)所得到的体系充分混合均匀，得到混合体系。
(2-4)将步骤(2-3)所得的混合体系转移至容积为25mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于温度为180℃的烘箱中反应10h。
(2-5)将步骤(2-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，即可得到掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球；
(3)HSNs-Ho-PEG-COOH，制备方法包括以下步骤：
(3-1)将10mg实施例2中所得到的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球分散在体积为10mL的无水乙醇中，分散均匀。
(3-2)将步骤(3-1)中的混合均匀的体系与10mL氨水混合均匀。
(3-3)将15mg的Silane-PEG-COOH加到步骤(3-2)所得均匀混合体系中，并混合均匀。
(3-4)将步骤(3-3)所得的混合均匀的体系在转速为600r/min，氮气保护的条件下，反应10h。
(3-5)将步骤(3-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，得到Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅，即HSNs-Ho-PEG-COOH。
(4)靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(4-1)将6.4mg EDC和10.4mg NHS溶解于pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液 (PBS)中，混合均匀后，20mg实施例3中所得产物HSNs-Ho-PEG-COOH加入到混合溶液中，温度为4℃，转速为300r/min的磁力搅拌条件下活化反应5h。
(4-2)将20μL(1mg/mL)mAbPSCA加到(1)所得混合溶液中，温度为4℃的条件下反应16h。
(4-3)将步骤(4-2)所得产物用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液多次离心洗涤，离心所得沉淀物即为前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属中空二氧化硅纳米微球(目标产物)。
本发明掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球粒径为80～110nm，且粒径均一，孔道明显；微球表面带有大量的羟基，可对其进行表面修饰Silane-PEG-COOH，再用EDC-NHS活化表面修饰的HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基，后与前列腺干细胞抗原抗体(mAbPSCA)的氨基结合，形成前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅靶向纳米微球(即目标微球)；较大的空腔部分结构稳定，可用作具有靶向前列腺癌细胞(PC-3细胞)的超声成像造影剂；掺杂有稀土金属钬，故可用作具有靶向前列腺癌细胞(PC-3细胞)的核磁共振造影剂；中空二氧化硅微球具有空腔及一定的孔容，故而可用作一些大分子药物及光敏剂的载体；该复合材料靶向修饰前列腺干细胞抗原抗体，故而可定向诊断，靶向前列腺干细胞抗原高表达癌细胞，实现靶向到特定细胞的诊疗一体化。
实施例6
靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(1)制备粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，包括以下步骤：
(1-1)将50mL无水乙醇与2.5mL氨水混合均匀。
(1-2)将2mL原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到步骤(1-1)所制备得到的溶液中，在温度为55℃的条件下搅拌5h。
(1-3)用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，即可得到粒径均一的实心二氧化硅纳米微球。
(2)掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(2-1)将5mmol的醋酸钠和1mmol的硝酸钬溶于20mL去离子水中，混合均匀。
(2-2)取60mg实施例1中得到的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，在去离子水中分散均匀。
(2-3)将步骤(2-1)与(2-2)所得到的体系充分混合均匀，得到混合体系。
(2-4)将步骤(2-3)所得的混合体系转移至容积为25mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于温度为180℃的烘箱中反应11h。
(2-5)将步骤(2-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，即可得到掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球；
(3)HSNs-Ho-PEG-COOH，制备方法包括以下步骤：
(3-1)将10mg实施例2中所得到的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球分散在体积为10mL的无水乙醇中，分散均匀。
(3-2)将步骤(3-1)中的混合均匀的体系与10mL氨水混合均匀。
(3-3)将18mg的Silane-PEG-COOH加到步骤(3-2)所得均匀混合体系中，并混合均匀。
(3-4)将步骤(3-3)所得的混合均匀的体系在转速为600r/min，氮气保护的条件下，反应11h。
(3-5)将步骤(3-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，得到Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅，即HSNs-Ho-PEG-COOH。
(4)靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(4-1)将6.4mg EDC和10.4mg NHS溶解于pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液 (PBS)中，混合均匀后，20mg实施例3中所得产物HSNs-Ho-PEG-COOH加入到混合溶液中，温度为4℃，转速为300r/min的磁力搅拌条件下活化反应5h。
(4-2)将20μL(1mg/mL)mAbPSCA加到(1)所得混合溶液中，温度为4℃的条件下反应14h。
(4-3)将步骤(4-2)所得产物用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液多次离心洗涤，离心所得沉淀物即为前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属中空二氧化硅纳米微球(目标产物)。
本发明掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球粒径为80～110nm，且粒径均一，孔道明显；微球表面带有大量的羟基，可对其进行表面修饰Silane-PEG-COOH，再用EDC-NHS活化表面修饰的HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基，后与前列腺干细胞抗原抗体(mAbPSCA)的氨基结合，形成前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅靶向纳米微球(即目标微球)；较大的空腔部分结构稳定，可用作具有靶向前列腺癌细胞(PC-3细胞)的超声成像造影剂；掺杂有稀土金属钬，故可用作具有靶向前列腺癌细胞(PC-3细胞)的核磁共振造影剂；中空二氧化硅微球具有空腔及一定的孔容，故而可用作一些大分子药物及光敏剂的载体；该复合材料靶向修饰前列腺干细胞抗原抗体，故而可定向诊断，靶向前列腺干细胞抗原高表达的癌细胞，实现靶向到特定细胞的诊疗一体化。
实施例7
靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(1)制备粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，包括以下步骤：
(1-1)将50mL无水乙醇与2.5mL浓度为25～28％的氨水混合均匀。
(1-2)将2mL原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到步骤(1-1)所制备得到的溶液中，以900～1000rpm的转速在温度为55℃的条件下搅拌5h。
(1-3)用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，即可得到粒径均一的实心二氧化硅纳米微球。
(2)掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(2-1)将5mmol的醋酸钠和1mmol的硝酸钬溶于20mL去离子水中，混合均匀。
(2-2)取60mg实施例1中得到的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，在去离子水中分散均匀。
(2-3)将步骤(2-1)与(2-2)所得到的体系充分混合均匀，得到混合体系。
(2-4)将步骤(2-3)所得的混合体系转移至容积为25mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于温度为180℃的烘箱中反应11h。
(2-5)将步骤(2-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，即可得到掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球；
(3)HSNs-Ho-PEG-COOH，制备方法包括以下步骤：
(3-1)将10mg实施例2中所得到的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球分散在体积为10mL的无水乙醇中，分散均匀。
(3-2)将步骤(3-1)中的混合均匀的体系与10mL浓度为25～28％的氨水混合均匀。
(3-3)将18mg的重均分子量为2000Da的Silane-PEG-COOH加到步骤(3-2) 所得均匀混合体系中，并混合均匀。
(3-4)将步骤(3-3)所得的混合均匀的体系在转速为600r/min，氮气保护的条件下，反应11h。
(3-5)将步骤(3-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，得到Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅，即HSNs-Ho-PEG-COOH。
(4)靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(4-1)将6.4mg EDC和10.4mg NHS溶解于pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液 (PBS)中，混合均匀后，20mg实施例3中所得产物HSNs-Ho-PEG-COOH加入到混合溶液中，温度为4℃，转速为300r/min的磁力搅拌条件下活化反应5h。
(4-2)将20μL(1mg/mL)mAbPSCA加到(1)所得混合溶液中，温度为4℃的条件下反应14h。
(4-3)将步骤(4-2)所得产物用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液多次离心洗涤，离心所得沉淀物即为前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属中空二氧化硅纳米微球(目标产物)。
本发明掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球粒径为80～110nm，壁厚为 6～8nm，孔径为3.9nm，且粒径均一，孔道明显；微球表面带有大量的羟基，可对其进行表面修饰Silane-PEG-COOH，再用EDC-NHS活化表面修饰的 HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基，后与前列腺干细胞抗原抗体(mAbPSCA)的氨基结合，形成前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅靶向纳米微球(即目标微球)；较大的空腔部分结构稳定，可用作具有靶向前列腺癌细胞(PC-3 细胞)的超声成像造影剂；掺杂有稀土金属钬，故可用作具有靶向前列腺癌细胞 (PC-3细胞)的核磁共振造影剂；中空二氧化硅微球具有空腔及一定的孔容，故而可用作一些大分子药物及光敏剂的载体；该复合材料靶向修饰前列腺干细胞抗原抗体，故而可定向诊断，靶向前列腺干细胞抗原高表达的癌细胞，实现靶向到特定细胞的诊疗一体化。
实施例8
靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(1)制备粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，包括以下步骤：
(1-1)将50mL无水乙醇与2.5mL浓度为25～28％的氨水混合均匀。
(1-2)将2mL原硅酸四乙酯(TEOS)逐滴加入到步骤(1-1)所制备得到的溶液中，以1000～1100rpm的转速在温度为55℃的条件下搅拌5h。
(1-3)用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，即可得到粒径均一的实心二氧化硅纳米微球。
(2)掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球，制备方法包括以下步骤：
(2-1)将5mmol的醋酸钠和1mmol的硝酸钬溶于20mL去离子水中，混合均匀。
(2-2)取60mg实施例1中得到的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，在去离子水中分散均匀。
(2-3)将步骤(2-1)与(2-2)所得到的体系充分混合均匀，得到混合体系。
(2-4)将步骤(2-3)所得的混合体系转移至容积为25mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜中置于温度为180℃的烘箱中反应11h。
(2-5)将步骤(2-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，即可得到掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球；
(3)HSNs-Ho-PEG-COOH，制备方法包括以下步骤：
(3-1)将10mg实施例2中所得到的掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅纳米微球分散在体积为10mL的无水乙醇中，分散均匀。
(3-2)将步骤(3-1)中的混合均匀的体系与10mL浓度为25～28％的氨水混合均匀。
(3-3)将18mg的重均分子量为2000Da的Silane-PEG-COOH加到步骤(3-2) 所得均匀混合体系中，并混合均匀。
(3-4)将步骤(3-3)所得的混合均匀的体系在转速为600r/min，氮气保护的条件下，反应11h。
(3-5)将步骤(3-4)中所得到的产物用无水乙醇和去离子水各洗涤3次，并分散在一定体积的去离子水中，得到Silane-PEG-COOH表面修饰掺杂稀土金属钬的中空二氧化硅，即HSNs-Ho-PEG-COOH。
(4)靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(4-1)将6.4mg EDC和10.4mg NHS溶解于pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液 (PBS)中，混合均匀后，20mg实施例3中所得产物HSNs-Ho-PEG-COOH加入到混合溶液中，温度为4℃，转速为300r/min的磁力搅拌条件下活化反应5h。
(4-2)将20μL(1mg/mL)mAbPSCA加到(1)所得混合溶液中，温度为4℃的条件下反应14h。
(4-3)将步骤(4-2)所得产物用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液多次离心洗涤，离心所得沉淀物即为前列腺干细胞抗原抗体修饰的掺杂稀土金属中空二氧化硅纳米微球(目标产物)。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，该微球通过以下方法制得：在掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球表面修饰Silane-PEG-COOH，生成HSNs-Ho-PEG-COOH，将HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基活化并与mAbPSCA的氨基通过酰胺反应结合，得到所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球。
2.根据权利要求1所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，所述的掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球是以粒径均一的实心二氧化硅纳米微球为硬模板和硅源，以包覆在实心二氧化硅纳米微球表面的含稀土金属的刻蚀剂在高温下产生的气体为软模板，产生的稀土金属的硅酸盐逐渐沉积在表面，从而形成掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球。
3.根据权利要求2所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，所述的粒径均一的实心二氧化硅纳米微球的制备方法包括以下步骤：
(1-1)将无水乙醇与氨水混合均匀；
(1-2)逐滴加入原硅酸四乙酯，搅拌，反应生成微球；
(1-3)将微球用洗涤液洗涤，即得到粒径均一的实心二氧化硅纳米微球，并将其分散到二次水中保存；
其中：
步骤(1-1)中，无水乙醇与氨水的体积比为20:1；
步骤(1-2)中，原硅酸四乙酯与氨水的体积比为18～22:25，搅拌速度为900～1100rpm，反应温度为45～55℃，反应时间为4～6h；
步骤(1-3)中，洗涤液为无水乙醇和去离子水，洗涤时分别用无水乙醇和去离子水各洗涤3次。
4.根据权利要求2所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法包括以下步骤：
(2-1)将含有含稀土金属的刻蚀剂溶于去离子水中，分散均匀；
(2-2)将粒径均一的实心二氧化硅纳米微球在去离子水中分散均匀；
(2-3)将步骤(2-1)和步骤(2-2)得到的体系充分混合均匀，得到混合体系；
(2-4)将混合体系置于水热釜中，并进行反应；
(2-5)将反应得到的产物用洗涤液洗涤，即得到掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，并将其分散在去离子水中保存；
其中：
步骤(2-1)中，含稀土金属的刻蚀剂为醋酸盐和稀土金属的硝酸盐，醋酸盐、稀土金属的硝酸盐及去离子水的用量为5mmol:1mmol:20mL；
步骤(2-2)中，粒径均一的实心二氧化硅纳米微球的用量与稀土金属的硝酸盐的用量之比为50～65mg:1mmol；
步骤(2-4)中，反应温度为180℃，反应时间为10～12h；
步骤(2-5)中，洗涤液为无水乙醇和去离子水，洗涤时分别用无水乙醇和去离子水各洗涤3次。
5.根据权利要求1所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，在碱性环境下，将Silane-PEG-COOH修饰在掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球表面，生成HSNs-Ho-PEG-COOH。
6.根据权利要求5所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，所述的HSNs-Ho-PEG-COOH的制备方法包括以下步骤：
(3-1)将掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球均匀分散在无水乙醇中；
(3-2)将步骤(3-1)的体系与氨水混合均匀；
(3-3)加入Silane-PEG-COOH，并混合均匀；
(3-4)将步骤(3-3)的体系在保护气体气氛中进行搅拌反应；
(3-5)反应产物用洗涤液洗涤，得到HSNs-Ho-PEG-COOH，并将其分散在去离子水中保存；
其中：
掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球、无水乙醇、氨水及Silane-PEG-COOH的用量之比为10mg:10mL:10mL:15～20mg；
步骤(3-3)中，Silane-PEG-COOH的重均分子量为2000Da；
步骤(3-4)中，搅拌速度为600rpm，保护气体为氮气，反应时间为10～12h；
步骤(3-5)中，洗涤液为无水乙醇和去离子水，洗涤时分别用无水乙醇和去离子水各洗涤3次。
7.根据权利要求1所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，采用EDC-NHS将HSNs-Ho-PEG-COOH的羧基活化，所述的EDC-NHS通过将EDC和NHS溶解于磷酸盐缓冲溶液中并混合均匀制得，EDC、NHS和磷酸盐缓冲溶液的用量之比为6.4mg:10.4mg:20mL，磷酸盐缓冲溶液的pH值为7.4。
8.根据权利要求7所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于，所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的制备方法包括以下步骤：
(4-1)将HSNs-Ho-PEG-COOH加入EDC-NHS中，搅拌进行活化反应；
(4-2)加入mAbPSCA并反应；
(4-3)将步骤(4-2)的反应产物用洗涤液洗涤，得到所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，并将其在保存液中保存；
其中：
步骤(4-1)中，HSNs-Ho-PEG-COOH与EDC-NHS中的EDC的质量之比为20:6.4，搅拌速度为300rpm，反应温度为4℃，反应时间为4～5h；
步骤(4-2)中，mAbPSCA与步骤(4-1)中的HSNs-Ho-PEG-COOH的质量之比为1:1000，反应温度为4℃，反应时间为12～16h；
步骤(4-3)中洗涤液和保存液均为pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液，保存过程中保持温度为4℃。
9.根据权利要求1所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球，其特征在于：
所述的掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球的粒径为80～100nm，壁厚为7±1nm；
所述的稀土金属为钬。
10.如权利要求1～9任一所述的靶向修饰掺杂稀土金属的中空二氧化硅纳米微球在用于制备超声成像造影剂、核磁共振造影剂和前列腺癌靶向诊断和治疗药物方面以及作为大分子药物及光敏剂载体方面的应用。
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