CN101966344A - 一种具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系及其制备与应用 - Google Patents
一种具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有磁性和发光性能的中空核壳结构介孔载药体系，以磁性Fe3O4空心胶囊为内核，以介孔SiO2为壳层，且壳层外表面修饰有机发光材料和生物相容性聚合物。其制备方法为：先用水热法制备单分散的纺锤形β-FeOOH纳米粒子，然后在该纳米粒子表面包覆介孔二氧化硅，通过热处理除去造孔剂，同时使内核由β-FeOOH转变为α-Fe2O3，从而在内核中产生空腔形成空心纳米胶囊结构；接着，通过还原处理，使内核转变成磁性Fe3O4空心胶囊；最后在该磁性介孔纳米胶囊表面相继修饰有机发光材料和生物相容性聚合物。本发明的纳米复合胶囊具有核壳结构和空腔结构，粒径大小均匀，生物相容性好，具有良好的磁性。
Description
技术领域
本发明涉及纳米造影材料和纳米载药材料，具体的说是一种磁性内核中带有空腔结构的具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系及其制备与应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类生存的头号“杀手”。发展恶性肿瘤的早期诊断新技术以及寻找具有肿瘤靶向性高、安全、有效的抗肿瘤药已经成为目前临床亟待解决的问题。
磁共振成像(MRI)技术是快速检测早期组织癌变的最为有效的临床诊断方法之一。通常为了增强癌变组织与正常组织的MRI图像之间的对比度，需要选择合适的造影增强剂来显示解剖学特征。在常用的磁共振造影剂中，基于氧化铁的造影剂由于其在人体内分布具有特异性，使用剂量少，安全、毒副作用小等优点，而成为目前研究的热点。随着纳米技术的迅速发展，人们借助多种先进的技术，制备了各种磁共振纳米探针。这类纳米探针，经过表面改性和修饰，可对早期肿瘤细胞进行MRI显像探测。
纳米生物技术研究的另一个重点是药物的缓释、控释和靶向传输，对未来的疾病治疗具有重大意义和广泛前景。药物释放系统的载体对控制药物的储藏量和释放过程至关重要。近几十年来，许多有机质材料作为药物释放系统的载体材料被大量研究，例如高分子包囊体系，水凝胶药物释放体系，有机胶束释放体系，脂质体释放体系，生物降解高分子材料等。然而，由于有机质材料的固有特点，在研究过程中发现这些有机载体系统在生物体这种环境中都不可避免的出现了热稳定性和化学稳定性差，容易受免疫系统的吞噬而发生崩解释放等问题。许多研究表明，无定型的二氧化硅材料具有无毒性、生物相容性以及不易受免疫系统影响等特点，而且这类材料在一定条件下可以降解，所以目前在制药领域已经被用作医药制剂的辅料而广泛使用。介孔材料具有均一的孔道、大的孔容和比表面积以及带有硅醇键、易于化学改性的孔道表面等优异的特性，使得介孔材料储藏药物分子，控制药物分子的释放成为可能，这为介孔材料的应用研究又开辟了一个崭新的领域。将介孔二氧化硅材料的大比表面积和高孔容等特点与磁性粒子特有的可导向性和可分离性相结合，制备出磁性复合介孔材料，那么该药物载体材料就可以实现磁场靶向药物传输和释放。若在复合材料中制造空腔结构可大大提高该类药物载体材料对药物的装载量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系及其制备方法，以克服现有技术的不足。
本发明的另一个目的是提供具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系在磁共振成像中的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：一种具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系，其特征在于，以磁性Fe3O4空心胶囊为内核，以介孔SiO2为壳层，且壳层外表面修饰有机发光材料和生物相容性聚合物。
较佳的，所述有机发光材料为罗丹明B或荧光素，所述生物相容性聚合物为聚乙二醇。
较佳的，所述Fe3O4空心胶囊呈纺锤形。所述纺锤形胶囊的长度为110-210nm，直径为25-61nm。
较佳的，所述介孔SiO2壳层的厚度为20-26nm。
本发明还提供了一种上述中空核壳结构载药体系内的制备方法，包括以下步骤：
(1)将纺锤形β-FeOOH纳米粒子均匀分散于水和异丙醇的混合溶液中，加入氨水，然后滴加正硅酸四乙酯和十八烷基三甲氧基硅烷，形成β-FeOOH表面包裹含烷基链的Si02的复合核壳纳米粒子；
其中：氨水的质量浓度为20％～28％；β-FeOOH纳米粒子与异丙醇的质量体积比为1mg∶(2-3)ml；水和异丙醇的体积比为1∶(4.8-5.2)；氨水的体积与溶液中已加入的水的体积比为(0.14～0.16)∶1；正硅酸四乙酯和十八烷基三甲氧基硅烷的总体积与β-FeOOH纳米粒子的重量比为(0.3-0.5ml)∶100mg；正硅酸四乙酯与十八烷基三甲氧基硅烷的摩尔比为(4.0～5.5)∶1。
(2)将步骤(1)所得的复合核壳纳米粒子在空气中于550～600℃热处理5.5～6.5小时；热处理的目的是除去造孔剂，同时使内核从β-FeOOH转变为α-Fe2O3，从而在内核中产生空腔形成空心胶囊结构，得到带有空腔结构的α-Fe2O3表面包裹介孔二氧化硅(α-Fe2O3@mSiO2)复合胶囊；较佳的，热处理升温速率为1～2℃/min。
(3)将步骤(2)所得产物在还原气氛中于370～390℃还原3～4小时；使α-Fe2O3转变为磁性的Fe3O4，得到内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2(Fe3O4@mSiO2)复合胶囊。较佳的，所述还原气氛为氢气与氩气混合气体，其中氢气的体积占混合气体总体积的4.8-5.2％；还原气氛的通气速度为50～60mL/min，升温速度为1～2℃/min。
(4)将步骤(3)所得产物均匀分散于正己烷中，然后加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，于20～40℃反应6～15h，磁铁分离，乙醇洗涤；得到氨基化的内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2(Fe3O4@mSiO2)复合胶囊(Fe3O4@mSiO2-NH2)；其中，步骤(3)所得产物与3-氨丙基三乙氧基硅烷的比例为1mg∶(0.05～0.2mmol)。
(5)将步骤(4)所得产物分散在无水乙醇中，加入罗丹明B异硫氰酸酯或荧光素异硫氰酸酯，于20～30℃避光反应18～26h，磁铁分离，乙醇洗涤，真空干燥后得到发光基团修饰的内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2(Fe3O4@mSiO2)复合胶囊(Fe3O4@mSiO2-NH2/RITC或Fe3O4@mSiO2-NH2/FITC)；其中，步骤(4)所得产物与罗丹明B异硫氰酸酯或荧光素异硫氰酸酯的比例为1mg∶(0.3～0.5μmol)。
(6)将步骤(5)所得产物分散于乙腈或二甲亚砜中，加入羧基活化后的聚乙二醇单羧酸(CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2COOH，简称mPEG-COOH，平均分子量为1000-5000)，于20～30℃避光反应18～24h，磁铁分离，用PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)洗涤，得到PEG和发光基团修饰的Fe3O4表面包裹介孔SiO2(Fe3O4@mSiO2)复合胶囊(Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG或Fe3O4@mSiO2-FITC/PEG)；其中，步骤(5)所得产物与mPEG-COOH的比例为1mg∶0.8～2μmol。
步骤(1)中，所述纺锤形β-FeOOH纳米粒子采用水热法制备，包括步骤：将FeCl3·6H2O和聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K-30)溶于去离子水中，于95～105℃下水热反应5～10h，反应完毕后，冷却至室温，经离心、水洗、常温真空干燥，得纺锤形β-FeOOH纳米粒子。其中，FeCl3·6H2O与聚乙烯吡咯烷酮的摩尔质量比为(3～5mmol)∶(0.8～1.2g)。
步骤(6)中，所述羧基活化后的聚乙二醇单羧酸由如下方法制备：将聚乙二醇单羧酸溶解于乙腈或二甲亚砜中，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，于20～40℃反应18-26小时，使mPEG-COOH上的羧基活化。其中，mPEG-COOH与EDC和NHS的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.2～1.4。
本发明还进一步公开了上述具有磁性和发光性能的中空核壳纳米介孔载药体系的用途，即在共聚焦成像、核磁共振成像以及载带抗癌药物进入癌细胞以杀死癌细胞中的应用。
所述在核磁共振成像中的应用是指用作磁共振T2造影材料。
本发明先用水热法制备单分散的纺锤形β-FeOOH纳米粒子，然后在该纳米粒子表面包覆介孔二氧化硅，通过热处理除去造孔剂，同时使内核从β-FeOOH转变为α-Fe2O3，从而在内核中产生空腔形成空心纳米胶囊结构。接着，通过还原处理，使内核转变成磁性Fe3O4空心胶囊。最后在该磁性介孔纳米胶囊表面相继修饰有机发光材料和生物相容性聚合物PEG。本发明的纳米复合胶囊具有核壳结构和空腔结构，粒径大小均匀，生物相容性好；具有良好的磁性，可用作磁共振成像造影对比剂，而且在可见光区具有良好发光性能，可同时用作荧光探针；由于带有空腔结构，该材料具有较高的载药量，并能将抗癌药物载入癌细胞中，药物在细胞内释放而达到杀死癌细胞的目的。经广泛检索国内外专利文件和国内外公开出版物，未见有与本发明技术相同的文献报道。
本发明的要点是：通过在β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2，然后对所得核壳复合材料在空气中进行热处理，除去造孔剂烷基链以使壳层形成介孔结构，并且使内部的核β-FeOOH在转变成α-Fe2O3的同时产生空腔形成中空的纳米胶囊结构；通过在外层介孔二氧化硅表面修饰有机发光材料和聚乙二醇，使纳米复合材料同时具有发光性能，并且提高其生物相容性；通过具有磁性和发光性能的核壳纳米介孔载药体系在细胞层次进行磁共振成像、荧光成像和载药性能评价等来实现其生物应用。
本发明的优点在于：设备简单、易于操作；制备的中空核壳纳米介孔载药体系具有磁性、荧光和载药功能；具有磁性和荧光的中空核壳纳米介孔载药体系粒径均匀，分散性好，水溶性好；具有磁性和荧光的中空核壳纳米介孔载药体系在生物医药领域具有大的应用价值。
附图说明
图1是实施例1水热法所得纺锤形β-FeOOH纳米粒子的TEM图。
图2中三个图分别是实施例2(a)、例3(b)和例4(c)所得纳米复合材料的TEM图。
图3是实施例1、例2、例3和例4所得材料的XRD谱图。
图4为实施例4所得Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊的氮气吸-脱附等温线及其相应的孔径分布。
图5为实施例4所得Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊的磁滞回线。
图6为实施例6所得Fe3O4@mSiO2-NH2/RITC纳米中空复合胶囊结构的紫外-可见吸收光谱图和荧光光谱图。
图7为实施例8所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG纳米中空复合胶囊结构对MCF-7、HeLa和L929细胞的MTT毒性测试结果。
图8为实施例9所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG纳米中空复合胶囊结构对MCF-7细胞的共聚焦荧光成像。本实验在室温下进行，纳米材料的孵育浓度为50μg/mL，孵育时间为2小时。其中，(a)为543nm激光下细胞中纳米材料的荧光图；(b)为405nm激光下细胞核(DAPI染色)的荧光图；(c)为(a)和(b)图以及明场图的合并图像。
图9为实施例10所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG纳米中空复合胶囊结构在HeLa中的T2磁共振成像图。其中，(a)为经不同样品浓度孵育的HeLa细胞的T2磁共振成像图；(b)为HeLa细胞的T2磁共振成像信号强度随样品孵育浓度变化情况。
图10为实施例11所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG纳米中空复合胶囊结构载入喜树碱后对MCF-7细胞的细胞毒性情况。
图11为实施例12所得Fe3O4@mSiO2-NH2/FITC纳米中空复合胶囊结构的紫外-可见吸收光谱图和荧光光谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面通过实施例来详细说明发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1：β-FeOOH纳米粒子的制备
采用水热法，将4mmol FeCl3·6H2O和1.0g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K-30)溶于70mL去离子水中，转入100mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢水热釜中，置于100℃烘箱中10h。取出，冷却至室温，离心，水洗3次，常温真空干燥36小时，得纺锤形β-FeOOH纳米粒子。
实施例1所得材料的TEM图如图1所示，由图可见，纳米粒子的长度平均为180nm；直径平均为53nm；图1(b)中的插图为图1(b)中一个β-FeOOH纳米粒子的选区电子衍射图，表明该纳米粒子具有单晶结构。XRD谱图如图3(a)所示，表明实施例1所得β-FeOOH纳米粒子具有四方相结构。
实施例2：β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的纳米复合核壳材料的制备
用溶胶-凝胶法，将100mg的实施例1所得β-FeOOH纳米粒子均匀分散于50mL水和250mL异丙醇混合溶液中，加入7.5mL氨水，然后逐滴加入总体积为0.4mL的正硅酸四乙酯和十八烷基三甲氧基硅烷，加完后继续搅拌3h，然后离心分离，固体用乙醇洗涤3次，最后室温下真空干燥24h；正硅酸四乙酯与十八烷基三甲氧基硅烷的物质的量的比例为4.7。
实施例2所得材料的TEM图如图2(a)所示，表明实施例2所得β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子具有核壳结构，壳的平均厚度为25nm。XRD谱图如图3(b)所示，表明实施例2所得β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子仍然保留内核β-FeOOH的结构。
实施例3：α-Fe2O3@mSiO2中空纳米复合胶囊的制备
将实施例2所得β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子在空气中于550℃热处理6小时，除去造孔剂，同时使内核从β-FeOOH转变为α-Fe2O3，从而在内核中产生空腔形成空心纳米胶囊结构；热处理升温速率为1℃/min。
实施例3所得材料的TEM图如图2(b)所示，表明实施例3所得α-Fe2O3@mSiO2纳米复合胶囊带有空腔结构，内部的α-Fe2O3具有中空的纳米胶囊结构，其壁的外部紧紧贴于介孔二氧化硅的内壁上。XRD谱图如图3(c)所示，表明实施例3所得α-Fe2O3@mSiO2纳米复合胶囊中已不存在β-FeOOH的结构，β-FeOOH已转化为α-Fe2O3的结构。
实施例4：Fe3O4@mSiO2中空纳米复合胶囊的制备
将步骤例3所得的带有空腔结构的α-Fe2O3表面包裹介孔二氧化硅(α-Fe2O3@mSiO2)纳米复合胶囊在氢气(5％)/氩气混合气体中于380℃还原3小时，使α-Fe2O3转变为磁性的Fe3O4，形成内核带有空腔结构的Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊；还原气氛的通气速度为50mL/min，升温速度为2℃/min。
实施例4所得材料的TEM图如图2(c)所示，表明实施例4所得Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊仍带有空腔结构，对材料的还原处理过程没有破坏内部的空心纳米胶囊结构。
XRD谱图如图3(d)所示，表明实施例4所得Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊的内核已被还原为面心立方结构的Fe3O4。
氮气吸-脱附等温线及其相应的孔径分布图见图4，从图中可知该材料内部存在空腔，并且空腔中有孔道和外界相通。通过计算可知该材料的比表面积为362m2/g，孔容为0.62cm3/g；图中的插图表明材料的最可几孔径为3.9nm。
磁滞回线见图5，表明该材料的饱和磁化率为27.8emu/g，该材料的矫顽力很小，小于1000e；该材料易于分散在水中，并且由于其具有较强的磁性，能够被磁铁吸引收集，这有利于其在磁场引导下将药物运输到靶向位置。
实施例5：Fe3O4@mSiO2-NH2中空核壳胶囊结构的制备
将实施例4所得的带有空腔结构的Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊(25mg)均匀分散于25mL正己烷中，然后加入0.5mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，于25℃反应15h，磁铁分离，乙醇洗涤4次。
实施例6：Fe3O4@mSiO2-NH2/RITC中空核壳胶囊结构的制备
将实施例5所得Fe3O4@mSiO2-NH2中空核壳胶囊(25mg)分散在20mL无水乙醇中，加入0.01mmol罗丹明B异硫氰酸酯，于25℃避光反应24h，磁铁分离，乙醇洗涤5次，最后室温真空干燥24小时。
实施例6所得材料的紫外-可见吸收光谱图和荧光光谱图如图6所示，表明罗丹明B基团已成功修饰在纳米复合胶囊表面上，并且纳米中空复合胶囊结构能够发出较强的荧光。
实施例7：Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG中空核壳胶囊结构的制备
将0.025mmol聚乙二醇单羧酸(CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2COOH，简称mPEG-COOH，平均分子量为1000-5000)溶解于10mL二甲亚砜中，加入0.034mmol N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)和0.030mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，25℃搅拌24小时，使mPEG-COOH上的羧基活化。接着加入分散于10mL二甲亚砜中的Fe3O4@mSiO2-NH2/RITC 25mg，于25℃避光反应24h，磁铁分离，用PBS溶液洗涤5次，最后室温真空干燥48h。
实施例7所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG的红外光谱图中位于2929cm-1的CH2基团C-H振动峰明显增强，同时在1467cm-1出现了C-C伸缩振动，表明PEG已成功修饰在纳米复合胶囊表面上。该材料比未修饰PEG的材料更易分散在水溶液中。
实施例8：Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG的细胞毒性测试(MTT法)
细胞以每孔1×104个接种于96孔板，在5％CO2和37℃下培养24h。然后将培养基换成分散于新鲜培养基的Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG(0-400μg/mL)，然后共孵育24或48小时。最后用常规MTT法测试。
实施例8所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG纳米中空复合胶囊结构对MCF-7、HeLa和L929细胞的MTT毒性测试结果如图7所示，表明所得材料具有较低的细胞毒性。
实施例9：共聚焦荧光成像
测试所用的仪器为Olympus FV1000激光扫描共聚焦显微镜(60×油镜)。MCF-7细胞先接种于35mm玻底培养皿，然后和MMNC-RITC/PEG(50μg/mL)在37℃下共孵育2h。用PBS洗3次后，细胞用DAPI溶液染色15min。最后测试细胞的共聚焦荧光成像。
实施例9所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG对MCF-7细胞的共聚焦荧光成像图如图8所示，表明纳米材料能够有效地进入细胞，并分布于细胞质中。
实施例10：磁共振成像
2×106个HeLa细胞与不同浓度的MMNC-RITC/PEG(0-100μg/mL)共孵育3小时。用PBS洗3次后，细胞用胰酶消化脱壁，收集，分散于1.5mL含0.3％黄原胶的PBS溶液中(1.5mL离心管)。MRI实验是在3.0T医用磁共振成像仪(GE Signa 3.0T)上进行的。用多回波扰相梯度回波(SPGR)序列进行T2加权成像。实验参数如下：TR＝4000ms，TE＝i3/26/39/52ms，回波长度＝13ms，层厚＝3.0mm，层距＝0mm，信号采集次数＝1，翻转角＝30°。
实施例10所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG在HeLa中的T2磁共振成像如图9所示，表明随着样品孵育浓度的增加，细胞的T2磁共振成像的信号强度明显下降，图像变暗。
实施例11：载带喜树碱(CPT)后的Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG(简称MCRP-CPT)的细胞毒性测试(MTT法)
细胞以每孔1×104个接种于96孔板，在5％CO2和37℃下培养24h。然后将培养基换成分散于新鲜培养基的游离CPT或MCRP-CPT(0-6.0μM，以材料中所载带的CPT的量来计算浓度)，然后共孵育24或48小时。最后用常规MTT法测试。
实施例11所得游离CPT或MCRP-CPT对MCF-7细胞的毒性测试(MTT法)结果如图10所示，表明经Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG载入后的喜树碱的细胞毒性(MTT法)明显大于游离的药物。
实施例12Fe3O4@mSiO2-NH2/FITC中空核壳胶囊结构的制备
将实施例5所得Fe3O4@mSiO2-NH2中空核壳胶囊(20mg)分散在15mL无水乙醇中，加入0.006mmol荧光素异硫氰酸酯，于25℃避光反应26h，磁铁分离，乙醇洗涤5次，最后室温真空干燥24小时。
实施例12所得材料的紫外-可见吸收光谱图和荧光光谱图如图11所示，表明荧光素基团已成功修饰在纳米复合胶囊表面上，并且纳米中空复合胶囊结构能够发出较强的荧光。
实施例13：β-FeOOH纳米粒子的制备
采用水热法，将4mmol FeCl3·6H2O和1.0g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K-30)溶于70mL去离子水中，转入100mL带聚四氟乙烯内胆的不锈钢水热釜中，置于102℃烘箱中5h。取出，冷却至室温，离心，水洗3次，常温真空干燥36小时，得纺锤形β-FeOOH纳米粒子。
从所得材料的TEM图可见，纳米粒子的长度平均为116nm；直径平均为26nm；并且所得β-FeOOH纳米粒子具有四方相结构。
实施例14：β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的纳米复合核壳材料的制备
用溶胶-凝胶法，将100mg的实施例13所得β-FeOOH纳米粒子均匀分散于62mL水和300mL异丙醇混合溶液中，加入9.0mL氨水，然后逐滴加入总体积为0.35mL正硅酸四乙酯和十八烷基三甲氧基硅烷，加完后继续搅拌3h，然后离心分离，固体用乙醇洗涤3次，最后室温下真空干燥24h；正硅酸四乙酯与十八烷基三甲氧基硅烷的摩尔比为4.7。
从所得材料的TEM图可见，β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子具有核壳结构，壳的平均厚度为20nm。其XRD谱图表明所得β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子仍然保留内核β-FeOOH的结构。
实施例15：α-Fe2O3@mSiO2中空纳米复合胶囊的制备
将实施例14所得β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子在空气中于550℃热处理6.2小时，除去造孔剂，同时使内核从β-FeOOH转变为α-Fe2O3，从而在内核中产生空腔形成空心纳米胶囊结构；热处理升温速率为2℃/min。
从所得材料的TEM图可见，α-Fe2O3@mSiO2纳米复合胶囊带有空腔结构，内部的α-Fe2O3具有中空的纳米胶囊结构，其壁的外部紧紧贴于介孔二氧化硅的内壁上。其XRD谱图表明所得α-Fe2O3@mSiO2纳米复合胶囊中已不存在β-FeOOH的结构，β-FeOOH已转化为α-Fe2O3的结构。
实施例16：Fe3O4@mSiO2中空纳米复合胶囊的制备
将步骤例15所得的带有空腔结构的α-Fe2O3表面包裹介孔二氧化硅(α-Fe2O3@mSiO2)纳米复合胶囊在氢气(5％)/氩气混合气体中于370℃还原4小时，使α-Fe2O3转变为磁性的Fe3O4，形成内核带有空腔结构的Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊；还原气氛的通气速度为60mL/min，升温速度为1℃/min。
由所得材料的TEM图可见，所得Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊仍带有空腔结构，对材料的还原处理过程没有破坏内部的空心纳米胶囊结构。其XRD谱图表明所得Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊的内核已被还原为面心立方结构的Fe3O4。
实施例17：Fe3O4@mSiO2-NH2中空核壳胶囊结构的制备
将实施例16所得的带有空腔结构的Fe3O4@mSiO2纳米复合胶囊(25mg)均匀分散于25mL正己烷中，然后加入1.25mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，于40℃反应6h，磁铁分离，乙醇洗涤4次。
实施例18：Fe3O4@mSiO2-NH2/RITC中空核壳胶囊结构的制备
将实施例17所得Fe3O4@mSiO2-NH2中空核壳胶囊(25mg)分散在20mL无水乙醇中，加入0.0125mmol罗丹明B异硫氰酸酯，于20℃避光反应24h，磁铁分离，乙醇洗涤5次，最后室温真空干燥24小时。
由所得材料的紫外-可见吸收光谱图和荧光光谱图，可见罗丹明B基团已成功修饰在纳米复合胶囊表面上，并且纳米中空复合胶囊结构能够发出较强的荧光。
实施例19：Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG中空核壳胶囊结构的制备
将0.025mmol聚乙二醇单羧酸(CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2COOH，简称mPEG-COOH，平均分子量为1000-5000)溶解于10mL乙腈中，加入0.038mmol N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(简称EDC)和0.035mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，37℃搅拌18小时，使mPEG-COOH上的羧基活化。接着加入分散于10mL乙腈中的Fe3O4@mSiO2-NH2/RITC 30mg，于20℃避光反应18h，磁铁分离，用PBS溶液洗涤5次，最后室温真空干燥48h。
所得Fe3O4@mSiO2-RITC/PEG的红外光谱图中位于2929cm-1的CH2基团C-H振动峰明显增强，同时在1467cm-1出现了C-C伸缩振动，表明PEG已成功修饰在纳米复合胶囊表面上。该材料比未修饰PEG的材料更易分散在水溶液中。
实施例20Fe3O4@mSiO2-NH2/FITC中空核壳胶囊结构的制备
将实施例17所得Fe3O4@mSiO2-NH2中空核壳胶囊(20mg)分散在15mL无水乙醇中，加入0.006mmol荧光素异硫氰酸酯，于30℃避光反应18h，磁铁分离，乙醇洗涤5次，最后室温真空干燥24小时。
由所得材料的紫外-可见吸收光谱图和荧光光谱图，可见荧光素基团已成功修饰在纳米复合胶囊表面上，并且纳米中空复合胶囊结构能够发出较强的荧光。
以上所述仅为本发明的优选实施例，本发明的内容并不局限于此。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改和改进，均应包括在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系，其特征在于，以磁性Fe3O4空心胶囊为内核，以介孔SiO2为壳层，且壳层外表面修饰有机发光材料和生物相容性聚合物。
2.如权利要求1所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系，其特征在于，所述有机发光材料为罗丹明B或荧光素，所述生物相容性聚合物为聚乙二醇。
3.如权利要求1所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系，其特征在于，所述Fe3O4空心胶囊呈纺锤形。
4.如权利要求3所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系，其特征在于，所述纺锤形胶囊的长度为110-210nm，直径为25-61nm。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系，其特征在于，所述介孔SiO2壳层的厚度为20-26nm。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系的制备方法，包括以下步骤：
1)将纺锤形β-FeOOH纳米粒子均匀分散于水和异丙醇混合溶液中，加入氨水，然后滴加正硅酸四乙酯和十八烷基三甲氧基硅烷，形成β-FeOOH表面包裹含烷基链的SiO2的复合核壳纳米粒子；
2)将步骤1所得的复合核壳纳米粒子在空气中于550～600℃热处理5.5～6.5小时，得到带有空腔结构的α-Fe2O3表面包裹介孔SiO2复合胶囊；
3)将步骤2所得产物在还原气氛中于370～390℃还原3～4小时，得到内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2复合胶囊；
4)将步骤3所得产物均匀分散于正己烷中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，于20～40℃反应6～15h，磁铁分离，乙醇洗涤，得到氨基化的内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2复合胶囊；
5)将步骤4所得产物分散在无水乙醇中，加入罗丹明B异硫氰酸酯或荧光素异硫氰酸酯，于20～30℃避光反应18～26h，磁铁分离，乙醇洗涤，真空干燥后得到发光基团修饰的内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2复合胶囊；
6)将步骤5所得产物分散于乙腈或二甲亚砜中，加入羧基活化后的聚乙二醇单羧酸，于20～30℃避光反应18～24h，磁铁分离，用PBS溶液洗涤，得到PEG和发光基团修饰的内核带有空腔结构的Fe3O4表面包裹介孔SiO2复合胶囊。
7.如权利要求6所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述纺锤形β-FeOOH纳米粒子采用水热法制备，包括步骤：将FeCl3·6H2O和聚乙烯吡咯烷酮溶于去离子水中，于95～105℃下水热反应5～10h，反应完毕后，冷却至室温，经离心、水洗、干燥，得纺锤形β-FeOOH纳米粒子。
8.如权利要求6所述的具有磁性和发光性能的中空核壳结构载药体系的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，所述羧基活化后的聚乙二醇单羧酸由如下方法制备：将聚乙二醇单羧酸溶解于乙腈或二甲亚砜中，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，于20～40℃反应18-26小时。
9.如权利要求1-5中任一权利要求所述的载药体系在共聚焦成像、核磁共振成像以及作为药物载体中的应用。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述在核磁共振成像中的应用是指用作磁共振T2造影材料。
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