CN103845742A - 多功能纳米诊疗系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种集亲、疏水分子共担载、温度响应释放、增强超声成像与HIFU治疗为一体的多功能纳米诊疗系统及其制备方法。所述纳米诊疗系统主要包括中空介孔二氧化硅和薄荷醇；两者的生物安全性好，在多药担载抑制耐药性、可控的局部化温度响应释放以及作为超声造影剂和HIFU增效剂在增强超声成像衬度和提高HIFU治疗效率有广泛的应用前景。所述制备方法包括通过改性的结构差异选择刻蚀方法制备粒径为600±50nm、壳层厚度为75±5nm的中空介孔二氧化硅球；然后以中空介孔二氧化硅为载体进行薄荷醇的担载或薄荷醇与染料分子混合物的共担载，得到所述多功能纳米诊疗系统。本发明制备方法简单易行、无任何污染、产量高，灵活性好。

Description

多功能纳米诊疗系统及其制备方法

技术领域

本发明属于纳米生物材料技术领域，具体涉及一种兼用作亲疏水药物或分子的共担载、温度响应释放以及超声造影剂和HIFU增效剂的多功能纳米系统及其制备方法。

背景技术

刺激响应药物控释系统因其在药物存储以及按需可控释放方面的功能已经在纳米生物医药领悟引起了广泛地兴趣，特别是以介孔氧化硅基的纳米颗粒因其具有高的比表面积，良好的生物安全性，可调的尺寸，以及便于修饰等特性在用作制备药物控释系统的载体方面展现了无法比拟的优越性。目前尽管传统的介孔二氧化硅载体，如MCM-41，SBA-15，MSN等（《德国应用化学杂志》（“Angew.Chem.Int.Ed.”）2011,50,11172–11175；《美国化学会志》(“J.Am.Chem.Soc.”),2011,133(49),19582–19585；《德国应用化学杂志》2011,123,1–4）在制备药物空时系统中已有广泛的报道，但是介孔二氧化硅另一种载体——中空介孔二氧化硅在用作刺激响应释放系统载体上鲜有报道。同时中空介孔二氧化硅有大的中空空腔，这为药物的担载提供了足够大的空间，因而可认为一种理想的药物控释系统的载体。

根据组合筛选，有40%的化合物是疏水的，因而选择合适的载体实现亲/疏水药物分子的双担载在克服治疗肿瘤的耐药性实现鸡尾酒治疗方法上具有重要的意义，而目前能够实现这一双担载的载体大多是有机类，这类载体物理化学稳定性极差，因而很难满足纳米医药领域的需求。而利用无机载体，如中空介孔二氧化硅在实现亲、疏水药物双担载方面的研究困难重重且鲜有报道。目前报道仅有的利用无机载体担载亲、疏水药物最显著的方法就是利用载体中不同的亲疏水区域分别且分步骤的担载，但是这种方法步骤多，担载效率低，过程中容易导致已被封装的药物分子泄露，耗时费力。因而若想利用中空二氧化硅为载体实现双担载的话，急需开发一种新的方法。Xia等人（《美国化学会志》2011,133,4762–4765）利用1-十四烯醇（相变材料）为介质，金纳米笼为载体成功实现了亲疏水染料分子的担载以及温度响应释放，同时实现了亲疏水的双担载以及温度响应释放的功能。这为二氧化基空心球无机载体实现双担载指明了方向。

作为一种不流血的手术刀，以高强度聚焦超声技术（HIFU）为代表的微创，或无创治疗已经成为一种新的治疗模式。但是这种技术在恶性肿瘤手术治疗中仍未得到广泛的应用。这是因为要普及这项技术需要克服两大瓶颈，首先是要提高病变部位的成像分辨率，其次就是提高治疗效果与安全性的比值，即治疗效率。因而最近有关于利用有机类脂质体，微泡类等用作超声造影剂以及HIFU治疗增效剂的的报道。但是这些有机类的造影剂/HIFU增效剂由于其差的稳定性很难承受HIFU治疗中的高温，高压等恶劣环境而发生破裂因而无法满足实时的持续的增强造影以及HIFU治疗的能力。研究表明肿瘤部位的血管内皮间隙至多允许小于700nm的颗粒穿过（《美国科学院进展》（“Proc.Natl.Acad Sci USA”）,1998,95,4607），而这些有机的颗粒的粒径大都是微米级别，因很难穿透血管的内皮间隙，仅限于血池造影。因而急需开发稳定性好的纳米尺寸的造影剂/HIFU增效剂。最近纳米尺寸的无机氧化硅空心球在增强超声造影以及HIFU治疗已成研究热点，无机纳米氧化硅空心球因其良好的生物相容性，尽管与有机造影剂/增效剂相比，增效造影以及治疗效果相对较差，但是与有机的相变分子结合后其超声造影及HIFU治疗效果可预计得到显著增强。综上所述，将中空介孔二氧化硅作为载体结合一些有机固液相变的易挥发性有机分子结合同时实现亲疏水药物双担载、温度响应释放以及增强超声造影和HIFU治疗效果的研究还未见报道，更无相关专利可寻，有待进一步研究。

发明内容

本发明涉及一种集亲、疏水分子共担载、温度响应释放、增强超声成像与HIFU治疗为一体的多功能纳米诊疗系统及其制备方法。所述纳米诊疗系统主要包括中空介孔二氧化硅和薄荷醇；两者的生物安全性好，在多药担载抑制耐药性、可控的局部化温度响应释放以及作为超声造影剂和HIFU增效剂在增强超声成像衬度和提高HIFU治疗效率有广泛的应用前景。所述制备方法包括通过改性的结构差异选择刻蚀方法制备粒径为600±50nm、壳层厚度为75±5nm的中空介孔二氧化硅球；然后以中空介孔二氧化硅为载体进行薄荷醇的担载或薄荷醇与染料分子混合物的共担载，得到所述多功能纳米诊疗系统。本发明制备方法简单易行、无任何污染、产量高，灵活性好。

一方面，本发明提供一种集亲、疏水性分子分别担载或共担载，温度响应性释放以及增强超声造影以及HIFU治疗功能于一体的多功能纳米诊疗系统，该系统主要由中空介孔二氧化硅和作为固液相变介质的薄荷醇构成。

在本发明一个实施方式中，所述中空介孔二氧化硅的粒径范围为500～700nm，最几孔径(孔径分布最大峰值)为4.7nm，壁厚为60～85nm。

另一方面，本发明提供一种制备所述多功能纳米诊疗系统的方法，所述方法包括：

(1)利用结构差异选择刻蚀方法合成中空介孔二氧化硅；

(2)将中空介孔二氧化硅作为纳米载体进行薄荷醇或薄荷醇与客体分子混合物的担载，由此制得多功能纳米诊疗系统。

优选地，在步骤（1）中，对中空介孔二氧化硅球进行水热处理3～5小时，获得孔径为4.7nm的介孔孔道。

优选地，在步骤（1）中，通过增加氨水用量来提高pH值，由此提高中空介孔二氧化硅的粒径。

优选地，在步骤（2）中担载的薄荷醇占所述多功能纳米诊疗系统的质量比为25%。

优选地，在步骤（2）中采用的薄荷醇是消旋薄荷醇、左旋薄荷醇或右旋薄荷醇。

优选地，在步骤（2）中，担载的客体分子是单独担载的疏水分子，分别担载的亲、疏水分子，或共同担载的两种或多种亲、疏水分子。

优选地，在步骤（2）中，担载的客体分子为可溶于液态薄荷醇的客体分子，更优选亚甲基蓝、罗丹明6G、盐酸伊立替康以及甲氨蝶呤。

优选地，在步骤（2）中，所述客体分子的担载量可调节，随着初始浓度增加而增大。

优选地，在步骤（2）中，所述薄荷醇的量与中空介孔二氧化硅的质量比在2～50之间。

优选地，步骤（2）保持的环境温度在80～100℃之间。

优选地，在步骤（2）中，所述薄荷醇与客体分子的质量比大于8:1。

优选地，在步骤2中，敞口搅拌15～60分钟，使甲醇充分挥发；然后密封搅拌1～8小时，使中空介孔二氧化硅充分负载薄荷醇。

又一方面，本发明还涉及制备所述多功能纳米诊疗系统的方法在制备由无机载体和液固相变介质构成的诊疗系统中的应用。

本发明所述多功能诊疗系统的制备方法极其简便，且无污染易于大批量生产。可拓展到一系列的亲、疏水染料或是药物分子的分别担载或是共担载，同时可拓展这一合成方法至其他的相变介质与无机载体结合制备多功能纳米诊疗系统中。由于制备的基体和相变介质独特的物理化学优点使得制备出的多功能纳米诊疗系统在实时增强超声显影和HIFU治疗以及在纳米生物医药，分子影像等领域有着重要的潜在应用价值。

附图说明

图1是本发明实施例1的步骤1中粒径为600±50nm的HMSN球透射电镜图。

由图中可以看出纳米粒子的粒径约为600nm，具有规整的球形形貌、均一的粒径和高度的分散性。壳层厚度为75±5nm。说明在碱性条件下处理后球形形貌可以得到较好的保持。可以直观看出壳层中介孔孔道的存在。

图2是本发明实施例1的步骤1中粒径为600±50nm的HMSN在刻蚀后煅烧除去造孔剂得到的N₂吸附脱附曲线(a)和孔径分布(b)。

其中，得到的Brunauer–Emmett–Teller（BET）面积可达351m²/g，最几孔径分布为4.7nm。

图3是本发明实施例1的步骤2中粒径为600±50nm的HMSN担载LM之后（即HMSN-LM）的TEM图片。

通过与图1的比较可以明显看出壳层以及中空空腔衬度的明显改变，说明LM被成功的装载进HMSN以及壳层的介孔孔道中。

图4是本发明实施例1的步骤2中担载LM前/后的中空介孔二氧化硅（即HMSN(线1)和HMSN-LM(线2)）的红外图谱。

其中，可以明显看到在2900cm^-1和1450cm^-1处有LM的两个明显的特征峰。

图5是本发明实施例1的步骤2中担载LM前/后（即HMSN(线1)和HMSN-LM(线2)）的动态光弹射（DLS）测得的粒径分布。

其中，可以看出担载后水合粒子半径增大，也说明成功担载了LM。

图6是本发明实施例1的步骤1和步骤2以及实施例2、3、4中得到HMSN(线1)、独立担载LM的中孔介孔二氧化硅（HMSN-LM(线2)）、分别担载LM与MB混合物(HMSN-LM-MB(线5))或LM与R6G混合物(HMSN-LM-R6G(线3))的中空介孔二氧化硅以及LM与两种染料共担载的中空介孔二氧化硅（HMSN-LM-Co(线4)）的紫外可见光谱。

从图上的不同样品中出现的MB或R6G的特征峰可以看出，MB和R6G染料分子随液态的LM分别或是共同的进入HMSN中。这表明了该诊疗系统可以分别实现亲水、疏水或亲水与疏水混合分子的担载。

图7是本发明实施例2、3、4中制备的HMSN-LM-MB、HMSN-LM-R6G、HMSN-LM-Co体外不同温度下随时间的不同释放曲线。

从图可以看出，低于熔点的释放温度、室温和37℃下，释放量较小；但是当温度达到44℃、高于LM的熔点后，三种不同样品中MB或R6G释放量得到显著增加，这表明了该诊疗系统具有温度响应释放特性。

图8是本发明实施例5中诊疗系统中担载亲水性药物CPT-11后的中空介孔二氧化硅球（HMSN-LM-CPT-11(线2)）的紫外可见光谱。

其中，在360nm左右CPT-11的特征峰表明了CPT-11的成功担载。

图9是本发明实施例5中担载CPT-11后的HMSN-LM-CPT-11在不同温度下随时间的体外释放曲线。

由图9可以看出在低于LM熔点的温度下（室温和37℃）释放量比较小，达到27小时时仍低于20%；而高于熔点在44℃下，释放量可达到55%。这进一步说明了该诊疗系统具有温度响应释放特性。

图10是本发明实施例5中担载CPT-11后的HMSN-LM-CPT-11细胞内温度响应释放的激光共聚焦显微图像。

在37℃下，CPT-11仅在细胞膜附近周围出现，但是当44℃下，CPT-11遍及整个细胞质，充分说明了该纳米诊疗系统在细胞内具有温度响应释放特性。

图11是本发明实施例1中制备的HMSN-LM在增强超声成像方面的应用。

从图a可以看出，在55℃且在不同的成像模式下，HMSN-LM比起单纯的实施例1中制备的HMSN和PBS显影效果明显增强。

从b图中也可以看出HMSN-LM在具体的平均灰度值上增加显著，因而可以说明该纳米诊疗系统具有明显的增强超声成像的能力。

图12是本发明实施例1中制备HMSN-LM作为HIFU增效剂在超声监控的HIFU治疗离体牛肝前后的B超图像。

在图12中分别在考察了在两组不同的参数（70w-10秒和120w-5秒）下治疗效果。从图像可以看出与PBS和实施例1中制备的HMSN相比，HMSN-LM治疗后灰度值变化更大，表明HMSN-LM具有明显的HIFU治疗增效作用。

图13是本发明实施例1中制备的HMSN-LM作为HIFU增效剂HIFU治疗离体牛肝后离体牛肝损伤体积大小。

与PBS和实施例1中制备的HMSN相比，HMSN-LM增强的损伤横截面以及计算的损伤体积明显增大。进一步说明了HMSN-LM具有明显的HIFU治疗增效作用。

图14是本发明实施例1中制备的HMSN-LM用作HIFU增效剂在增强HIFU对活体兔肝的损伤效果评估。

其中，图a是治疗前后B超监控的图像，与PBS和实施例1中得到的HMSN相比可以看出在注射HMSN-LM后，治疗过后衬度明显增加。同时图b中具体损伤横截面以及计算的损伤体积也可以看出HMSN-LM对HIFU治疗增效作用最为明显。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细说明。需要注意的是，本发明的内容并不限于这些具体的实施方式。在不背离本发明背景和精神的前提下，本领域技术人员在阅读本发明的内容的基础上可以进行等价替换和修改，其内容也包括在本发明要求保护的范围内。

本发明的目的是提供一种新的集亲、疏水分子共担载，药物温度刺激响应释放以及增强的超声及HIFU治疗等功能为一体的多功能纳米诊断/治疗系统，该系统主要由中空介孔二氧化硅和薄荷醇构成。

同时，本发明提供一种制备所述多功能纳米诊疗体系的制备方法，所述方法包括：

采用改性的结构差异选择刻蚀方法（详见《美国化学会志NANO》（“ACSNano”）2010,4(1),529-539）制备出单分散的粒径在600±50nm的中空介孔二氧化硅球（HMSN）载体步骤（1）；

将合成的中空介孔二氧化硅与相变介质（即消旋薄荷醇（LM））结合，根据需要与否，制备分别担载亲、疏水分子或两种或多种的共担载的步骤（2）。

在步骤1中，制备尺寸为600±50nm的HMSN的方法参照改性的结构差异选择刻蚀方法。首先利用传统的

方法合成单分散的实心SiO₂纳米粒子，再利用正硅酸乙酯（TEOS，硅源）与十八烷基三甲氧基硅烷（C18TMS，造孔剂）共缩聚，在实心SiO₂纳米粒子的表面包覆上一层介孔SiO₂层。产物分离后，重新分散到Na₂CO₃碱性溶液中，在一定的条件下处理一段时间。将产物分离后用去离子水进行充分的洗涤。将洗涤后的产物置于一定的条件下干燥。将干燥后的样品在一定的温度下煅烧一定的时间。

步骤1中，

法通过控制醇水比、氨水量等参数可制备出不同粒径的实心二氧化硅球，这实心二氧化硅的粒径决定了后续制备的空心球的粒径。

向步骤1中加入的十八烷基三甲氧基硅烷（C18TMS）既可导致外层杂化壳的结构与内部实心二氧化硅内核的结构差别，又可作为介孔的造孔剂。

向步骤1中加入的Na₂CO₃既可以完全刻蚀掉内核，又可以部分地刻蚀掉杂化壳层。

步骤1中合成的HMSN表面含有丰富的硅羟基很容易进入水相，为后面的制备多功能诊疗系统提供了便利。

步骤1中制备的HMSN尺寸在700nm以下，壳层厚度为75±5nm，生物兼容性好，介孔壳层可作为客体分子和相变分子的进出通道，同时这一颗粒尺寸既满足了渗入肿瘤组织血管内皮细胞所要求的最大尺寸的要求，同时就满足了超声造影中尺寸越大造影效果越好这一要求。

步骤2的一般程序如下：将一定量的HMSN分散在一定量的甲醇溶液中，超声搅拌分散。然后将这一空心球分散液置于一定量的液态薄荷醇和染料或药物等亲、疏水分子混合介质中，温度保持在78～100℃之间，待甲醇完全挥发后，加入一定量的热水，使其分相，担载薄荷醇/染料的空心球萃取进入底层的水相，而未被装载的薄荷醇为上部的油相，分液漏斗分离出水相，离心水洗5～15次，冷冻干燥。

较佳地，步骤2中加入三种薄荷醇，既可以是消旋薄荷醇（LM，熔点：41～43℃），又可以是左旋薄荷醇（熔点：32～36℃），或是右旋薄荷醇（熔点：42～45℃），这三种薄荷醇都是液固相变，具有温度响应释放特性。考虑到人体的体温为37℃，最佳候选项为消旋薄荷醇。消旋薄荷醇因其生物兼容性特好，且为液固相变，相变点在41～43℃略高于生理环境温度（37℃），同时具有一定挥发性等优点，很好满足了制备多功能纳米诊疗系统的要求，可实现亲、疏水分子担载，温度响应释放；其液态下挥发性更强，所产生的气泡可在空心球基础上进一步增强超声显影以及HIFU治疗。

向步骤2中加入的LM因其独特的物理特性可以和大量的亲、疏水分子（包括染料，药物等）混溶，因而可以很容易的随薄荷醇一起流入中空介孔二氧化硅球。

向步骤2中加入的LM因其疏水特性，在加入热水后，包覆在HMSN的中空空腔和介孔壳层内的薄荷醇不会流出，同时会与加入的热水分相，由于薄荷醇密度比水小，分相后未被装载的液态LM为上层。

步骤2中担载的染料分子或药物分子不仅限于疏水的罗丹明6G（R6G）和亲水的亚甲基蓝（MB），以及疏水的甲氨蝶呤（PTX）和亲水的盐酸伊立替康（CPT-11），其他的几乎所有的亲、疏水的染料或药物分子一种或多种如:阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、长春新碱、氟尿嘧啶等都可以被担载。

较佳地，步骤2中的温度78～100℃在甲醇的沸点之上，且又在LM的沸点之下，因而很容易除去甲醇，而保留LM。

此外，步骤2中加入LM的质量、HMSN质量、以及亲疏水染料或药物分子的量在一定范围内可调。薄荷醇加入量：2～10g，HMSN量：10～1000mg，染料或药物分子加入量：100～300mg。染料或药物分子初始浓度不同，担载进入到中空介孔二氧化硅的量也不同。

步骤2中，由于增强的超声成像以及HIFU治疗功能仅与LM有关，因而仅考察这两种功能时，无需加入染料或药物分子。

向步骤2中加入的甲醇量在3～8ml之间。甲醇含量少于3ml，HMSN分散性不好；若甲醇含量多于8ml，则除去甲醇所耗费的时间较长。加入的热水含量在4～12ml之间。若少于4ml，对于仅担载LM或是与染料或药物分子混合物之后的HMSN，萃取力度能力不强；若多于12ml，由于LM本身有一定的溶解性，会造成担载后的LM少量的泄露。最优选择甲醇量为5mL，热水量为8mL。

步骤2中为使甲醇挥发而敞口搅拌的时间设置为15～60分钟，如果时间过短，甲醇挥发不充分，过长则液态LM挥发量也会增加。同时为使LM充分进入到中空介孔二氧化硅中，后续的密封搅拌时间为1～8小时。

下面结合实施例进一步说明本发明。

实施例1

步骤1：制备600±50nm的HMSN

将35.7mL无水乙醇、5mL去离子水和3.20mL的氨水混合，在30℃的条件下搅拌30分钟；快速加入6mL正硅酸乙酯，磁性搅拌60分钟；将3.57mL正硅酸乙酯和1.43mL十八烷基三甲氧基硅烷（C18TMS）均匀混合后，迅速加入上述溶液，磁性搅拌60分钟，产物离心后得到高度分散的实心核/介孔壳SiO₂纳米球，分为6份。每份分别分散于0.6mol/L的Na₂CO₃溶液中，然后置于80℃条件下搅拌5小时。产物离心后用去离子水洗涤3次，冷冻干燥之后，经过550℃煅烧6小时。

步骤2：

将步骤1中制得的100mg HMSN分散到4mL甲醇溶液中。取4g的LM固体加热到80℃，然后将上述4mL的HMSN甲醇溶液倒入到液态的LM中，搅拌30分钟后待甲醇溶液挥发完全后进行密封，然后继续搅拌4小时以使LM充分进入到中空空腔内部。然后加入8mL 80℃的热水，在1200转/分钟（rpm）下剧烈搅拌10秒中，静止30秒待其分相，包裹LM的HMSN进入下层的水相中，而多余的液态LM为上层的油相，使用分液漏斗将下层水相分离出。然后用常温的去离子水水洗离心9次，进行冷冻干燥6小时，制得担载LM的HMSN（即HMSN-LM）。

实施例2

参照实施例1的工艺制备包裹亲水性MB的中空介孔二氧化硅（HMSN-LM-MB）。将实施例1中制得的100mg的HMSN分散到4mL甲醇溶液中。称取4g的LM加热至80℃待其变为液态后，向其中加入250mg的MB，搅拌均匀，后续处理如实施例1。

实施例3

参照实施例1的工艺制备包裹疏水性的R6G中空介孔二氧化硅（HMSN-LM-R6G）。将实施例1中制得的100mg中空介孔二氧化硅纳米球（HMSN）分散到4mL甲醇溶液中。称取4g的LM加热至80℃待其变为液态后，向其中加入250mg的R6G，搅拌均匀，后续处理如实施例1。

实施例4

参照实施例1的工艺制备共担载R6G和MB的中空介孔二氧化硅（HMSN-LM-Co）。将实施例1中制得的100mg的HMSN分散到4mL甲醇溶液中。称取4g的LM加热至80℃待其变为液态后，向其中加入150mg的R6G和150mg的MB，搅拌均匀，后续处理如实施例1。

实施例5

参照实施例1的工艺制备担载CPT-11的中空介孔二氧化硅（HMSN-LM-CPT-11）。将实施例1中制得的100mg的HMSN分散到4mL甲醇溶液中。称取4g的LM加热至80℃待其变为液态后，向其中加入250mg的CPT-11，搅拌均匀，后续处理如实施例1。

实施例6

参照实施例1、2、3和4的工艺以左旋薄荷醇代替LM为相变介质制备多功能诊疗系统且分别担载MB、R6G以及两者混合物。

Claims (15)

1.一种集亲、疏水性分子分别担载或共担载，温度响应性释放以及增强超声造影以及HIFU治疗功能于一体的多功能纳米诊疗系统，该系统主要由中空介孔二氧化硅和作为固液相变介质的薄荷醇构成。

2.如权利要求1所述的多功能纳米诊疗系统，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅的粒径范围为500～700nm，最几孔径为4.7nm，壁厚为60～85nm。

3.一种制备权利要求1或2所述多功能纳米诊疗系统的方法，所述方法包括：

(1)利用结构差异选择刻蚀方法合成中空介孔二氧化硅；

(2)将中空介孔二氧化硅作为纳米载体进行薄荷醇或薄荷醇与客体分子混合物的担载，由此制得多功能纳米诊疗系统。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，对中空介孔二氧化硅球进行水热处理3～5小时，获得孔径为4.7nm的介孔孔道。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，通过增加氨水用量来提高pH值，由此提高中空介孔二氧化硅的粒径。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中担载的薄荷醇占所述多功能纳米诊疗系统的质量比为25%。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中采用的薄荷醇是消旋薄荷醇、左旋薄荷醇或右旋薄荷醇。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，担载的客体分子是单独担载的疏水分子，分别担载的亲、疏水分子，或共同担载的两种或多种亲、疏水分子。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，担载的客体分子为可溶于液态薄荷醇的客体分子，优选亚甲基蓝、罗丹明6G、盐酸伊立替康以及甲氨蝶呤。

10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述客体分子的担载量可调节，随着初始浓度增加而增大。

11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述薄荷醇的量与中空介孔二氧化硅的质量比在2～50之间。

12.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）保持的环境温度在80～100℃之间。

13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述薄荷醇与客体分子的质量比大于8:1。

14.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤2中，敞口搅拌15～60分钟，使甲醇充分挥发；然后密封搅拌1～8小时，使中空介孔二氧化硅充分负载薄荷醇。

15.权利要求3所述制备方法在制备由无机载体和液固相变介质构成的诊疗系统中的应用。

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