CN110026568B - 一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法 - Google Patents

一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法；该方法包括步骤：首先制备金种溶液；然后将多羟基天然产物溶液和金种溶液加入到氯金酸水溶液中，室温搅拌制得枝状纳米金颗粒。本发明制备过程简单，易于实现，耗能少，成本较低；不使用有毒试剂，使用多羟基天然产物为介导剂和还原剂，环境友好，符合绿色化学的要求；所制备的枝状纳米金颗粒形貌尺寸均匀，无细胞毒性，应用于载药领域载药量高。

Description

一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法
技术领域
本发明涉及一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，属于纳米材料制备和生物医学应用领域。
背景技术
纳米金由于具有良好的生物相容性、化学稳定性、形貌可控、表面易修饰等优点，使其在生物医药载药领域有着广泛的应用。纳米金可通过共价结合、静电吸附、包封等方式与各种药物结合实现载药。在众多形貌各异的纳米金中，枝状结构是一类重要的纳米分形结构，枝状结构纳米金具有较大的比表面积，表面有大量的官能团，可以负载较多的药物分子。枝状纳米金高效穿透细胞膜的能力使负载药物的细胞摄入水平大大提高，且其丰富的尖端结构具有Au表面等离子共振效应，可提高药物的疗效和生物利用度，使这类形貌的金纳米材料在载药方面具有突出的应用价值。但是枝状金因具有复杂的晶体结构而难以通过简单的方法制备。
目前枝状纳米金制备方法主要有：电化学沉积法、表面活性剂法、水热法。电化学沉积法中枝状纳米金的生长速度需要通过调节沉积电压的大小来控制，电压的不稳定会导致合成的纳米金尺寸不均匀，且耗能高(Chemical Communications 2011,47,2044)。表面活性剂法所用表面活性剂一般具有较高的细胞毒性，且表面活性剂法在合成过程中一般还需加入还原剂、其它添加剂、高分子模板，调节pH值等才能形成形貌较好的枝状结构，操作繁琐(Crystal Growth&Design 2008,8,2150)。如中国专利文献CN105903948A公开了一种金纳米花及其制备方法，该金纳米花以柠檬酸钠还原法制得的金纳米粒子为种子，再通过加入乙醇胺(作为表面活性剂和还原剂)、调节pH来还原氯金酸，获得金纳米花。该发明制得的金纳米花表面粗糙，为花状(或枝状)结构，具有良好的近红外吸收能力，适合用于光热治疗，成像分析，传感器等领域使用；但合成过程需要使用具有毒性、腐蚀性的乙醇胺，不符合绿色化学的要求；并且所得纳米金具有较高的细胞毒性，不适于应用于载药领域。水热法制备枝状纳米金，设备要求高，反应温度高，反应时间长，耗能高，且制备的纳米颗粒尺寸较大，均匀性不好(Langmuir 2008,24,1763)。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法。本发明制备过程简单，易于实现，耗能少，成本较低；不使用有毒试剂，使用多羟基天然产物为介导剂和还原剂，环境友好，符合绿色化学的要求；所制备的枝状纳米金颗粒形貌尺寸均匀，无细胞毒性，应用于载药领域载药量高。
术语说明：
室温：指25℃±5℃。
本发明的技术方案如下：
一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将氯金酸溶于水中得氯金酸水溶液a；搅拌加热至沸腾后，加入柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌加热沸腾直至反应液颜色变为酒红色并不再变化，得到金种溶液；
(2)将氯金酸溶于水中得氯金酸水溶液b；在搅拌条件下，加入步骤(1)得到的金种溶液、多羟基天然产物溶液，室温搅拌5s-2h至反应液颜色不再变化；然后经离心、洗涤、干燥得到枝状纳米金；
所述多羟基天然产物为飞燕草素、白藜芦醇、绿原酸、黄腐酚、木犀草素或大豆素中的一种或两种以上的混合物。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述氯金酸水溶液a的摩尔浓度为(2-3)*10-4mol/L；优选的，所述氯金酸水溶液a的摩尔浓度为2.5*10-4mol/L。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述柠檬酸三钠水溶液的浓度为0.005-0.02g/mL；优选的，所述柠檬酸三钠水溶液的浓度为0.01g/mL。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述柠檬酸三钠与氯金酸的摩尔比为4-5:1；优选的，所述柠檬酸三钠与氯金酸的摩尔比为4-4.1:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述氯金酸水溶液b的摩尔浓度为(1-2)*10-4mol/L；优选的，所述氯金酸水溶液b的摩尔浓度为1.5*10-4mol/L。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述金种溶液和氯金酸水溶液b的体积比为0.3-10:1000；优选的，所述金种溶液和氯金酸水溶液b的体积比为2-6:1000。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述多羟基天然产物溶液的浓度为0.05-0.3mol/L；优选的，所述多羟基天然产物溶液的浓度为0.1mol/L。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述多羟基天然产物溶液是将多羟基天然产物溶于溶剂中得到；所述溶剂为水或二甲亚砜。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述多羟基天然产物和氯金酸水溶液b中氯金酸的摩尔比为0.6-8:1；优选的，所述多羟基天然产物和氯金酸水溶液b中氯金酸的摩尔比为2-4:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述离心所用转速为3500-4500r/s，离心时间为10-40min；优选的，离心时间为10-20min。
根据本发明，所述飞燕草素、白藜芦醇、绿原酸、黄腐酚、木犀草素、大豆素均可市购获得。
根据本发明，本发明方法制备的枝状纳米金颗粒的粒径为50-200纳米。
本发明制备的枝状纳米金颗粒应用于载药，载药量高，其在生物医药领域有着潜在的应用前景。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明制备过程简单，通过多羟基天然产物的一步还原即可得到枝状金，反应条件温和可控，易于实现，耗能少，成本较低；以特定的生物质多羟基天然产物为介导剂和还原剂，不使用有毒试剂乙醇胺等，绿色环保，符合绿色化学的要求；所得纳米金微观形貌为枝状结构组成的颗粒，枝明显且较长，所得纳米金颗粒尺寸在50-200nm，形貌尺寸均匀，且无细胞毒性，在医药领域具有较好的应用前景。
2、本发明方法先合成金种子，然后采用特定的多羟基天然产物作为还原剂和介导剂，还原氯金酸生长液同时控制形貌制备得到枝状金颗粒。现有技术虽有用到对苯二酚作为还原剂，但在世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单里，对苯二酚在3类致癌物清单中，具有较强的毒性，不适于应用于载药领域。并且，不是所有的多羟基天然产物都能合成枝状纳米金，如利用多羟基天然产物姜黄素并不能合成枝状金。本发明选择特定的多羟基天然产物制备枝状纳米金颗粒，无毒，无害，易得，且天然产物本身具有药理活性，合成枝状金纳米颗粒后会存在于纳米金的表面，载药后会使载药枝状金表面即负载药物，又保有天然产物的活性成分，具有双重治疗效果。
3、本发明方法制备的枝状纳米金具有较大的比表面积，其表面因吸附多羟基天然产物而具有大量的官能团，有利于进一步负载药物，应用于载药领域效果较好，载药量较高；应用于表阿霉素载药，载药量可达到80μg表阿霉素/mg金，远远高于一般棒状纳米金的30-50μg表阿霉素/mg金；进一步证明本发明所得纳米金在载药领域具有较好的应用效果。
附图说明
图1为实施例1所得枝状纳米金的TEM照片。
图2为实施例2所得枝状纳米金的TEM照片。
图3为实施例3所得枝状纳米金的TEM照片。
图4为实施例4所得枝状纳米金的TEM照片。
图5为实施例5所得枝状纳米金的TEM照片。
图6为对比例1所得纳米金的TEM照片。
图7为对比例2所得纳米金的TEM照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
飞燕草素，上海玉岩生物技术有限公司有售；白藜芦醇，杭州瑞树生化有限公司有售；绿原酸，张家界至诚生物有限公司有售；黄腐酚，南京春秋生物工程有限公司有售；木犀草素，西安斯诺特生物技术有限公司有售。
实施例1
一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将10mL水加入到三颈烧瓶中，然后加入25μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌并在100℃下加热至沸腾。沸腾后向溶液中加入300μL浓度为0.01g/mL的柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌，于100℃下加热沸腾，溶液渐渐变为粉色，直至变为酒红色并不再变化，停止加热，冷却至室温，即得金种溶液。
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入60μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入60μL浓度为100mmol/L的飞燕草素水溶液，搅拌5s至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4000r/s离心20min，然后经洗涤、干燥即得枝状纳米金颗粒。
图1为本实施例所得枝状纳米金的TEM照片，从图1可以看到制备的纳米金为枝状结构构成的颗粒形貌，尺寸均匀，粒径尺寸约为50nm。
利用本实施例制备的枝状纳米金进行负载药物试验，具体步骤如下：
取4ml的1mg/ml的表阿霉素水溶液，通过紫外可见分光光度计进行紫外吸收光谱吸光度测定；然后将10mg本实施例制备的枝状纳米金分散到上述4ml的1mg/ml的表阿霉素水溶液中，室温浸泡24h，然后离心，取离心上层液体，通过紫外可见分光光度计进行紫外吸收光谱吸光度测定。通过对比载药前后表阿霉素水溶液的吸光度，可计算得出载药量。
本实施例制备的枝状纳米金载药量为80μg表阿霉素/mg金，载药量高。
实施例2
一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将10mL水加入到三颈烧瓶中，然后加入25μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌并于100℃下加热至沸腾。沸腾后向溶液中加入300μL浓度为0.01g/mL的柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌，于100℃下加热沸腾，溶液渐渐变为粉色，直至变为酒红色并不再变化，停止加热，冷却至室温，即得金种溶液。
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入30μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入50μL浓度为100mmol/L的白藜芦醇的二甲亚砜溶液，搅拌1.5h至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4000r/s离心15min，然后经洗涤、干燥即得枝状纳米金颗粒。
图2为本实施例所得枝状纳米金的TEM照片，从图2可以看到制备的纳米金为枝状结构构成的颗粒形貌，尺寸均匀，粒径尺寸约为180nm。
利用本实施例制备的枝状纳米金进行负载药物试验，具体步骤如实施例1所述：本实施例制备的枝状纳米金载药量为78μg表阿霉素/mg金，载药量高。
实施例3
一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将10mL水加入到三颈烧瓶中，然后加入25μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌并于100℃下加热至沸腾。沸腾后向溶液中加入300μL浓度为0.01g/mL的柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌，于100℃下加热沸腾，溶液渐渐变为粉色，直至变为酒红色并不再变化，停止加热，冷却至室温，即得金种溶液。
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入30μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入30μL浓度为100mmol/L的绿原酸水溶液，搅拌5s至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4000r/s离心15min，然后经洗涤、干燥即得枝状纳米金颗粒。
图3为本实施例所得枝状纳米金的TEM照片，从图3可以看到制备的纳米金为枝状结构构成的颗粒形貌，尺寸均匀，粒径尺寸约为150nm。
利用本实施例制备的枝状纳米金进行负载药物试验，具体步骤如实施例1所述：本实施例制备的枝状纳米金载药量为60μg表阿霉素/mg金，载药量高。
实施例4
一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将10mL水加入到三颈烧瓶中，然后加入25μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌并于100℃下加热至沸腾。沸腾后向溶液中加入300μL浓度为0.01g/mL的柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌，于100℃下加热沸腾，溶液渐渐变为粉色，直至变为酒红色并不再变化，停止加热，冷却至室温，即得金种溶液。
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入40μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入60μL浓度为100mmol/L的黄腐酚的二甲亚砜溶液，搅拌15s至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4000r/s离心20min，然后经洗涤、干燥即得枝状纳米金颗粒。
图4为本实施例所得枝状纳米金的TEM照片，从图4可以看到制备的纳米金为枝状结构构成的颗粒形貌，尺寸均匀，粒径尺寸约为50nm。
利用本实施例制备的枝状纳米金进行负载药物试验，具体步骤如实施例1所述：本实施例制备的枝状纳米金载药量为75μg表阿霉素/mg金，载药量高。
实施例5
一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将10mL水加入到三颈烧瓶中，然后加入25μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌并于100℃下加热至沸腾。沸腾后向溶液中加入300μL浓度为0.01g/mL的柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌，于100℃下加热沸腾，溶液渐渐变为粉色，直至变为酒红色并不再变化，停止加热，冷却至室温，即得金种溶液。
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入30μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入60μL浓度为100mmol/L的木犀草素的二甲亚砜溶液，搅拌10s至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4000r/s离心20min，然后经洗涤、干燥即得枝状纳米金颗粒。
图5为本实施例所得枝状纳米金的TEM照片，从图5可以看到制备的纳米金为枝状结构构成的颗粒形貌，尺寸均匀，粒径尺寸约为50nm。
利用本实施例制备的枝状纳米金进行负载药物试验，具体步骤如实施例1所述：本实施例制备的枝状纳米金载药量为72μg表阿霉素/mg金，载药量高。
对比例1
一种纳米金颗粒的制备方法，选择姜黄素替换本发明的多羟基天然产物，具体制备步骤如下：
(1)将10mL水加入到三颈烧瓶中，然后加入25μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌并于100℃下加热至沸腾。沸腾后向溶液中加入300μL浓度为0.01g/mL的柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌，于100℃下加热沸腾，溶液渐渐变为粉色，直至变为酒红色并不再变化，停止加热，冷却至室温，即得金种溶液。
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入30μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入50μL浓度为100mmol/L的姜黄素的二甲亚砜溶液，搅拌1.5h至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4500r/s离心20min，然后经洗涤、干燥即得纳米金颗粒。
图6为本对比例所得纳米金的TEM照片，从图6可以看到制备的纳米金为5-10nm的球形颗粒，并未形成枝状结构。
利用本对比例制备的纳米金进行负载药物试验，具体步骤如实施例1所述：本对比例制备的纳米金载药量为15μg表阿霉素/mg金，载药量低。
本对比例与本发明对比说明，多羟基天然产物的选择很重要，本发明特定的多羟基天然产物才能制备得到本发明特殊微观形貌、载药效果好的纳米金。
对比例2
一种纳米金颗粒的制备方法，如实施例3所述，所不同的是：绿原酸和氯金酸水溶液b中氯金酸的摩尔比为0.2:1；具体制备步骤如下：
(1)金种溶液的制备如实施例3所述；
(2)室温下，将10mL水加入小烧杯中，然后加入15μL浓度为100mmol/L的氯金酸水溶液，磁力搅拌均匀。磁力搅拌下，加入30μL的步骤(1)中的金种溶液；并在磁力搅拌下，立即加入3μL浓度为100mmol/L的绿原酸水溶液，搅拌5s至溶液颜色不再变化，停止反应；将所得溶液放入离心机中4000r/s离心15min，然后经洗涤、干燥即得纳米金颗粒。
图7为本对比例所得纳米金的TEM照片，从图7可以看到制备的纳米金为非枝状；说明本发明多羟基天然产物和氯金酸水溶液b中氯金酸的摩尔比对合成枝状金至关重要。

Claims (11)

1.一种多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，包括步骤：
(1)将氯金酸溶于水中得氯金酸水溶液a；搅拌加热至沸腾后，加入柠檬酸三钠水溶液，继续搅拌加热沸腾直至反应液颜色变为酒红色并不再变化，得到金种溶液；
(2)将氯金酸溶于水中得氯金酸水溶液b；在搅拌条件下，加入步骤(1)得到的金种溶液、多羟基天然产物溶液，室温搅拌5s-2h至反应液颜色不再变化；然后经离心、洗涤、干燥得到枝状纳米金；
所述多羟基天然产物为飞燕草素、白藜芦醇、绿原酸、黄腐酚、木犀草素或大豆素中的一种或两种以上的混合物；所述多羟基天然产物和氯金酸水溶液b中氯金酸的摩尔比为0.6-8:1。
2.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯金酸水溶液a的摩尔浓度为(2-3)*10-4mol/L。
3.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述柠檬酸三钠水溶液的浓度为0.005-0.02g/mL。
4.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述柠檬酸三钠与氯金酸的摩尔比为4-5:1。
5.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯金酸水溶液b的摩尔浓度为(1-2)*10-4mol/L。
6.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述金种溶液和氯金酸水溶液b的体积比为0.3-10:1000。
7.根据权利要求6所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述金种溶液和氯金酸水溶液b的体积比为2-6:1000。
8.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述多羟基天然产物溶液的浓度为0.05-0.3mol/L。
9.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述多羟基天然产物溶液是将多羟基天然产物溶于溶剂中得到；所述溶剂为水或二甲亚砜。
10.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述多羟基天然产物和氯金酸水溶液b中氯金酸的摩尔比为2-4:1。
11.根据权利要求1所述的多羟基天然产物介导合成载药用枝状纳米金颗粒的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述离心所用转速为3500-4500r/s，离心时间为10-40min。
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