CN113133987B - 一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法，首先制备各个组分的母液，然后将替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液按1:10的体积比滴入高速搅拌的Tris‑HCl溶液中，滴完之后将搅拌速度降低，再进行超声处理；再加入盐酸多巴胺溶液和鞣花酸溶液，期间溶液保持快速搅拌，之后将混合液搅拌速度降低，进行超声处理，最后将溶密封，室温避光旋转反应72～96小时；最后通过离心除杂，再将溶液进行透析、定容后获得所需的替尼类纳米制剂溶液。本发明将鞣花酸用于聚多巴胺纳米载药体系的稳定剂以确保载体颗粒均一可靠。所得产物在体内可获得超长循环以及稳定释放的作用，可以将药物作用发挥得更加完全。

Description

一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法
技术领域
本发明属于纳米制剂制备技术领域，具体涉及一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法。
背景技术
替尼类药物是一类新型小分子抗肿瘤药物，具有高靶向性、疗效显著等优点。替尼类药物包括：吉非替尼(Gefitinib)厄洛替尼(Tarceva)、拉帕替尼(Lapatinib)、伊马替尼(Imatinib)、埃克替尼(Icotinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、来那替尼(Lenatinib)、达沙替尼(Dasatinib)、塞卡替尼(Secatinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、坦度替尼(Tandutinib)、多韦替尼(Dovetinib)、卡奈替尼(Canetinib)、阿法替尼Canetinib)；相较于其他抗肿瘤药物，这类小分子替尼类药物可以通过抑制肿瘤内部各种激酶的产生来达到精确杀灭肿瘤的作用。其分子量较小，可在细胞外和细胞内产生作用。在使用抗肿瘤药物的过程中常见的副作用包括皮疹、腹泻、眩晕、疲倦、心率加快、血压升高以及对血象的影响等等。而且这些副作用的出现往往与用药的剂量相关，通常病人出现相应的副作用时，一般都通过减少剂量以避免副作用，但矫枉过正，结果往往是连正作用也几乎归零。在使用替尼药物时，肿瘤患者一般都需要较长时间的用药疗程，那么，如果患者能够在接受少次数给药后长期维持较为稳定的血药浓度，则对该类药物的使用会有更好的效果和依从性。因此，超长循环纳米载体制备技术的应用将具有重要的意义。
近年来，随着纳米生物技术的发展，越来越多具有优良性能的纳米药物载体被发现与合成，不仅为现代给药系统的研究提供了新的发展途径，也对现代药剂学的发展也提出了更高、更新的要求。纳米载体与药物的有机结合，不仅使得药物具有靶向释放的特点，还使得药物可以在体内维持稳定的血药浓度，达到缓释控释药物，进而能够在保证疗效的前提下，减少给药剂量，减轻或避免毒副作用的发生，克服多药耐药性问题，提高治疗药物的稳定性和药效。且纳米药物载体技术在过去数十年的发展中已经取得了巨大进展。迄今为止，已经有多种纳米粒子进入临床应用和临床试验阶段。
多巴胺(dopamine)具有儿茶酚胺类结构在碱性条件下可以氧化自聚合反应生成聚多巴胺(polydopamine，PDA)。聚多巴胺因具有良好的粘附性、水分散性、生物相容性和稳定性，使其应用十分广泛，在不同领域都展现了其广阔的开发前景。例如一种以聚多巴胺为核的半树杈状大分子材料的制备方法及其应用于药物缓释的载体(申请人：常州大学发明人：孔泳等人申请号：2015100315453)和一种均匀化聚多巴胺涂层修饰生物支架的制备方法(申请人：福建工程学院发明人：司军辉等人申请号：2018101824933)等发明专利。儿茶酚胺类或者类似儿茶酚胺类的结构使得聚多巴胺于其带有相似结构的物质通过共价键或者非共价键的方式发生作用，实现附着和黏附。因此，这一作用也会使得聚多巴胺纳米粒子实现对于药物的附着，从而形成纳米载药颗粒。例如聚合法制备棉酚及其衍生物聚多巴胺纳米载体的方法(申请人：西安交通大学发明人：吴道澄人申请号2015107777171)和一种纳米胶囊型聚多巴胺药物材料及其制备方法与应用(申请人：浙江大学发明人：黄品同等人申请号：2019105159549)以及碳酸钙包裹聚多巴胺载药磁性纳米颗粒的制备方法(申请人：西南大学发明人：薛鹏等人申请号2018108148503)等发明专利。
但是在多巴胺堆积过程中，由于药物分子结构的多变，使得聚多巴胺颗粒难以达到均一，使得质量难以把控，极大的限制规模化生产与应用，所以需要寻找一种可以获得稳定纳米颗粒制备的工艺。因为在聚多巴胺制备过程中主要依赖于类似儿茶酚胺类物质的分子间作用力而发生的π键堆积自聚合反应，所以在制备过程中加入一种可以稳定此反应的分子来实现多巴胺的有效自聚合。经过实验研究发现鞣花酸可以作为制备此纳米颗粒的稳定剂。鞣花酸是一种没食子酸的二聚衍生物，广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分，可以有效提高多巴胺自聚合反应的稳定性，实现纳米颗粒与药物分子的有效沉积，目前还未见有将鞣花酸作为稳定剂用于聚多巴胺纳米载药颗粒合成的发明报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法，所得产物在体内可获得超长循环以及稳定释放的作用，可以将药物作用发挥得更加完全。
本发明所采用的技术方案是，一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备各个组分的母液，组分分别为：三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl、替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液、盐酸多巴胺、鞣花酸；
步骤2、取三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl母液进行搅拌，将替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液按1:10的体积比滴入Tris-HCl母液中，滴完之后将搅拌速度降低，再进行超声处理；
步骤3、将盐酸多巴胺溶液和鞣花酸溶液分别以1:11和1:12的体积比依次加入所述步骤2得到的溶液中，期间溶液保持快速搅拌，之后将混合液搅拌速度降低；
步骤4、将所述步骤3得到的混合溶液进行超声处理，最后将溶密封，室温避光旋转反应72～96小时；
步骤5、将所述步骤4得到的溶液首先通过离心除杂，再将溶液进行透析，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容后获得所需的替尼类纳米制剂溶液。
本发明的特点还在于，
步骤1中，
Tris-HCl母液：组分为Tris-HCl，3％w/v，溶剂为纯水，pH为9.0～9.2；
替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液的母液：组分为替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液，4％w/v，其中，替尼类药物：泊洛沙姆为2:1～4:1，溶剂为二甲基亚砜；
盐酸多巴胺母液：组分为盐酸多巴胺，4％w/v，溶剂为纯水；
鞣花酸母液：组分为鞣花酸2％w/v，溶剂为二甲基亚砜；
上述所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再进行过滤去除杂质。
步骤1中，替尼类药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伊马替尼、埃克替尼、尼罗替尼、阿西替尼、博舒替尼、舒尼替尼、来那替尼、达沙替尼、塞卡替尼、呋喹替尼、坦度替尼、多韦替尼、卡奈替尼、阿法替尼中的其中一种，泊洛沙姆标号包括：237、338、407中的一种。
步骤1中，使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤。
步骤2中，对Tris-HCl进行搅拌时的搅拌速度为1000～1500转/分钟，替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液滴入速度为每分钟60～120滴，滴完之后搅拌速度降低至300～600转/分钟，维持5～10分钟，超声处理时利用超声清洗机进行，超声处理的功率为200～250W，工作频率为40KHz，时间为20～30分钟。
步骤3中，快速搅拌的搅拌速度1000～1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降低至360转/分钟以下，维持搅拌5～10分钟。
步骤4中，对所述步骤3得到的混合溶液利用超声清洗机进行超声处理，功率为230～250W，工作频率为40KHz，时间为20～30分钟。
步骤5中，离心除杂的转速为14000转/分钟，离心时间为20分钟；
步骤5中，透析时将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24～48小时，期间更换外液3～5次。
本发明的有益效果是，一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法，第一次将鞣花酸作为稳定剂运用到纳米载药颗粒的制备当中来，提高了多巴胺纳米载药颗粒的稳定性和颗粒的均一度，实现了纳米颗粒制备的重复性。所获得的纳米颗粒平均粒径在95纳米左右，在磷酸盐缓冲溶液和血清中一个月内都没有出现凝集和分解的现象，表现出其优异的稳定性。在PH为7.4和温度为37℃的情况下，一周之内都没有出现明显的释放，而在酸性环境中释放十分显著且表现出较好的稳定性和持续性。通过溶血测试和急性毒性实验并未发现此纳米制剂出现明显的毒性问题，且能够显著降低药物的毒副作用，提高药物的有效性。而鞣花酸则是实现这一纳米载药合成工艺的重要稳定物质。此工艺合成过程简单易操作，获得的制剂精确可控，且具有良好的稳定释放性能。
附图说明
图1为实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂的透射电子显微镜照片；
图2为实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂在室温下磷酸盐缓冲液中三个月的稳定性测试结果；
图3为实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂在4℃下胎牛血清中五周内的稳定性测试结果；
图4为实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂在普通条件下一周内的药物释放测试结果；
图5为实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂在不同pH条件下72小时内的药物释放测试结果；
图6为实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂在不同温度条件下72小时内的药物释放测试结果；
图7实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂溶血测试结果(注：纯水为阳性对照，前天各组分分别设置为对照)；
图8实施例1所制备的吉非替尼纳米制剂体内急性毒性测试结果(注：所用对象为BALB/c小鼠，体重18-22g，每组雌雄各半)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明利用盐酸多巴胺包裹替尼类药物，并加入鞣花酸作为稳定剂制备具有肿瘤靶向性和超长循环稳定释放性能的替尼类药物的纳米制剂。第一步先将替尼类药物与泊洛沙姆(一种高分子非离子表面活性剂)共溶于二甲基亚砜当中，之后再分散到Tris-HCl(pH调至9.0-9.2)溶液中，形成载药纳米胶束之后，再将其与盐酸多巴胺溶液混合搅拌，使聚多巴胺沉积在纳米胶束表面，经过一段时间的反应，加入鞣花酸用以稳定聚多巴胺的沉积，最后一步，将反应过程中的杂质及未反应的粒子除去，即可获得所需浓度的替尼类药物的纳米制剂溶液。此方法十分快捷简便，所得产物在体内可获得超长循环以及稳定释放的作用，可以将药物作用发挥得更加完全，具有十分广阔的开发前景。
发明所一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备各个组分的母液，组分分别为：三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl、替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液、盐酸多巴胺、鞣花酸；
步骤1中，
Tris-HCl母液：组分为Tris-HCl，3％w/v，溶剂为纯水，pH为9.0～9.2；
替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液的母液：组分为替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液，4％w/v，其中，替尼类药物：泊洛沙姆为2:1～4:1，溶剂为二甲基亚砜；
盐酸多巴胺母液：组分为盐酸多巴胺，4％w/v，溶剂为纯水；
鞣花酸母液：组分为鞣花酸2％w/v，溶剂为二甲基亚砜；
上述所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再进行过滤去除杂质。
步骤1中，替尼类药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伊马替尼、埃克替尼、尼罗替尼、阿西替尼、博舒替尼、舒尼替尼、来那替尼、达沙替尼、塞卡替尼、呋喹替尼、坦度替尼、多韦替尼、卡奈替尼、阿法替尼中的其中一种，泊洛沙姆标号包括：237、338、407中的一种。
步骤1中，使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤。
步骤2、取三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl母液进行搅拌，将替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液按1:10的体积比滴入Tris-HCl母液中，滴完之后将搅拌速度降低，再进行超声处理；
步骤2中，对Tris-HCl进行搅拌时的搅拌速度为1000～1500转/分钟，替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液滴入速度为每分钟60～120滴，滴完之后搅拌速度降低至300～600转/分钟，维持5～10分钟，超声处理时利用超声清洗机进行，超声处理的功率为200～250W，工作频率为40KHz，时间为20～30分钟。
步骤3、将盐酸多巴胺溶液和鞣花酸溶液分别以1:11和1:12的体积比依次加入所述步骤2得到的溶液中，期间溶液保持快速搅拌，之后将混合液搅拌速度降低；
步骤3中，快速搅拌的搅拌速度1000～1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降低至360转/分钟以下，维持搅拌5～10分钟。
步骤4、将所述步骤3得到的混合溶液进行超声处理，最后将溶密封，室温避光旋转反应72～96小时；
步骤4中，对所述步骤3得到的混合溶液利用超声清洗机进行超声处理，功率为230～250W，工作频率为40KHz，时间为20～30分钟。
步骤5、将所述步骤4得到的溶液首先通过离心除杂，再将溶液进行透析，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容后获得所需的替尼类纳米制剂溶液。
步骤5中，离心除杂的转速为14000转/分钟，离心时间为20分钟；
步骤5中，透析时将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24～48小时，期间更换外液3～5次。
实施例1
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
吉非替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(吉非替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升吉非替尼与泊洛沙姆237混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例2
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
厄洛替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(厄洛替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升厄洛替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例3
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
拉帕替尼和泊洛沙姆237混合溶液：4％w/v，(拉帕替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升拉帕替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例4
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
伊马替尼和泊洛沙姆407混合溶液：4％w/v，(伊马替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升伊马替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例5
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
埃克替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(埃克替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升埃克替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例6
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
尼罗替尼和泊洛沙姆237混合溶液：4％w/v，(尼罗替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升尼罗替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例7
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
博舒替尼和泊洛沙姆237混合溶液：4％w/v，(博舒替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升博舒替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例8
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
阿西替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(阿西替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升阿西替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例9
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
舒尼替尼和泊洛沙姆407混合溶液：4％w/v，(舒尼替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升舒尼替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例10
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
来那替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(来那替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升来那替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例11
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
达沙替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(达沙替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升达沙替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例12
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
塞卡替尼和泊洛沙姆237混合溶液：4％w/v，(塞卡替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升塞卡替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例13
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
呋喹替尼和泊洛沙姆237混合溶液：4％w/v，(呋喹替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升呋喹替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例14
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
坦度替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(坦度替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升坦度替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例15
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
多韦替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(多韦替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升多韦替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例16
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
卡奈替尼和泊洛沙姆407混合溶液：4％w/v，(卡奈替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升卡奈替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
实施例17
本实施例包括以下步骤：
步骤1、首先制备各个组分的母液，
Tris-HCl：3％w/v，(溶剂：纯水，pH调至9.0-9.2)；
阿法替尼和泊洛沙姆338混合溶液：4％w/v，(阿法替尼：泊洛沙姆为2:1-4:1)；
盐酸多巴胺：4％w/v，(溶剂：纯水)；
鞣花酸：2％w/v，(溶剂：二甲基亚砜)。
所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再分别根据溶剂不同使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤去除杂质；
步骤2、取200-500毫升Tris-HCl加入圆底烧瓶中并开始搅拌，速度为1000-1500转/分钟，将20-50毫升阿法替尼与泊洛沙姆338混合溶液以每分钟60-120滴的速度滴入圆底烧瓶中，滴完之后将搅拌速度降至300-600转/分钟，维持5-10分钟，再利用超声清洗机进行超声处理，功率200-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟；
步骤3、将20-50毫升盐酸多巴胺溶液和20-50毫升鞣花酸溶液依次缓慢加入圆底烧瓶中，期间溶液保持快速搅拌，搅拌速度1000-1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降至360转/分钟以下，维持搅拌5-10分钟；
步骤4、将溶液冲圆底烧瓶中取出，利用超声清洗机进行超声处理，功率230-250W，工作频率40KHz，时间20-30分钟，最后将溶液转移至密封管中，室温避光旋转反应72-96小时；
步骤5、将溶液首先通过离心除杂，转速14000转/分钟，离心时间20分钟，再将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24-48小时，期间更换外液3-5次，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容获得所需制剂。
通过一系列实验测定表明，实施例1中所制备的吉非替尼纳米制剂颗粒形态特征均一，并具有较强的分散性和良好的稳定性，分散性强(见图1)稳定性好(见图2及图3)。从实验结果可以看出，所制备的吉非替尼纳米制剂具有较好且持久的缓释释放性能，使得药物可以在生物体内达到超长循环的释放效果(见图4、5及图6)。通过溶血测试表明，此纳米制剂无较强的毒性，对红细胞的的溶血作用甚微(见图7)，并且从体内生存率曲线来看(见图8)，此纳米制剂明显降低了药物在生物体内的剂型毒性。
本发明中的最为核心的工艺则是首次将鞣花酸作为稳定剂引入多巴胺纳米载药颗粒的制备中，鞣花酸的加入使得多巴胺的自聚合反应的更为稳定性，确保制备的纳米载药颗粒的均一稳定性和分散性，产品品控更为可靠。在此之前已有不少相关的聚多巴胺纳米载药工艺被公布，但是，单一聚多巴胺纳米颗粒载药效果并不显著，大多数是将药物进行一定的处理后才能实现负载，或者需要对特定的药物才可实现直接负载。相比于其他聚多巴胺纳米载药制备工艺，本发明中引入鞣花酸后，这些问题也都迎刃而解。

Claims (1)

1.一种用于替尼类药物的超长循环纳米载体的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备各个组分的母液，组分分别为：三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl、替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液、盐酸多巴胺、鞣花酸；
所述步骤1中，
Tris-HCl母液：组分为Tris-HCl，3％w/v，溶剂为纯水，pH为9.0～9.2；
替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液的母液：组分为替尼类药物和泊洛沙姆混合溶液，4％w/v，其中，替尼类药物：泊洛沙姆为2:1～4:1，溶剂为二甲基亚砜；
盐酸多巴胺母液：组分为盐酸多巴胺，4％w/v，溶剂为纯水；
鞣花酸母液：组分为鞣花酸2％w/v，溶剂为二甲基亚砜；
上述所有母液先通过超声处理使溶剂充分溶解，再进行过滤去除杂质；
所述步骤1中，替尼类药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伊马替尼、埃克替尼、尼罗替尼、阿西替尼、博舒替尼、舒尼替尼、来那替尼、达沙替尼、塞卡替尼、呋喹替尼、坦度替尼、多韦替尼、卡奈替尼、阿法替尼中的其中一种，泊洛沙姆标号包括：237、338、407中的一种；
所述步骤1中，使用脂溶性或者水溶性0.22微米的微孔滤膜进行过滤；
步骤2、取三羟甲基氨基甲烷-盐酸Tris-HCl母液进行搅拌，将替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液按1:10的体积比滴入Tris-HCl母液中，滴完之后将搅拌速度降低，再进行超声处理；
所述步骤2中，对Tris-HCl进行搅拌时的搅拌速度为1000～1500转/分钟，替尼类药物与泊洛沙姆混合溶液滴入速度为每分钟60～120滴，滴完之后搅拌速度降低至300～600转/分钟，维持5～10分钟，超声处理时利用超声清洗机进行，超声处理的功率为200～250W，工作频率为40KHz，时间为20～30分钟；
步骤3、将盐酸多巴胺溶液和鞣花酸溶液分别以1:11和1:12的体积比依次加入所述步骤2得到的溶液中，期间溶液保持快速搅拌，之后将混合液搅拌速度降低；
所述步骤3中，快速搅拌的搅拌速度1000～1500转/分钟，之后将混合液搅拌速度降低至360转/分钟以下，维持搅拌5～10分钟；
步骤4、将所述步骤3得到的混合溶液进行超声处理，最后将溶密封，室温避光旋转反应72～96小时；
所述步骤4中，对所述步骤3得到的混合溶液利用超声清洗机进行超声处理，功率为230～250W，工作频率为40KHz，时间为20～30分钟；
步骤5、将所述步骤4得到的溶液首先通过离心除杂，再将溶液进行透析，除去分散液中的二甲基亚砜溶剂和其他可溶性杂质，定容后获得所需的替尼类纳米制剂溶液；
所述步骤5中，离心除杂的转速为14000转/分钟，离心时间为20分钟；
所述步骤5中，透析时将溶液置于截留分子量为10kDa的透析袋内，以磷酸盐缓冲液为外液，透析24～48小时，期间更换外液3～5次。
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